抗血管生成联合化疗在SCLC中的疗效评估

抗血管生成联合化疗在SCLC中的疗效评估演讲人2026-01-09

CONTENTS抗血管生成联合化疗在SCLC中的疗效评估抗血管生成联合化疗治疗SCLC的理论基础抗血管生成联合化疗在SCLC中的关键临床试验证据抗血管生成联合化疗治疗SCLC的疗效评估维度抗血管生成联合化疗治疗SCLC的挑战与未来方向总结与展望目录01ONE抗血管生成联合化疗在SCLC中的疗效评估

抗血管生成联合化疗在SCLC中的疗效评估在临床肿瘤学领域，小细胞肺癌（SmallCellLungCancer,SCLC）以其高度侵袭性、早期转移倾向及极易产生耐药的特性，始终是治疗难题中的“顽固堡垒”。作为一类起源于神经内分泌细胞的肺癌，SCLC占所有肺癌病例的15%-20%，其中约70%患者在确诊时已处于广泛期（Extensive-StageDisease,ED-SCLC）。尽管以铂类为基础的联合化疗曾是ED-SCLC的一线标准治疗方案，其初始缓解率可达60%-80%，但中位无进展生存期（PFS）仅约6个月，中位总生存期（OS）也多在12-15个月徘徊，且绝大多数患者在1年内出现疾病进展。这种“高缓解率、短缓解期”的临床困境，促使我们不断探索新的治疗策略。其中，抗血管生成治疗（Anti-angiogenicTherapy）通过抑制肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤的营养供应和转移通道，与化疗的细胞毒效应形成协同，

抗血管生成联合化疗在SCLC中的疗效评估为SCLC的治疗带来了新的希望。本文将基于现有循证医学证据，结合临床实践经验，系统阐述抗血管生成联合化疗在SCLC中的理论基础、关键临床试验结果、疗效评估维度、现存挑战及未来方向，以期为临床实践与科研探索提供参考。02ONE抗血管生成联合化疗治疗SCLC的理论基础

抗血管生成联合化疗治疗SCLC的理论基础血管生成是肿瘤生长、侵袭和转移的“关键引擎”，这一理论由JudahFolkman于1971年首次提出，并在后续研究中得到广泛验证。对于SCLC而言，其肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）具有显著的“血管生成依赖性”，这为抗血管生成药物联合化疗提供了坚实的生物学依据。

SCLC肿瘤微环境的血管生成特征SCLC肿瘤组织中血管密度显著高于正常肺组织，且血管结构常呈现“异常扭曲、基底膜不完整、内皮细胞连接疏松”等特点，这种“病理性血管”不仅导致肿瘤内部血流灌注不均、化疗药物递送效率下降，还为肿瘤细胞进入循环系统提供了“转移通道”。从分子机制看，SCLC肿瘤细胞及间质细胞可分泌多种促血管生成因子，其中血管内皮生长因子（VascularEndothelialGrowthFactor,VEGF）是最核心的调控因子。VEGF通过与血管内皮细胞表面的VEGF受体（VEGFR-1、VEGFR-2）结合，激活下游信号通路（如PI3K/Akt、MAPK），促进内皮细胞增殖、迁移、存活，并增加血管通透性。临床研究显示，ED-SCLC患者血清VEGF水平显著高于局限期患者，且高VEGF表达与更短的OS独立相关，这提示VEGF通路可能是SCLC治疗的重要靶点。

SCLC肿瘤微环境的血管生成特征除了VEGF，其他促血管生成因子如碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、血管生成素（Angiopoietin）等在SCLC中also呈高表达，它们与VEGF形成复杂的“调控网络”，共同驱动肿瘤血管生成。例如，PDGF通过招募周细胞（Pericyte）覆盖新生血管，增强血管稳定性，从而抵抗化疗药物的杀伤作用；而Angiopoietin-2/Tie2信号通路的激活则可破坏血管稳定性，促进血管重塑。这种多因子、多通路的协同作用，使得单一靶点的抗血管生成治疗可能面临“代偿性激活”的耐药风险，这也为联合化疗（多靶点杀伤）提供了合理性。

化疗与抗血管生成治疗的协同效应化疗与抗血管生成治疗的联合并非简单的“叠加效应”，而是通过多环节、多机制的协同，实现对肿瘤的“立体打击”。1.化疗的“血管正常化”作用：传统观点认为抗血管生成治疗通过抑制血管生成“饿死”肿瘤，但近年研究发现，其短期效应（通常在治疗后3-7天）可诱导肿瘤血管“正常化”——即异常扭曲的血管变直、基底膜完整化、内皮细胞连接紧密化，从而改善肿瘤组织的血流灌注和氧供。这种“血管正常化”窗口期可提高化疗药物的递送效率，增强其对肿瘤细胞的杀伤作用。例如，铂类化疗药物（顺铂、卡铂）通过形成DNA加合物杀伤肿瘤细胞，而血管正常化后，肿瘤组织内药物浓度显著升高，可协同增强疗效。

