孕酮预防自发性早产的专家共识

孕酮预防自发性早产的专家共识问题临床问题推荐等级推荐等级问题1孕中期经阴道超声测量CI.缩短的单胎妊娠CL;无早产危险因素者，孕中期腹部超声检查时初步观察度，可疑异常者进一步经阴道超声测量CL.A推荐孕中期经阴道超声测量CL≤25mm作为宫颈A问题2有sPTB病史的单胎妊娠妇女，是否可使用阴问题3宫颈环扎术后的单胎妊娠妇女，是否可使用阴道孕酮预防sPTB?问题4先天性子宫畸形的单胎妊娠妇女，是否常规问题5双胎妊娠妇女，是否可使用阴道孕酮预防推荐孕中期经阴道超声测量10mm<CL≤25mm的单胎妊A不推荐有sPTB病史但孕中期经阴道超声测量CL>25A不推荐宫颈环扎术后的单胎妊娠妇女常规应用阴C不推荐先天性子宫畸形的单胎妊娠妇女常规应用阴CB问题6阴道孕酮预防sPTB的剂量如何?推荐孕中期经阴道超声测量CL缩短的双胎妊娠妇女应A推荐单胎妊娠预防sPTB的剂量为阴道用微粒化孕酮C推荐双胎妊娠预防sPTB的剂量为阴道用微粒化孕酮C问题7阴道孕酮预防sPTB的使用时间如何?推荐应用阴道孕酮预防sPTB的开始时间通常为孕16~24周C推荐应用阴道孕酮预防sPTB持续至孕34～36周A问题8阴道孕酮预防sPTB的安全性如何?B阴道孕酮耐受性良好，阴道分泌物增多和阴道瘙痒是最常见的不良反妇女使用阴道孕酮并未增加先天性异常的发生率，也没有证据表明产前使用阴道孕酮预防sPTB对婴儿的神经系统发育有害。阴道孕酮与妊B家进行讨论，最终形成14条推荐意见，以期为临床实践提供参考。专项(2022YFC2704702,2024在我国，早产定义为妊娠满28周或新生儿出生体重≥1000g、但不满37周的分娩[1]。我国2020年早产儿数量为752900例，早产率为6.1%[2]。早产及其并发症是全球新生儿死亡的首要原因 (占死亡新生儿数的36.1%),也是5岁以下儿童死亡的主要原因(占死亡儿童数的17.7%)。此外，早产儿近期并发症、远期神经发育障pretermbirth,sPTB)是早产的主要原因[4]。孕酮是目前应用最为广泛的预防sPTB的药物[5]。按照给药方式可分为肌内注射孕酮 口服孕酮(黄体酮及黄体酮衍生物，包括地屈孕酮和烯丙雌醇等)和阴道孕酮(阴道凝胶和微粒化胶囊等)[6]。2023年4月美国食品应用于市场的批准[7],随后美国妇产科医师学会(AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists,ACOG)和美国母胎医学学会 (SocietyofMaternal-FetalMedicin再建议应用17-OHPC预防sPTB[8-9]。2021年孕激素预防早产评估 InternationalCollaborative,EPPPIC)工作组的meta分析纳入了31项随机对照试验、11644例孕妇，结果证实，口服孕酮组与安慰剂组/未治疗组相比，口服孕酮组<孕34周的早产风险明显下降(低质量证据),且口服孕酮组早产风险、产妇并发症发病率和围产儿死亡率与阴道孕酮结果基本一致[10]。2022年Care等[11]的meta分析纳入了61项随机对照试验、17273例孕妇，通过比较各种预防表现出最佳的效果，且是唯一在围产期胎儿获益的措施(中等质量证据),证实阴道孕酮是预防sPTB的有效方级和评价方法等均参考“早产临床防治指南(2024版)”[1]的临文献及指南，工作组初步拟定了30个临床问题，对全国不同等级医疗机构的围产从业人员进行了问卷调查，对收回的323份问卷结果进终遴选出本共识拟解决的8个临床问题。6.推荐意见的形成：共识制荐。