脂质过氧化介导铁死亡在帕金森病中的作用研究进展2026

脂质过氧化介导铁死亡在帕金森病中的作用研究进展2026帕金森病(Parkinson'sdisease，PD)是世界范围内仅次于阿尔茨海默病第二常见的中枢神经系统退行性疾病，临床表现包括静止性震颤、运动迟缓等运动症状和便秘、嗅觉障碍等非运动症状，核心病理特征为中脑黑质多巴胺能神经元丢失和路易小体形成[1]。据预测，到2050年全球将有2520万人患有PD，较2021年增长112%[2]。目前，PD的发病机制尚未完全明确，其多巴胺能神经元死亡过程涉及多种途径，如线粒体钙离子失衡、兴奋性毒性、神经递质失衡等[3-5]。近年研究发现，铁死亡是PD病理进展的关键机制之一，其以铁代谢紊乱、活性氧(reactiveoxygenspecies，ROS)积累、脂质过氧化为核心特征[6-9]。其中，铁代谢紊乱是启动铁死亡的关键前提，而脂质过氧化及其代谢产物则是铁死亡的直接执行者，二者协同推动多巴胺能神经元损伤[10-11]。本文就脂质过氧化介导铁死亡在PD中的作用与关键信号通路进行综述，并深入探讨了与其相关的靶向治疗策略，以期为开发新型PD神经保护策略提供理论依据。一、铁死亡与PD铁死亡是一种铁依赖性的、由脂质过氧化驱动的细胞死亡方式[10]。铁代谢紊乱、氧化应激、脂质过氧化可通过促进PD相关病理蛋白，如α-突触核蛋白(α-synuclein，α-syn)的产生和异常聚集，导致神经元损伤和丢失，推动PD进展[12-15]。(一)铁代谢紊乱是PD中铁死亡的启动因素铁是细胞代谢必需的微量元素，但过量的Fe²⁺会通过与过氧化氢发生芬顿反应，生成高毒性的羟基自由基(·OH)。·OH可直接攻击细胞膜上的多不饱和脂肪酸(polyunsaturatedfattyacids，PUFAs)，引发脂质过氧化链式反应，生成脂质氢过氧化物(lipidhydroperoxide，LOOH)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)等脂质过氧化产物，不可逆地破坏磷脂双分子层，导致细胞膜通透性增加、离子失衡，最终致使细胞膜和细胞器(尤其是线粒体)破裂，这是铁死亡的关键环节[16]。在PD患者黑质区，铁代谢紊乱主要体现在以下3个方面：(1)铁储存障碍：铁蛋白的表达或功能异常，加之神经黑色素的铁结合能力下降，共同削弱了细胞的铁缓冲能力，导致具有高反应活性的Fe²⁺在多巴胺能神经元内异常蓄积[17]。(2)铁转运失衡：PD中的铁转运失衡表现为铁输入蛋白[如二价金属转运蛋白和转铁蛋白受体1(transferrinreceptor1，TfR1)]的表达上调，同时，唯一的铁输出蛋白——膜铁转运蛋白的功能则因氧化应激所致的肝素水平升高而被抑制[18-20]。这种“只进不出”的失衡状态共同加剧了细胞内Fe²⁺的异常蓄积。(3)铁调节蛋白(ironregulatoryprotein，IRP)异常：细胞内铁稳态由铁调节蛋白1/2(IRP1/IRP2)精密调控。铁匮乏时，IRP可通过结合铁蛋白与TfR1

mRNA的铁反应元件(ironresponseelement，IRE)序列，抑制铁蛋白翻译、增强TfR1

mRNA稳定性，从而促进铁摄入并减少储存[21]。(二)铁代谢紊乱、脂质过氧化与α-syn异常聚集的恶性循环在PD中，铁代谢紊乱、脂质过氧化与α-syn异常聚集的“三角互作”是驱动多巴胺能神经元铁死亡的核心机制[22-24]：(1)铁代谢紊乱促进脂质过氧化：过量Fe²⁺通过芬顿反应引发脂质过氧化链式反应[25]。(2)脂质过氧化加剧铁代谢紊乱：脂质过氧化产生的活性产物(如4-羟基壬烯醛)可通过不可逆地抑制脂质过氧化物清除酶的活性，显著削弱细胞对脂质过氧化的抵抗能力[26]；同时，这些脂质过氧化物还能通过泛素－蛋白酶体途径促进膜铁转运蛋白降解，阻断细胞内铁的排出，形成铁代谢紊乱与脂质过氧化相互加剧的恶性循环[27]。(3)铁代谢紊乱与α-syn异常聚集的互作：Fe²⁺/Fe3⁺与α-syn高亲和力结合，促进其异常聚集，聚集的α-syn又可将Fe3⁺还原为Fe²⁺，进一步促进芬顿反应，形成铁代谢紊乱与α-syn异常聚集相互作用的恶性循环[28-31]。“三角互作”的恶性循环共同驱动了PD中不可逆转的铁死亡进程，造成多巴胺能神经元损伤及多巴胺释放减少，临床上表现为运动迟缓和震颤等核心症状(图1)。二、脂质过氧化介导铁死亡在PD中的作用(一)脂质过氧化与PD的相关机制1.

