非奈利酮临床应用多学科专家共识（2025版）

非奈利酮临床应用多学科专家共识(2025版)糖尿病、肾脏疾病与心血管疾病之间存在密切关系并相互促进。皮质激素受体拮抗剂(ns-MRA)非奈利酮可显著降低2型糖尿病(T2DM)相关慢性肾脏病(CKD)及射血分数轻度降低的心力衰竭/射血分数保病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识(2023版)》基础上，撰写了《非奈利酮临床应用多学科专家共识(2025版)》,提出了19条推荐意见，旨在为多学科临床合理使用该药物提供参考。往往共病、共因、共进展。盐皮质激素受体(mineralocorticoidreceptor,MR)过度激活是糖尿病患者多器mineralocorticoidreceptorantagonist,ns-MRA)非时，联合非奈利酮可进一步改善2型糖尿病(type2diabetes国专家共识(2023版)》[2],为临床实践提供了参考依据。近年来，非奈利酮在T2DM相关CKD、射血分数轻度降低的心力HFmrEF)和射血分数保留的心力衰竭(heartfailurewithejectionfraction,HFpEF)患者、非糖尿病相关慢性肾脏病 (non-diabeticchronickidneydisease,nd-CKD)患者应用中的随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)数据及大规模力衰竭(heartfailure,HF)等疾病的综合管理水平，优化患者远奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识(2023版)》[2的基础上，参考美国糖尿病学会相关指南³,聚焦关键临应用多学科专家共识(2025版)》。需要强调的是，在临床应用(特别是涉及超说明书用药)时，必须遵循超说明书用药规范，以患者安一、共识发起机构与专家组成员本共识由来自内分泌学、心血管病学和肾病学等领域的专家共同组建的共识工作组负责制订。本专家共识的制订工作于2024年7月启动，并于2025年10月定稿。二、共识使用者与应用目标人群本共识供各级别医疗卫生机构从事糖尿病、肾脏疾病与心血管疾病诊疗工作的内分泌科、心血管科和肾内科医师、药师及相关从业人三、关键问题的遴选与确定工作组根据相关疾病临床治疗过程中遇到的关键临床问题，确定了共识核心问题，经过多轮专家咨询、讨论和反馈，进一步确定了本共识的整体框架。工作组成立了证据检索与评价小组，围绕共识关键问题开展文献检索。检索的数据库包括PubMed、Embase、WebofScience、中国知网、万方知识服务平台、中华医学期刊网及中国生物医学文献数据库等。纳入文献首选国内外公开发表的荟萃分析、系统综述、RCT,若无，则纳入队列研究和病例对照研究等，同时参考国内外相关指南或专家共识。五、推荐意见的形成馈和修改，最终达成共识，形成了19条推荐意见(表1)。6对于症状性HF患者(左心室射血分数≥40%),推8非奈利酮的起始剂量需综合eGFR和血钾水平判定。当血钾>5.0mnol/L或eGFR<25ml-min¹·(1.73m²)¹,不推荐启用非奈利酮。对于血钾≤5.0mmol/L的患者，当eGFR≥60ml·min·(1.73m²)⁻¹时，推荐起始剂量20mg/d;当25ml·min¹+(1.73m²)⁻¹≤eGFR<加剂量至20mg/d或维持20mg/d剂量；若血钾为4.9~5.5mmol/L,应维持10或20mg/d的当前剂量，并酌情启动降钾治疗；若血钾>12与SGLT2i联合治疗初期(起始后2周和4周)应密切监测eGFR与血钾水平，并根据结果进行19不建议非奈利酮与CYP3A4强效和中效诱导剂、CYP3A4中效抑制剂、保钾利尿剂、其他盐皮质激素受体拮抗剂联合使用球硬化等病理生理改变，最终导致心肾不良结局4。