化疗与抗血管生成治疗的协同效应2.抗血管生成治疗的“化疗增敏”作用：SCLC肿瘤细胞常处于“缺氧微环境”，而缺氧可通过激活缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）上调多药耐药基因（如MDR1）的表达，导致化疗耐药。抗血管生成治疗通过减少肿瘤内新生血管，降低缺氧程度，从而抑制HIF-1α的激活，逆转多药耐药。此外，VEGF本身可通过直接刺激肿瘤细胞增殖、抑制凋亡，而抗VEGF治疗可阻断这一效应，增强化疗对肿瘤细胞的杀伤敏感性。3.双重抑制肿瘤生长与转移：化疗主要杀伤增殖期肿瘤细胞，但对处于静止期（G0期）的肿瘤细胞及循环肿瘤细胞（CTCs）效果有限；抗血管生成治疗则通过抑制肿瘤血管生成，阻断原发灶的营养供应，同时减少CTCs进入血液循环的机会，从而抑制转移灶的形成。二者联合可实现“原发灶+转移灶”“增殖期+静止期”的全面控制。03ONE抗血管生成联合化疗在SCLC中的关键临床试验证据

抗血管生成联合化疗在SCLC中的关键临床试验证据基于上述理论基础，抗血管生成药物（如抗VEGF单抗、VEGFR酪氨酸激酶抑制剂等）联合化疗在SCLC中开展了多项临床试验，涵盖一线治疗、二线治疗及维持治疗等不同场景，其结果为临床实践提供了重要参考。

一线治疗中的疗效与安全性一线治疗是ED-SCLC患者生存获益的关键阶段，抗血管生成药物联合化疗在此阶段的探索最为深入。1.抗VEGF单抗联合化疗：贝伐珠单抗（Bevacizumab）是首个被研究用于SCLC的抗VEGF单抗。SWOGS0354研究是一项Ⅱ期随机临床试验，纳入77例ED-SCLC患者，随机接受顺铂+依托泊苷（PE方案）联合贝伐珠单抗（15mg/kg，每3周1次）或PE方案联合安慰剂。结果显示，联合组的ORR（83%vs66%）和中位PFS（6.1个月vs5.0个月）均优于对照组，但OS（12.3个月vs10.8个月）无显著差异。尽管OS未达到统计学差异，但亚组分析显示，联合治疗对基线VEGF高表达患者的OS获益更显著（14.7个月vs9.2个月，P=0.02）。

一线治疗中的疗效与安全性该研究为贝伐珠单抗联合PE方案治疗ED-SCLC提供了初步阳性信号，但其安全性也值得关注：联合组3级以上高血压发生率为15%，出血事件发生率为8%，提示需密切监测不良反应。日本的一项Ⅱ期研究（JO0301）探索了卡铂+依托泊苷+贝伐珠单抗方案治疗ED-SCLC的疗效，结果显示ORR为85%，中位PFS为6.9个月，中位OS为14.2个月，且亚洲人群的耐受性良好，3级以上不良反应主要为骨髓抑制（中性粒细胞减少68%）和高血压（9%）。这些研究提示，贝伐珠单抗联合化疗可能为特定人群（如VEGF高表达）带来生存获益，但需进一步验证。

一线治疗中的疗效与安全性2.VEGFR-TKI联合化疗：安罗替尼（Anlotinib）是一种多靶点VEGFR/FGFR/PDGFR/RET酪氨酸激酶抑制剂，其抗血管生成作用强且口服给药便捷。ALTER1202研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，纳入480例ED-SCLC患者，随机接受安罗替尼（12mg/天，口服，第1-14天）联合PE方案或安慰剂联合PE方案，治疗4个周期后，未进展患者接受安罗替尼或安慰剂维持治疗。结果显示，联合组的中位PFS显著延长（6.9个月vs4.7个月，HR=0.64，P<0.001），中位OS也有改善（14.3个月vs11.8个月，HR=0.83，P=0.036）。亚组分析显示，无论年龄、性别、分期或既往放疗史，患者均可从联合治疗中获益。