脂质过氧化与多巴胺能神经元损伤：脂质是维持细胞结构与功能的关键物质，磷脂肌醇等微小脂质作为重要的第二信使分子，具有参与细胞信号转导并调控细胞活动的功能[32]。脂质过氧化作为铁死亡过程中的关键环节，可参与多巴胺能神经元损伤[9，33]。脂质过氧化在PD中的作用机制主要为：(1)细胞膜损伤：铁过载时，芬顿反应与脂质过氧化链式反应，导致毒性脂质过氧化产物大量积累，破坏细胞膜完整性，引发多巴胺能神经元死亡[11，34]。(2)线粒体功能障碍：脂质过氧化攻击线粒体，破坏其膜电位和电子传递链功能，导致ATP合成受阻，造成神经元能量衰竭；能量衰竭通过破坏ATP依赖的铁稳态调控和抗氧化防御，进一步加剧铁代谢紊乱与氧化应激；二者形成恶性循环，共同驱动多巴胺能神经元死亡与PD进展[35-36]。2.GPX4在铁死亡中的关键作用：GPX4是抑制脂质过氧化的关键酶，其通过谷胱甘肽(glutathione，GSH)还原脂质过氧化物以阻止链式反应的级联发展，在铁死亡中发挥保护作用[25]。在PD患者黑质多巴胺能神经元中，神经元内氧化还原平衡被破坏。研究表明，致病因子如富含亮氨酸重复激酶2(leucine-richrepeatkinase2，LRRK2)活性失调可直接负向调控胱氨酸/谷氨酸逆转运系统(cystine/glutamateantiportersystem Xc－，systemXc－)的功能；该系统功能受损导致胱氨酸摄取减少、GSH合成不足，进而致GPX4活性降低，使得脂质过氧化产物无法被及时清除，最终触发神经元铁死亡[37]。反之，在实验模型中恢复systemXc－的活性被证实能有效抑制铁死亡并改善神经功能，进一步验证了该通路在PD相关神经元死亡中的核心地位[38]。(二)脂质过氧化介导铁死亡的相关信号通路1.

核转录因子E2相关因子2信号通路：核转录因子E2相关因子2(nuclearfactorerythroid2-relatedfactor2，Nrf2)信号通路是细胞内重要的抗氧化防线，是维持氧化还原平衡和调节铁代谢的关键通路。正常情况下，Nrf2被Kelch样ECH相关蛋白1(Kelch-likeECH-associatedprotein1，Keap1)锚定在细胞质并降解；在氧化应激条件下，Keap1构象改变，Nrf2入核促进抗氧化基因表达，有助于清除ROS[39]。研究表明，在细胞模型中，促进Nrf2的表达能够有效拮抗铁过载与GSH耗竭，从而提升细胞对铁死亡的抵抗力[40]。因此，通过靶向激活Nrf2信号以增强细胞抗氧化能力、对抗铁死亡或能成为PD潜在的治疗策略。2.p53信号通路：p53信号通路由p53蛋白主导，是一个关键的转录调控网络。研究表明，p53信号通路在PD中过度激活，通过多重转录调控网络驱动多巴胺能神经元损伤：一方面，p53通过抑制热休克蛋白70(heatshockprotein70，HSP70)介导的蛋白质折叠并促进Bcl-2相关抗凋亡基因5(BAG5)过表达，导致α-syn病理性聚集[41]。另一方面，p53作为铁死亡的关键促进因子，其下游机制更为复杂：它可直接转录抑制溶质载体家族7成员11(SLC7A11)基因表达，导致GSH合成不足，同时能转录上调花生四烯酸12脂氧合酶(arachidonate12-lipoxygenase，ALOX12)基因表达，直接催化脂质过氧化；该过程还与IRP2相互作用，共同扰乱铁代谢[19]。此外，p53-亚精胺/精胺N1-乙酰转移酶1(SAT1)-ALOX15通路也协同促进脂质过氧化[42]。最终，铁蓄积与p53上调共同抑制胱氨酸摄取、耗竭GSH并加剧脂质过氧化，通过诱导铁死亡导致神经元丢失，加速PD进程[19，43-44]。3.