非奈利酮通过高选择性拮抗MR核转位及DNA结合活性，阻断上皮(如肾脏)和非上皮(如心脏和血管)组织中MR介导的钠重吸收和MR过度激活，抑相较于传统甾体类盐皮质激素受体拮抗剂(mineralocorticoidreceptorantagonist,MRA),ns-MRA非奈利酮具有独特的非甾体和Ser-810残基结合，特异性更高6。与MR结合后，非奈利酮使C端配体依赖活化结构域AF2的螺旋段helix12向结构域外突出，形成“非活性构像”,充分抑制共调节因子募集。此外，非奈利酮不与糖生率显著低于甾体类药物(分别为3.3%和7.2%)[7]。非奈利酮口服后，于0.50~1.25h达到血液峰值浓度，血浆蛋白结合率为92%,在心和肾组织分布均衡(比例1:1),半衰期为1.7~2.8h。其主要通过肝脏CYP3A4(90%)和CYP2C8(10%)代谢，无活性代谢产物[8。疾病(cardiovasculardiseases,CV一、非奈利酮在伴白蛋白尿的T2DM相关CKD患者中的应用伴白蛋白尿[尿白蛋白/肌酐比值(urinaryalbumin-to-creatinine (约1.2%)。现出优势，因此，对于具有高危因素的T2DM相关CKD患者，早期应奈利酮可降低HF住院风险；(2)对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic肥厚(leftventricularhypertrophy,LVH)的患者，可显著降低数据[26]显示，非奈利酮显著降低主要肾脏复合终点风险43%,降低次要肾脏复合终点风险46%,其中肾衰竭风险降低47%。心血管复合终点风险趋势与全球人群一致(HR=0.82,95%CI为0.52~1.29)。尽机制尚未明确，或归因于高盐暴露、肾脏损伤相对更为严重(表现为在HF患者中开展的随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心FINEARTS-HFⅢ期临床研究，纳入6001例左心室射血分数(leftventricularejectionfraction,LVEF)≥40%的症状性HF患者[美级Ⅱ~IV级],研究结果显示，非奈利酮降低主要复合终点(心血管死亡和总体HF事件)风险达16%[24]。1项纳入FINEARTS-HF、析结果显示，非奈利酮可使HF患者心血管死亡风险降低25%、HF住住院治疗的风险降低18%[28]。美国东部时间2025年7月11日，美患者，用于降低心血管死亡、HF住院和HF研究的多项预设亚组分析中均观察到非奈利酮在这些方面的积极趋 (连续2次测量糖化血红蛋白≥6.5%或首次使用降糖药物)的发生风险达25%以上[在钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucoseco-transporter2inhib低新发糖尿病的风险达27%,未使用SGLT2i亦可显著降低新发糖尿病达25%]29]。肾功能亚组分析结果显示，非奈利酮可使新发微量白蛋白尿风险降低24%,新发大量白蛋白尿的风险降低38%[30]。心房颤动亚组分析结果显示，接受非奈利酮治疗的患者新发心房颤动/心2023年Mårup等[323的一项研究发现，非奈利酮治疗nd-CKD患者4周可显著降低患者UACR达24%,且耐受性良好。2025年Li等[33的一项评估非奈利酮治疗nd-CKD患者的回顾性研究显示，随访期间在IgA肾病(IgAnephropath中，均观察到非奈利酮治疗的潜在获益。