一线治疗中的疗效与安全性安全性方面，联合组3级以上不良反应主要为高血压（18%）、甲状腺功能减退（12%）和手足综合征（10%），且可控。该研究是首个在ED-SCLC一线治疗中显示OS和PFS双重获益的抗血管生成TKI联合化疗的Ⅲ期研究，为临床实践提供了新的选择。此外，其他VEGFR-TKI如阿帕替尼（Apatinib）也在SCLC一线治疗中显示出潜力。一项Ⅱ期研究纳入68例ED-SCLC患者，接受PE方案联合阿帕替尼（500mg/天，口服），结果显示ORR为81%，中位PFS为6.2个月，中位OS为13.5个月，且不良反应可耐受。

二线及后线治疗中的探索SCLC患者在一线化疗进展后，二线治疗选择极为有限（拓扑替康、洛铂等有效率仅约20%），抗血管生成药物联合化疗在二线治疗中展现出一定潜力。1.雷莫西尤单抗（Ramucirumab）联合多西他赛：雷莫西尤单抗是一种抗VEGFR-2IgG1单抗。REMAIN研究是一项多中心Ⅱ期临床试验，纳入121例一线化疗进展的SCLC患者，随机接受雷莫西尤单抗（10mg/kg，每2周1次）联合多西他赛（75mg/m²，每3周1次）或安慰剂联合多西他赛。结果显示，联合组的ORR（25.4%vs6.5%）和中位PFS（4.1个月vs1.5个月，HR=0.48，P<0.001）均显著优于对照组，且中位OS有延长趋势（8.5个月vs6.3个月，HR=0.70，P=0.06）。安全性方面，联合组的主要不良反应为中性粒细胞减少（53%）和乏力（19%），无新增安全性信号。该研究为雷莫西尤单抗联合多西他赛作为SCLC二线治疗提供了依据，尤其对一线治疗缓解后较长进展时间（>6个月）的患者获益更显著。

二线及后线治疗中的探索2.安罗替尼单药或联合治疗：ALTER1201研究是一项探索安罗替尼作为SCLC二线治疗的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期研究，纳入120例患者，结果显示安罗替尼组（12mg/天，口服）的中位PFS（4.1个月vs0.7个月，HR=0.17，P<0.001）和中位OS（6.3个月vs4.3个月，HR=0.58，P=0.004）均显著优于安慰剂组，奠定了安罗替尼单药作为SCLC二线治疗标准的基础。在此背景下，研究者进一步探索了安罗替尼联合化疗作为二线治疗的疗效，例如一项单臂研究纳入45例一线化疗进展的SCLC患者，接受安罗替尼联合伊立替康方案，结果显示ORR为33.3%，中位PFS为5.2个月，中位OS为10.1个月，提示联合治疗可能优于单药，但仍需随机对照试验验证。

维持治疗中的价值对于一线化疗后未进展的ED-SCLC患者，维持治疗是延长生存的重要策略。抗血管生成药物因其低细胞毒性的特点，在维持治疗中具有独特优势。一项Ⅱ期研究探索了贝伐珠单单抗联合化疗作为一线维持治疗的疗效，纳入65例ED-SCLC患者，在接受4周期PE方案联合贝伐珠单抗治疗后，未进展患者继续接受贝伐珠单抗（15mg/kg，每3周1次）维持治疗。结果显示，中位PFS为5.6个月，中位OS为13.1个月，且1年生存率达52%。安全性方面，3级以上不良反应主要为高血压（12%）和蛋白尿（9%）。该研究提示，抗VEGF单抗维持治疗可能为一线化疗后疾病稳定的患者带来生存获益，但需更大样本的Ⅲ期研究确认。04ONE抗血管生成联合化疗治疗SCLC的疗效评估维度

抗血管生成联合化疗治疗SCLC的疗效评估维度疗效评估是临床决策的核心，抗血管生成联合化疗的疗效评估需结合传统肿瘤疗效评价指标、安全性指标、生活质量及生物标志物等多维度综合判断，以全面反映治疗的真实价值。

传统肿瘤疗效评价指标1.客观缓解率（ObjectiveResponseRate,ORR）：ORR是完全缓解（CR）+部分缓解（PR）的比例，是反映药物抗肿瘤活性的直接指标。在抗血管生成联合化疗治疗SCLC的试验中，ORR多在60%-85%之间，显著高于单纯化疗的历史数据（50%-70%），提示联合治疗可提高肿瘤缓解率。例如，ALTER1202研究中联合组ORR为85%，而安慰剂组为67%。但需注意，ORR主要反映肿瘤的“短期退缩”，无法完全预测长期生存获益。2.无进展生存期（Progression-FreeSurvival,PFS）：PFS是从治疗开始到疾病进展或任何原因死亡的时间，是抗血管生成药物联合化疗研究中最重要的疗效终点之一。由于SCLC易转移进展，PFS的延长可间接反映治疗对肿瘤生长的控制能力。