最终提出了14条推荐意见。一、阴道孕酮预防单胎妊娠妇女sPTB的指征问题1孕中期经阴道超声测量宫颈长度(cervicallength,CL)【推荐意见】【推荐意见】1-1推荐有孕晚期流产或早产病史的孕妇，在妊娠16～24周时经阴道超声测量CL;无早产危险因素者，孕中期腹部超声检查时初 1-2推荐孕中期经阴道超声测量CL≤25mm作为宫颈缩短的诊断【推荐依据】CL随孕周而改变，在孕16～24周较为稳定。中华医学会妇产科学分会产科学组发布的“早产临床防治指南(2024版)”建议有孕晚期流产或早产病史的孕妇，孕16～24周经阴道超声测量CL(证据质量和推荐强度：GRADEIA级);无早产危险因素者，孕IIC级)[1]。孕18～24周CL第10百分位为26mm,宫颈缩短通常定义为≤25mm[12-14]。对于既往有sPTB病史的孕妇，若以CL≤25mm作为标准时，<孕34周sPTB的阳性预测值高达81%,但在一般孕妇中仅为26.3%～39.1%[14-17]。2024年SMFM指南(证据质量和推荐强度：GRADEIC级)[18]和中华医学会妇产科学分会产科学组发布的“早产临床防治指南(2024版)”(证据质量和推荐强度：GRADEIA级)[1]均建议以孕中期经阴道超声测量CL≤25mm年Romero等[19]的meta分析纳入了5项随机对照试验(包括974例单胎妊娠妇女),分析了阴道孕酮在孕中期经阴道超声测量CL≤37周(RR=0.90,95%CI:0.77～1.05,高质量证据)和<孕34周(RR=0.65,95%CI:0.51～0.83,高质量证据)早产风险，可显著降低新生儿死亡率(RR=0.44,95%CI:0.18～1.07,高质量证据)。随后EPPPIC的meta分析包括了9项随机对照试验(包括3769例单胎妊娠妇女),孕34周早产风险(RR=0.78,95%CI:0.68～0.90)、围产儿死亡率 [16]和中华医学会妇产科学分会产科学组发布的“早产临床防治指南(2024版)”(证据质量和推荐强度：GRADEIA级)[1]均建议孕中期经阴道超声测量CL≤25mm的单胎妊娠妇女使用阴道孕酮预防sPTB。高质量证据一致证实阴道孕酮可降低CL≤25mm的单胎妊娠妇测量CL≤10mm的单胎妊娠妇女，2018年Enakpene等[17]回顾性孕酮治疗组分娩孕周更大(34周+3与27周+2),<37周、<35周、<32周、<28周和<24周的自然早产率更低(分别为44.1%与84.2%、38.2%与81.6%、23.5%与78.9%、14.7%与63.2%和11.8%和39.5%),NICU入住率也更低(36.1%与65.7%,RR=0.55,95%CI:0.34～0.90)。2021年Gulersen等[20]的多中心回顾性队列研究结果也证实CL≤10mm的单胎妊娠妇女，宫颈环扎手术联合阴道孕酮治疗组延长孕周的效果优于单用阴道孕酮组[分别为(17.0±7.2)周与(15.0±6.2)周]。“早产临床防治指南(2024版)”[1]也推荐孕中期CL≤10mm者行子宫颈环扎术(证据质量和推荐强度：ⅢB级)。问题2有sPTB病史的单胎妊娠妇女，是否可使用阴道孕酮预防【推荐意见】【推荐意见】2-1不推荐有sPTB病史但孕中期经阴道超声测量CL>25mm的单胎妊娠妇女常规应用阴道孕酮预防sPTB复发。