多发性骨髓瘤2025年CSCO指南

多发性骨髓瘤2025年CSCO指南多发性骨髓瘤（MM）作为最常见的血液系统恶性肿瘤之一，其诊疗策略随基础研究与临床实践进展不断优化。2025年CSCO多发性骨髓瘤诊疗指南在参考国际最新循证医学证据（如IMWG、NCCN更新）及中国人群特征的基础上，结合国内药物可及性与真实世界数据，对诊断、危险分层、治疗决策及全程管理进行了系统性修订，重点强化精准化、个体化与全程管理理念。一、诊断标准的精细化升级诊断流程严格遵循“症状驱动+生物学标志”双维度评估。症状性骨髓瘤（SMM）的诊断仍以CRAB标准（高钙血症、肾功能不全、贫血、骨病）为核心，但新增“2+1”补充标准：即血清M蛋白≥30g/L或尿M蛋白≥500mg/24h或受累游离轻链（FLC）≥100mg/L（同时受累/非受累FLC比值≥8或≤0.125），联合至少1项克隆浆细胞相关器官或组织损害（ROTI）证据（如骨髓浆细胞≥60%、MRI提示≥1处局灶性病变、FLC比值≥100）。此修订旨在早期识别进展风险高的无症状患者，避免漏诊。无症状骨髓瘤（冒烟型骨髓瘤，SMM）的进展风险评估引入多维度模型：基础风险（骨髓浆细胞比例≥20%、FLC比值≥20、血清M蛋白≥20g/L）联合分子标志物（如del(17p)、t(4;14)等高危细胞遗传学异常）及动态监测指标（如ctDNA克隆负荷、循环浆细胞计数）。推荐对SMM患者每3-6个月进行血清/尿M蛋白、FLC、全血细胞计数及骨髓MRD检测，若出现M蛋白增速＞5g/L/月或FLC比值进行性恶化，需提前启动治疗。二、危险分层体系的分子化拓展2025版指南将危险分层从“临床-细胞遗传学”双维度升级为“临床-分子-动态”三维模型，核心目标是为个体化治疗提供更精准依据。1.传统分层指标优化国际分期系统（ISS）结合修订版ISS（R-ISS）仍为基础框架：ISSⅠ期（β2-MG＜3.5mg/L且白蛋白≥35g/L）、Ⅱ期（不符合Ⅰ/Ⅲ期）、Ⅲ期（β2-MG≥5.5mg/L）；R-ISS在此基础上整合细胞遗传学（高危：del(17p)、t(4;14)、t(14;16)；标危：其余）及LDH水平（升高提示侵袭性）。新增“超高危”亚组：同时合并≥2项高危细胞遗传学异常（如del(17p)联合t(4;14)）或髓外病变（EMD），此类患者2年无进展生存率（PFS）＜30%。2.分子标志物的深度整合指南首次将基于RNA测序的基因表达谱（GEP）纳入分层，重点关注增殖相关基因（如CCND1/2、MYC）及耐药相关通路（如PI3K/AKT、NF-κB）的异常激活。此外，ctDNA中克隆性造血突变（如TP53、NRAS/KRAS）的检测被推荐为常规，TP53突变（包括del(17p)伴随的点突变）提示高度耐药，需优先考虑靶向治疗（如双特异性抗体、CAR-T）。3.MRD状态的动态分层微小残留病（MRD）检测（多参数流式细胞术≥10⁻⁶或NGS≥10⁻⁵）被提升为分层核心指标。诱导治疗后MRD阴性（MRD⁻）患者定义为“分子学缓解”，其PFS显著优于MRD阳性（MRD⁺）者；若巩固治疗后仍为MRD⁺，需调整治疗策略（如加强巩固或换用新型药物）。三、治疗决策的全程化与精准化治疗策略严格遵循“基于危险分层的个体化选择”，贯穿诱导、巩固、维持及复发后挽救的全周期，重点强化“早期深度缓解”与“长期生存质量”的平衡。（一）诱导治疗：兼顾疗效与耐受性根据患者年龄（默认≤65岁为移植适合，＞65岁需综合评估体能状态、合并症）及危险分层选择方案。1.适合移植患者（年轻/体能状态良好）三药联合方案仍为一线标准，推荐强度根据危险分层调整：-标危患者：优先选择含免疫调节药物（IMiDs）的方案，如VRd（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）或DRd（达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松）。MAIA研究5年随访数据显示，DRd组中位PFS达51.8个月，较Rd组（34.4个月）显著延长，且MRD⁻率（42%vs19%）更高，因此DRd被提升为Ⅰ类推荐。-高危/超高危患者：推荐四药联合方案（如D-VRd：达雷妥尤单抗+硼替佐米+来那度胺+地塞米松或C-VRd：卡非佐米+硼替佐米+来那度胺+地塞米松）或早期引入新型药物（如BCMA双抗Talquetamab）。CANDOR研究显示，D-VRd对比VRd可使高危患者3年PFS率从32%提升至54%，且EMD控制率提高22%。2.不适合移植患者（老年/合并症多）以耐受性为核心，推荐低毒性、口服方便的方案：-标危患者：优先Rd（来那度胺+地塞米松）或IRd（伊沙佐米+来那度胺+地塞米松）。STOMP研究证实，IRd方案年治疗天数仅需90天（对比VRd的180天），且周围神经病变（PN）发生率降低至12%（vsVRd的34%），更适合老年患者。-高危患者：推荐含CD38单抗的方案（如DRd或DPd：达雷妥尤单抗+泊马度胺+地塞米松）。