传统肿瘤疗效评价指标在多项一线治疗研究中，联合治疗的中位PFS较单纯化疗延长1-2个月（如ALTER1202中6.9个月vs4.7个月，SWOGS0354中6.1个月vs5.0个月），虽然绝对延长值有限，但具有统计学意义。值得注意的是，PFS的获益可能与患者人群选择（如VEGF高表达、转移灶负荷）相关。3.总生存期（OverallSurvival,OS）：OS是从治疗开始到任何原因死亡的时间，是评估治疗“金标准”的终点。然而，在抗血管生成联合化疗治疗SCLC的试验中，OS的获益往往不如PFS显著，可能受以下因素影响：后续治疗（如免疫治疗、二线化疗）的干扰、交叉设计的偏倚、患者后续治疗选择的不均等。例如，ALTER1202研究中联合组OS为14.3个月vs安慰剂组11.8个月（HR=0.83，P=0.036），虽达到统计学差异，但绝对获益仅2.5个月；而SWOGS0354研究中OS无显著差异。这提示，抗血管生成联合化疗对OS的改善可能“温和但持久”，需更长时间的随访和更大样本的研究验证。

传统肿瘤疗效评价指标4.缓解持续时间（DurationofResponse,DOR）：DOR是从首次缓解到疾病进展的时间，反映肿瘤缓解的稳定性。抗血管生成治疗通过抑制血管生成，可能减少肿瘤细胞的“再增殖”能力，从而延长DOR。例如，JO0301研究中联合组的中位DOR为5.8个月，显著高于历史数据（4-5个月）。

安全性评估抗血管生成药物与化疗联合的安全性是临床关注的焦点，需评估不良反应的类型、发生率及严重程度，以确保治疗获益风险比可控。1.抗血管生成药物相关不良反应：-高血压：是最常见的不良反应，发生率约10%-30%，多为1-2级，3级以上高血压发生率约5%-20%，与VEGFR抑制导致的血管内皮功能紊乱有关。可通过降压药物（如ACEI/ARB）控制，治疗期间需定期监测血压。-蛋白尿：发生率约5%-15%，多为微量蛋白尿，3级以上蛋白尿（>3.5g/24h）发生率<5%，与VEGF抑制导致的肾小球足细胞损伤有关。需定期检测尿常规和24小时尿蛋白，严重时需停药。

安全性评估-出血：包括鼻出血、咯血、消化道出血等，发生率约5%-10%，多为轻度鼻出血，3级以上出血罕见（<2%）。对于存在中心型肺癌、空洞型病灶或咯血史的患者，需谨慎使用抗血管生成药物。-血栓栓塞事件：包括深静脉血栓、肺栓塞等，发生率约5%-10%，可能与VEGF抑制导致的血管内皮损伤、高凝状态有关。需预防性使用抗凝药物（如低分子肝素）并监测凝血功能。-胃肠道穿孔：罕见但严重，发生率<1%，多见于腹腔转移、既往腹部手术或肠梗阻患者，需密切监测腹痛、腹胀等症状。

安全性评估2.化疗相关不良反应：铂类依托泊苷方案的主要不良反应包括骨髓抑制（中性粒细胞减少、贫血、血小板减少）、恶心呕吐、肝肾功能损伤等，联合抗血管生成药物后，骨髓抑制可能加重（如ALTER1202研究中3级以上中性粒细胞减少发生率为68%vs55%），但通过支持治疗（如G-CSF、止吐药）可控制。3.联合治疗的协同不良反应：需警惕抗血管生成药物与化疗的协同毒性，例如贝伐珠单抗与顺铂联合可能增加肾损伤风险，安罗替尼与依托泊苷联合可能加重手足综合征。因此，治疗前需全面评估患者基线状况，治疗中密切监测不良反应，及时调整剂量或停药。

生活质量评估SCLC患者的生存质量（QualityofLife,QoL）是疗效评估的重要组成部分，尤其是对于晚期患者，“延长生存期”与“改善生活质量”需同等重视。目前，常用评估工具包括EORTCQLQ-C30、LC13（肺癌特异性模块）等。多项研究显示，抗血管生成联合化疗可改善或维持SCLC患者的QoL。例如，ALTER1202研究中，联合组在躯体功能、角色功能、情绪功能等领域的评分均优于安慰剂组，且疲乏、呼吸困难等症状的改善更显著。这可能归因于：①联合治疗延长了PFS，减少了疾病进展相关症状（如咳嗽、疼痛）；②抗血管生成药物的“血管正常化”作用改善了肿瘤组织灌注，减轻了缺氧相关症状；③部分抗血管生成药物（如安罗替尼）可直接抑制肿瘤侵袭，减少转移灶相关症状（如骨痛、脑转移症状）。