(推荐等级：A)【推荐依据】2022年Conde-Agudelo和Romero[21]的系统综述和meta分析纳入了4项随机对照试验(包括1308例单胎妊娠妇女)[22-26],用于分析阴道孕酮在有sPTB病史但孕中期经阴道超安慰剂组/未治疗组相比，阴道孕酮组<孕37周早产风险相似(35.4%与35.4%,RR=0.99,95%CI:0.84～1.16,高质量证据),但<孕34周(13.6%与15.0%,RR=0.86,95%CI:0.51～1.44,低质量证据)和<孕28周(3.9%与2.4%,RR=1.65,95%CI:0.88～3.11,中等质量证据)的早产风险，以及不良围产结局的差异均无统计学意义(11项围产期结局中，7项证据质量较低，4项为中等)。由此证实，阴胎妊娠妇女sPTB复发风险或改善其围产结局，因此不推荐此类孕妇【推荐意见】【推荐意见】3-1不推荐宫颈环扎术后的单胎妊娠妇女常规应用阴道孕酮预防【推荐依据】2024年Tolosa等[27]的多中心回顾性队列研究纳入了699例治疗组<孕37周(RR=0.59,95%CI:0.39～0.89)和<孕34周(RR=0.55,95%CI:0.35～0.87)早产风险，以及围产儿死亡率均明显下降 (RR=0.37,95%CI:0.20～0.67)。然而Hart等[28]的多中心、回顾性队列研究纳入了122例单胎妊娠妇女，结果发现仅<孕28周的早产风险明显下降(RR=0.38,95%CI:0.19～0.75),而<孕37周 (RR=0.74,95%CI:0.51～1.08)、<孕34周(RR=0.65,95%CI:0.40~1.06)和<孕24周(RR=0.40,95%CI:0.14～1.18)的早产风险无明【推荐意见】【推荐意见】4-1不推荐先天性子宫畸形的单胎妊娠妇女常规应用阴道孕酮预【推荐依据】2023年Conde-Agudelo和Romero[29]的meta分析纳入了2项随机对照研究(包括17例单胎妊娠妇女)[24,30],研究了阴道孕酮在先天性子宫畸形单胎妊娠妇女中预防sPTB的作用，结果显示阴道孕酮组与安慰剂组/未治疗组相比，<孕37周(RR=2.10,95%CI:0.21～21.27,低质量证据)和<孕34周(RR=0.89,95%CI:0.40~1.99,低质量证据)的sPTB风险没有明显差异。没有证据证实阴道不推荐对此类孕妇常规应用阴道孕酮预防sPTB。问题5双胎妊娠妇女，是否可使用阴道孕酮预防sPTB?【推荐意见】【推荐意见】5-1不推荐双胎妊娠妇女常规应用阴道孕酮预防sPTB。(推荐等【推荐依据】2021年EPPPIC的meta分析纳入了8项双胎妊娠妇女的研究(包括2046例双胎妊娠妇女),结果显示，使用阴道孕酮并不能减少<孕34周(RR=1.01,95%CI:0.84～1.20)和<孕28周 (RR=1.11,95%CI:0.66～1.86)[10]。2023等[31]的meta分析纳入了11项双胎妊娠的随机对照试验(包括3401例双胎妊娠妇女及其6802例胎儿/婴儿),结果显示阴道孕酮组与安慰剂组/未治疗组相比，<孕37周(RR=0.99,95%CI:0.84~1.17,高质量证据)、<孕34周(RR=0.99,95%CI:0.92～1.06,高质量证据)和<孕28周(RR=1.00,95%CI:0.64～1.55,中等质量证据)的早产风险差异无统计学意义。2021年国际妇产科联盟实践建议和2021年ACOG指南(推荐等级：B级)均不建议常规应用阴道孕酮预防此类孕妇的sPTB[16,32]。因此本共识不推荐双胎妊娠妇女常规应用阴道孕酮预防sPTB。