2025年Wang等[34的一项多中心观察性研究纳入178例经肾活检确诊、尿蛋白肌酐比值 果显示，非奈利酮治疗IgAN6个月时，中位PCR降幅达45.1%,同非奈利酮治疗，蛋白尿水平在3个月时从中位数1.07g/d降至0.49非奈利酮治疗3个月，中位UACR降幅高达42.29%,治疗期间无eGFR年Lin等[38]的一项回顾性、真实世界研究纳入20例接受非奈利2025年，Qiu等[39的一项队列研究首次对非奈利酮在肥胖相关性肾病患者中的短期疗效与安全性进行评估，结果显示，在1年随访中，与对照组相比，非奈利酮组的24h蛋白尿(分别为-35.03%和-11.20%,P=0.01)和收缩压[分别为-10.07和-4.44mmHg(1mmHg=0.133kPa),P=0.045]显著降低，eGFR更稳定(分别为2.85%和-8.20%,P=0.009),两组之间的不良事件差异无统计学意义。FIDELIO-DKD研究中，非奈利酮组患者年龄为(65.4±8.9)岁，基于年龄分层的亚组分析发现，年龄≥65岁的患者与年轻患者间安全性与有效性未见总体差异[12],在用药时无须进行剂量调整[40]。FIDELITY事后分析结果提示，在<65岁和65~74岁亚组中，非奈利酮均可以实现一致的肾脏与心血管获益，有效降低蛋白尿水平，延缓二、孕妇、哺乳期妇女、儿童及青少年1.孕妇：基于动物研究中观察到的生殖毒性，非奈利酮禁用于孕2.育龄期女性：对于有生育潜力的女性，在开始非奈利酮治疗前应确认未妊娠，并在治疗期间及停药后至少1周内采取有效的避孕措施。若计划妊娠，建议至少提前1周停药。3.哺乳期妇女、儿童及青少年：目前尚缺乏临床研究数据，暂不推荐使用非奈利酮。三、肝损伤患者1.轻度肝损伤(Child-Pugh2.中度肝损伤(Child-Pugh每日1次，且不建议上调至203.重度肝损伤(Child-PughA级)患者：无须调整剂量。B级)患者：推荐起始剂量为10mg,C级)患者：禁止使用非奈利酮，因其可能会显著增加非奈利酮的全身暴露量，从而升高不良反应风险对于血钾≤5.0mmol/L的患者，当eGFR≥60ml·min⁻¹·(1.73m²)¹时，推荐起始剂量20mg/d;当25ml·min¹·(1.73m²)¹≤eGFR<60ml·min¹·(1.73m²)¹时，推荐起始剂量10mg/d。针对T2DM相关CKD患者，非奈利酮的目标剂量为20mg,每日1次。患者在接受非奈利酮起始治疗4周内，应及时监测血钾与eGFR水平。若当前剂量为10mg/d,当血钾≤4.8mmol/L且eGFR与上次检测相比降低≤30%,可上调剂量至20mg/d,当血钾为4.9~5.5mmol/L,可维持10mg/d。若当前剂量为20mg/d,当血钾≤5.5mmol/L则维持该剂量；若血钾>5.5mmol/L,应暂停非奈利酮治疗，待血钾降至≤5.0mmol/L,再行考虑重新开始治疗，剂量为10mg/d(表2)。剂量调整后的4周内，也应进行血钾与eGFR水平监测。整个治疗期间需持续规律性监测血钾以指导剂量调整，若患者血钾水平未超过建议直接停药；若进展至终末期肾病，即eGFR<15m²)-1,应停用非奈利酮。表2基于血钾浓度和当前非奈利酮剂量调整用药剂量方案当前血钾当前非奈利酮剂量10mg,每日1次将剂量上调至20mg,每日1次“维持20mg剂量，每日1次维持10mg剂量，每日1次维持20mg剂量，每日1次治疗，剂量为10mg,每日1次剂量为10mg,每日1次注：“如果估算肾小球滤过率(eGFR)与上次检测相比降低30%以上，则维持10mg剂量血管不良事件发生风险的趋势，两药联合使用可降低UACR达37%,实了非奈利酮与SGLT2i同步起始联合用于T2DM相关CKD患者的疗效和安全性[45]。研究共纳入800例患者，按1:1:1随机分为非奈利研究结果显示，第180天时，联合治疗组患者UACR较基线显著降低52%,且优于单药治疗。与非奈利酮及恩格列净单药组相比，联合治疗组UACR分别额外降低29%和32%。且在治疗第2周，联合治疗组UACR即可达到30%的降幅。联合治疗组的总体不良事件特征与单药组相似，因不良事件和严重不良事件导致的停药比例较低(<5%)。eGFR变化情况符合预期，4周时下降5.6ml·min¹·(1.73m²)¹,随后力学特征。