丝裂原活化蛋白激酶信号通路：丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase，MAPK)信号通路的异常激活在PD的神经变性中扮演着核心角色，其与脂质代谢紊乱和铁死亡的关联日益清晰。研究证实，环境毒素(如马拉硫磷)和辐射的联合暴露可通过扰乱包括MAPK在内的信号通路诱发神经变性，提示环境因素在PD发病中的重要作用[45]。在机制上，p38MAPK通路被证实可直接调控细胞外多巴胺稳态，其功能紊乱直接关联PD的核心病理[46]。MAPK通路的激活还能直接驱动以脂质过氧化为特征的细胞死亡。例如，纳米塑料暴露可通过细胞外信号调节激酶(extracellularsignal-regulatedproteinkinase，ERK)/MAPK通路介导神经元的铜死亡，这是一种脂质过氧化介导铁死亡高度类似的程序性死亡方式[47]。这些证据共同表明，MAPK通路是连接环境应激、神经递质失调和脂质过氧化性细胞死亡的关键枢纽。4.

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin，mTOR)通路由mTOR及其上下游分子构成，主要通过mTOR复合体1(mTORcomplex1，mTORC1)和mTORC2调控细胞生长、代谢及自噬等过程[48]。研究表明，蛋白激酶B(proteinkinaseB，AKT)/mTOR通路的适度激活不仅可促进轴突再生，还能通过协同上调固醇调节元件结合蛋白1(SREBP1)和GPX4来维持脂质平衡并抑制铁死亡[49-51]。在PD的相关研究中，mTORC1因主导合成代谢并抑制自噬而受到广泛关注：mTORC1过度激活会促进病理性α-syn转录翻译，加速多巴胺能神经元变性[52]。因此，精准调控mTOR通路中mTORC1的水平或能成为治疗PD的新方法。综上所述，Nrf2、p53、MAPK和mTOR四条信号通路在PD中构成了一个复杂的致病网络(表1)：Nrf2通路功能失调是细胞抗氧化防御崩溃、导致脂质过氧化启动的关键；p53通路通过直接转录抑制胱氨酸摄取与上调脂氧合酶，正向驱动脂质过氧化与铁死亡；MAPK通路作为应激信号枢纽，将神经炎症与脂质过氧化链式反应紧密衔接；而mTOR通路，尤其是mTORC1/mTORC2的活性失衡可破坏脂质合成代谢与清除的平衡。这4条通路相互交织，共同决定了脂质代谢紊乱与多巴胺能神经元铁死亡的终末结局。三、基于脂质过氧化介导铁死亡的PD治疗策略PD中的铁死亡是一个由铁代谢紊乱驱动、脂质过氧化执行并受到多条信号通路网络化调控的精密而复杂的细胞死亡过程。基于这些机制，目前已涌现出能够重塑脂质代谢平衡、干预关键信号节点或调控铁稳态的治疗策略，具体包括以下四类。(一)针对氧化应激的治疗策略已有研究报道，部分抗氧化剂可通过干预脂质过氧化改善PD患者多巴胺能神经元损伤。N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)作为GSH的前体抗氧化剂，可增加GSH的合成，减少氧化应激与脂质过氧化，从而提高多巴胺能神经元的存活率和功能[53]。一项临床随机对照试验初步证实：与对照组相比，接受3个月NAC治疗的PD患者尾状核和壳核的多巴胺转运蛋白显著增加(平均增加率为3.4%~8.3%)，PD症状明显改善[54]。还原型辅酶Q10是一种重要的抗氧化剂，能够降低线粒体氧化应激与脂质过氧化程度。一项随机双盲安慰剂对照的探索性试验发现，还原型辅酶Q10在伴有症状波动且接受常规治疗(左旋多巴类药物)的PD患者中，可进一步改善患者“开”期症状，统一帕金森病评定量表总分平均下降约4.2分，为伴有症状波动PD患者的治疗提供了初步证据，但目前相关临床研究样本量较小，结论仍需大样本研究进一步验证[55]。还有研究显示，褪黑素可通过激活抗氧化酶、抑制α-syn聚集、恢复线粒体复合体I活性及延长移植神经元存活时间等多重途径，改善PD患者的运动功能[56]。多酚类抗氧化剂，如间苯三酚、白藜芦醇、木犀草素、姜黄素等能够通过抗氧化作用、线粒体保护、激活自噬通路及抗炎等作用，保护多巴胺能神经元[57-60]。虽然以上抗氧化剂在PD治疗中展现出巨大潜力，但其作用机制仍不明确，如NAC对GSH合成酶的调控机制，多酚类抗氧化剂在不同细胞类型中的特异性作用等；同时，还需要考虑如NAC可能引起胃肠道不适、多酚类抗氧化剂在PD领域的临床研究证据尚不充分等临床安全隐患。