Conde-Agudelo等[31]的meta分析还纳入了6项孕中期经阴道超声测量CL≤25mm的双盲、安慰剂对照、高质量的双胎妊娠研究(包括95例双胎妊娠妇女及其190例胎儿/新生儿)[21-23,33-35],结果发现阴道孕酮可明显降低<孕34周(RR=0.68,95%CI:0.46～0.99,中等质量证据)、<孕32周 (RR=0.56,95%CI:0.33～0.93,中等质量证据)、<孕30周(RR95%CI:0.23～0.89,中等质量证据)和<孕28周(RR=0.41,95%CI:0.19～0.91,中等质量证据)的早产风险，可明显降低新生儿综合发病率及死亡率(RR=0.59,95%CI:0.33～0.98,中等质量证据)和出生体重<1500g的发生率(RR=0.55,95%CI:0.33～0.94,中等质量证据)。2020年加拿大妇产科医师学会指南建议孕中期经阴道超声测量CL缩短的双胎妊娠妇女使用阴道孕酮预防sPTB(推荐强度：中-高级)[36]。2020年中华医学会围产医学分会胎儿医学学组联 (2020年更新)”指出，无症状且中孕期超声显示宫颈管短的双胎孕妇，阴道使用孕激素可降低<孕35周早产的风险，降低新生儿死亡率以及部分新生儿疾病的患病率(推荐等级：A)[3阴道孕酮可降低孕中期经阴道超声测量CL≤25mm的双胎妊娠妇女发生sPTB的风险，并改善其围产结局，因此本共识推荐此类孕妇应用阴道孕酮预防sPTB。问题6阴道孕酮预防sPTB的剂量如何?【推荐意见】【推荐意见】6-1推荐单胎妊娠预防sPTB的剂量为阴道用微粒化孕酮2006-2推荐双胎妊娠预防sPTB的剂量为阴道用微粒化孕酮400阴道孕酮是降低<孕33周早产风险的最低剂量。然而201等[38]的meta分析认为，100mg/d阴道孕酮并没有显示出益处。2019年Jarde等[39]的meta分析认为，200mg/d阴道孕酮可实现预防sPTB的理想效果。关于双胎妊娠阴道孕酮的有效剂量，研究结果并不一致。2023年Conde-Agudelo等[40]的meta分析纳入了11项应用阴道孕酮预防双胎妊娠早产的研究，其中7项研究应用剂量为90～200mg/d,2项研究为400mg/d,1项研究为600mg/d,1项研究使用了2种不同剂量(200和400mg/d),结果表明<孕34周早产风险差异无统计学意义[RR(95%CI)分别为1.02(0.86～1.21)、0.71(0.47～1.08)和1.05(0.77～1.43)]。然而，2017年Romero只有25%应用剂量为200或100mg/d;且400mg/d组<孕33周早产风险(RR=0.66,95%CI:0.46～0.95)及新生儿死亡率(RR=0.42,95%CI:0.23～0.76)均明显降低，而200或100mg/d组预后改善不四、阴道孕酮预防sPTB的时间问题7阴道孕酮预防sPTB的开始时间和持续时间如何?【推荐意见】【推荐意见】7-1推荐应用阴道孕酮预防sPTB的开始时间通常为孕16～24周。7-2推荐应用阴道孕酮预防sPTB持续至孕34～36周。(推荐等药物应用的开始时间存在着相当的异质性[17,39,41-42]。因多数指南建议孕16～24周经阴道超声测量CL,故一般也将应用阴道孕酮的开始时间设置在此孕周。一般是从发现宫颈缩短时开始用孕酮。且2019年Dodd等[43]的meta分析发现，在孕20周前开始治疗，并未取得更好的效果。2020年加拿大妇产科医师学会指南提出，应在孕16～24周开始使用阴道孕酮预防sPTB(推荐强度：中-高级)[36]。“早产临床防治指南(2024版)”建议对有孕晚期流产或早产病史者自孕16周开始使用阴道孕酮(证据质量和推荐强度：活跃期需要一定过程，不大可能立即分娩。因此，可在孕34～36周停用阴道孕酮