APOLLO研究扩展队列显示，DPd用于老年高危患者，ORR达78%，且3级以上血液学毒性仅19%，显著优于传统三药方案。（二）巩固治疗：基于MRD的强化策略自体干细胞移植（ASCT）仍是适合移植患者的标准巩固手段，但移植时机与次数根据MRD状态调整：-诱导治疗后MRD⁺患者，推荐在ASCT后3个月评估MRD，若仍为阳性，可考虑二次ASCT或联合CAR-T细胞治疗（如ide-cel）。HARMONY研究显示，ASCT后MRD⁺患者接受ide-cel治疗，1年PFS率从28%提升至61%。-诱导治疗后已MRD⁻的患者，可延迟ASCT至维持阶段前，或选择“移植替代”方案（如双抗维持），以减少移植相关毒性。（三）维持治疗：延长深度缓解的关键维持治疗目标从“延长PFS”升级为“维持MRD⁻状态”，药物选择需结合基线风险与治疗耐受性：-标危患者：来那度胺单药维持（10-15mg/d，持续至疾病进展）仍是金标准。SWOGS0777研究10年随访显示，来那度胺维持可使中位OS从51个月延长至86个月。-高危患者：推荐联合或序贯新型药物。GRIFFIN研究更新数据显示，达雷妥尤单抗维持（每8周1次）联合来那度胺，可使高危患者5年PFS率达62%（对比来那度胺单药的41%）；对于TP53突变患者，推荐泊马度胺（1-2mg/d）联合伊沙佐米（4mg，每周1次），其3年MRD⁻率较单药提高3倍。四、特殊类型与难治复发的针对性管理（一）髓外病变（EMD）EMD（约占MM的5%-10%）因高侵袭性、易耐药，需多学科联合干预：-局部治疗：孤立性EMD可联合放疗（30-40Gy）；多发EMD需系统治疗联合靶向药物（如BCMA双抗、CAR-T）。-系统治疗：优先选择穿透性强的药物（如卡非佐米、达雷妥尤单抗）或双特异性抗体（如Elranatamab）。2024年ESMO公布的MagnetisMM-3研究显示，Elranatamab治疗EMD患者，ORR达68%，中位缓解持续时间（DOR）11.2个月。（二）轻链型淀粉样变（AL）合并MMAL合并MM（约占MM的2%-5%）需兼顾克隆抑制与器官保护：-诱导方案避免肾毒性药物（如非甾体抗炎药、造影剂），优先选择硼替佐米为基础的方案（如CyBorD：环磷酰胺+硼替佐米+地塞米松），其对心脏、肾脏的保护作用优于IMiDs。-器官功能监测：每2个月评估NT-proBNP（心脏）、eGFR（肾脏）及肝脏合成功能，若出现NT-proBNP＞8500pg/mL或eGFR＜30mL/min，需暂停化疗并启动支持治疗（如血液净化、强心药物）。（三）复发难治性骨髓瘤（RRMM）RRMM的治疗需结合既往治疗线数、耐药机制及分子特征：-一线复发（≤2线治疗）：若既往未使用CD38单抗，推荐换用含达雷妥尤单抗的三药方案（如D-PACE：达雷妥尤单抗+顺铂+多柔比星+环磷酰胺+地塞米松）；若已用CD38单抗，优先选择双特异性抗体（如Talquetamab）或CAR-T（如ciltacabtageneautoleucel）。2024年ASH公布的TALVEY研究显示，Talquetamab单药治疗3线以上RRMM，ORR达73%，中位PFS11.3个月。-多线复发（≥3线）：推荐BCMAADC（如Belantamab）或靶向新靶点（如GPRC5D、FCRH5）的药物。DREAMM-3研究显示，Belantamab对比泊马度胺+地塞米松，可使中位PFS从2.8个月延长至4.9个月，尤其对BCMA高表达患者获益更显著。五、支持治疗与全程管理支持治疗是改善患者生存质量、降低治疗相关死亡的核心环节，2025版指南强调“预防优先、动态调整”：1.骨病管理所有MM患者确诊时即启动骨保护治疗：-首选地诺单抗（120mg/月），其对肾功能影响小（无需调整剂量），且降低骨相关事件（SRE）风险优于唑来膦酸（4mg/月）（3年SRE发生率：18%vs27%）。-对已发生病理性骨折或脊髓压迫者，需骨科/神经外科紧急干预（如椎体成形术、减压术）。2.肾功能保护-避免肾毒性药物（如非甾体抗炎药、造影剂），纠正高钙血症（生理盐水水化+降钙素）及高尿酸血症（别嘌醇/非布司他）。-透析患者调整化疗剂量（如来那度胺减量至5mg/d，硼替佐米改为皮下注射），达雷妥尤单抗无需调整剂量（主要经靶点介导清除）。3.感染预防-定期检测免疫球蛋白（IgG＜4g/L时输注丙种球蛋白），接种灭活疫苗（如23价肺炎球菌疫苗、流感疫苗）。-长期使用激素（＞10mg/d泼尼松等效剂量）或CD38单抗患者，需预防卡氏肺孢子虫（复方磺胺甲噁唑）及带状疱疹（伐昔洛韦）。4.症状管理-贫血：促红素（ESA）联合铁剂（目标Hb100-120g/L），输血仅用于症状性贫血（Hb＜80g/L）。-周围神经病变（PN）：停用可疑药物（如硼替佐米），予甲钴胺、加巴喷丁对症，严重PN（≥3级）需永久停药。六、随访与监测的规范化随访频率根据疾病状态调整：-完全缓解（CR）/非常好的部分缓解（VGPR）患者：每3个月检测血清/尿M蛋白、FLC、全血细胞计数及骨髓MRD（每年2次）。-部分缓解（PR）或稳定（SD）患者：每2个月检测上述指标，