生物标志物指导的个体化治疗由于SCLC的高度异质性，并非所有患者都能从抗血管生成联合化疗中获益，寻找预测疗效的生物标志物是实现个体化治疗的关键。1.VEGF/VEGFR表达水平：血清或肿瘤组织VEGF高表达患者可能更从抗VEGF治疗中获益。例如，SWOGS0354研究中，基线VEGF高表达患者的OS在联合治疗组显著延长（14.7个月vs9.2个月），而低表达患者无差异。但VEGF检测的标准化（如检测方法、cut-off值）尚未统一，需进一步验证。2.循环内皮细胞（CirculatingEndothelialCells,CECs）和循环内皮祖细胞（CirculatingEndothelialProgenitorCells,CEPCs）：CECs/CEPCs是血管生成的“前体细胞”，其数量变化可反映抗血管生成药物的疗效。研究表明，治疗CECs/CEPCs水平下降的患者，其PFS和OS更长，可能是潜在疗效预测标志物。

生物标志物指导的个体化治疗3.分子分型：SCLC近年根据基因表达谱分为经典型（Classic,CL）和神经内分泌前体型（Neuroendocrine-low,ASCL1-low/YAP1-high），不同分子亚型对治疗的敏感性不同。例如，CL亚型对化疗更敏感，而ASCL1-low亚型可能更依赖血管生成，因此抗血管生成联合治疗可能对ASCL1-low亚型更有效。但这一结论需更多研究验证。4.影像学标志物：如肿瘤血容量（BloodVolume,BV）、血流量（BloodFlow,BF）等灌注参数（通过CT或MRI灌注成像），治疗BV/BF下降的患者可能更从抗血管生成治疗中获益。05ONE抗血管生成联合化疗治疗SCLC的挑战与未来方向

抗血管生成联合化疗治疗SCLC的挑战与未来方向尽管抗血管生成联合化疗在SCLC中显示出一定疗效，但仍面临诸多挑战，如疗效持续时间有限、耐药机制复杂、生物标志物缺失等。未来需从基础研究、临床试验和临床实践三个方向进行突破。

耐药机制与克服策略抗血管生成治疗耐药是SCLC治疗中的核心难题，其机制包括：-代偿性促血管生成通路激活：抑制VEGF后，FGF、PDGF、Angiopoietin等通路代偿性上调，形成“旁路激活”。例如，SCLC肿瘤细胞在VEGF抑制后可分泌bFGF，促进血管生成。-肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）富集：抗血管生成治疗可能通过缺氧诱导HIF-1α，促进CSCs的增殖和自我更新，导致治疗抵抗。-血管生成“拟态”（VasculogenicMimicry,VM）：部分肿瘤细胞可形成血管样结构，独立于内皮细胞，为肿瘤供血，从而抵抗抗血管生成治疗。克服耐药的策略包括：

耐药机制与克服策略-多靶点抗血管生成药物：开发同时抑制VEGF、FGF、PDGF等多通路的药物（如安罗替尼、仑伐替尼），减少代偿激活。-抗血管生成治疗与免疫治疗联合：抗血管生成治疗可改善肿瘤微环境（如减少免疫抑制细胞浸润、增加T细胞浸润），与PD-1/PD-L1抑制剂形成协同。例如，CheckMate451研究探索了纳武利尤单抗+伊匹木单抗+贝伐珠单抗一线治疗ED-SCLC，虽未达到OS终点，但亚组分析显示部分患者获益，提示需进一步优化联合策略。-间歇性给药或低剂量给药：避免持续抑制血管生成导致的“过度血管退化”，维持血管正常化窗口，提高化疗和免疫治疗的递送效率。

优化联合策略与患者筛选1.优化治疗时机：是“一线联合”还是“维持治疗”？一线联合可能最大化抗血管生成与化疗的协同效应，但可能增加不良反应；维持治疗则可减少持续暴露的毒性，适合一线化疗后疾病稳定的患者。未来需根据生物标志物（如VEGF表达、分子分型）选择个体化治疗时机。2.优化药物选择：不同抗血管生成药物（单抗、TKI、双抗）的作用机制、安全性谱不同，需根据患者基线状况（如高血压、出血风险）选择。例如，对于高血压控制不佳的患者，可优先选择VEGFR-TKI（如安罗替尼）而非贝伐珠单抗；对于存在出血