联合治疗组高钾血症发生率为9.3%,非奈利酮组和恩格列净组高钾血症的发生率分别为11.4%和3.8%,提示联合SGLT2i可补，为优化心肾保护治疗策略提供高质量证据。因此，对于eGFR≥考虑同步起始两药联合。非奈利酮(抗炎抗纤维化为主，血流动力学为辅)与SGLT2i(改善代谢，改善血流动力学)通过互补机制发挥变化，建议在起始联合治疗后的第2周和第4周复查eGFR与血钾水平，并参照本共识前述“起始剂量”部分进行剂量调整。待血钾与receptoragonist,GLP-1RA)联用：FIDELITY研究中包含了944例 (7.2%)基线使用GLP-1RA治疗的患者[46]。该人群亚组分析显示，与基线未使用GLP-1RA联合治疗的患者比较，非奈利酮联合GLP-1RA组分析显示，UACR降低更明显(联用时降低37%,单用非奈利酮为中，接受非奈利酮治疗的T2DM相关CKD患者，第1个月平均收缩压中，接受非奈利酮治疗的症状性HF(LVEF≥40%)患者，6个月时平者比例是18.5%(安慰剂组为12.4%)[24]。肾素-血管紧张素系统抑制剂(renin-angiotensinsysteminhibitor,RASi)主要包括血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 单独使用RASi治疗CKD时，随着治疗时间的延临床上不能使用或不能耐受RASi的糖尿病合并CKD患者，如美国回顾性观察队列报告显示，基线时有49.4%的患者使用RASi,非治疗4个月和12个月后UACR分别显著降低33.2%和38.4%,12个月时高钾血症发生率仅为1.2%。因此，对于这部分患者可以直接起始非奈利酮临床应用简易流程图见图1。安全性筛查·eGFR≥25ml·min-1·(1.起始剂量如果eGFR≥60ml·min¹·(1.73联合用药联用，无需调整剂量剂量调整根据不同血钾水平(≤4.8、4.9~5.5和>5.5mmol/L),调整非奈利酮剂量监测指标算肾小球滤过率；SGLT2i为钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；GLP-1RA为胰高糖素样肽-1受体激动剂图1非奈利酮临床应用简易流程图者接受1个月治疗后，血钾平均升高0.17mmol/L,导致的高钾血症停药(1.7%)或需要住院治疗(0.9%)[14]。在FINEARTS-HF研究的HF患者中，非奈利酮组患者接受1个月治疗后，血钾平均升高0.19尽量避免非奈利酮的减量和停药。非奈利酮与ACEI/ARB、钾补充剂(如甲氧苄啶或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑)、保钾利尿剂(如阿米洛利、氨苯蝶啶)等可能会导致血钾水平升高的药物联用时，应增加血钾监疗起始及剂量调整后2~4周监测血钾水平，待血钾水平稳定后，可根南瓜、红薯、胡萝卜、玉米、豆类、肉类和坚果等)的摄入。因葡萄或饮用葡萄柚汁。急性高钾血症的临床管理建议详见相关诊疗共识[51-52,可联合使用新型钾离子结合剂(如环硅酸锆钠或传统阳离子交换树脂聚苯乙烯磺酸钠、聚苯乙烯磺酸钙)用于高钾血症的短期治者，可长期使用新型钾离子结合剂(如环硅酸锆钠)维持治疗以降低与安慰剂组分别有5.3%和4.2%的患者出现eGFR降低，多为轻度或中度，在起始治疗的第1个月，非奈利酮组出现eGFR降低>30%的患者比例仅为3%。对于起始非奈利酮后出现eGFR下降>30%,但血钾水平正常(如<5.0mmol/L),且停药后eGFR恢复至基线水平的患者，提用时，建议关注以下几方面：(1)全面评估：确认导致eGFR下降的已被纠正，排除肾动脉狭窄等情况；(2)重新启用的时机：在患者eGFR稳定、临床状况良好后，可考虑以较低剂量(如10mg/d)重新尝试启用非奈利酮；(3)加强监测：重新启用后的2~4周内，应进eGFR一过性下降的药物(如RASi、SGLT2i等)联用时，