未来研究应深入解析其分子机制(如褪黑素与昼夜节律通路的关联、多酚类抗氧化剂与脂质过氧化酶的相互作用等)，并在临床上基于机制优化给药剂量、探索时辰治疗策略及开发改良制剂，同时加强不良反应监测以提升安全性与有效性。(二)靶向脂质代谢酶GPX4的治疗策略在PD患者中，GPX4的表达受到显著抑制。因此，通过药物等手段维持或增强GPX4活性，或能成为一种极有潜力的PD靶向治疗策略。硒是GPX4的关键辅因子，研究发现补充硒代半胱氨酸可显著增强GPX4的活性[61]。此外，铁死亡抑制剂Liproxstatin-1可通过干预脂质过氧化间接保护GPX4，从而发挥抑制细胞铁死亡的作用[10，62]。目前，靶向GPX4治疗PD的分子机制，如GPX4翻译后修饰对活性的调控、Liproxstatin-1的多靶点效应等尚不清楚，也尚存在如硒过量中毒、Liproxstatin-1影响脂质代谢平衡等临床安全隐患，GPX4增强剂的研发也还处于探索阶段。未来需深入研究GPX4构象变化、硒和Liproxstatin-1的剂量效应及调控网络，以提升治疗安全性和临床获益。(三)基于相关信号通路调节的治疗策略Nrf2、p53、MAPK、mTOR等关键信号通路可参与脂质过氧化介导铁死亡引起的多巴胺能神经元损伤过程，因此，靶向干预这些通路已成为PD极具前景的治疗新策略。富马酸二甲酯、萝卜硫素等小分子Nrf2激活剂能够激活Nrf2通路，进而增强细胞的抗氧化能力，减轻氧化应激对神经元造成的损伤，因此具有治疗PD的潜力[63-64]。Salidroside、Acteoside等天然植物来源的酚类糖苷可通过激活Nrf2/GPX4信号通路来抑制铁死亡，有望成为PD治疗的新途径[65]。天然化合物虫草素能够通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide3-kinase，PI3K)/AKT/mTOR和MAPK这两条关键的信号通路，减轻大脑神经炎症反应，改善PD的病理症状[66]。雷帕霉素作为mTOR抑制剂，能通过抑制mTOR信号通路来促进自噬，从而清除α-syn，实现对多巴胺能神经元的保护。这一机制在PD模型中得到了直接证实：研究表明，在1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶/1-甲基-4-苯基吡啶离子(MPTP/MPP+)诱导的PD模型中，雷帕霉素可通过增加自噬来发挥神经保护作用[67]。此外，动力蛋白抑制剂Dynasore也可通过抑制mTORC1活性来诱导自噬，进而清除毒性蛋白聚集体并维持细胞稳态，抑制神经退行性疾病的进展[68]。然而，基于信号通路调节的PD治疗策略在临床转化中仍面临重大挑战，其临床应用主要受限于两大瓶颈：一是信号通路的全身性分布导致难以避免的药物脱靶效应，有可能干扰正常生理功能，如Nrf2与p53通路的交互调控、Nrf2激活剂的潜在促瘤风险、mTOR抑制剂可引起代谢紊乱等；二是药物难以在大脑黑质等病变区域达到有效治疗浓度的同时不引起全身副作用。未来的研究应致力于探索具有更佳药理特性的衍生物，开发大脑靶向递送系统，探索不同药物的联合疗法，以平衡疗效与安全性。(四)针对铁代谢紊乱的治疗策略针对PD中的铁代谢紊乱，开发可调节Fe²⁺代谢的药物是减少多巴胺能神经元中铁蓄积的一种重要策略。铁螯合剂德福瑞普龙因其能够穿过血脑屏障，可通过螯合排出脑内多余的Fe²⁺，抑制芬顿反应和脂质过氧化，从而被视为治疗PD的潜在药物[69]。但德福瑞普龙应用在PD中的治疗效果不一：一项临床II期试验结果显示，该药物可选择性降低早期PD患者特定脑区的铁沉积，且安全性总体良好[70]；然而，Devos等[71-72]的2项多中心临床II期试验结果却表明接受该药物患者的运动与非运动症状恶化程度显著高于安慰剂组。当前，针对PD铁代谢紊乱的药物研发主要集中于促进铁排出，而在铁吸收、储存和再利用等环节仍存在研究空白。现有策略如铁螯合剂德福瑞普龙虽可降低脑铁沉积，但可能引发全身性铁缺乏、干扰神经胶质细胞铁稳态，并出现生物标志物水平与临床症状不匹配的问题[72]。未来研究应着眼于铁代谢多环节的系统调控，包括开发铁转运蛋白小分子调节剂、解析铁蛋白降解与α-syn聚集的关联、优化铁螯合剂脑靶向递送系统及挖掘铁代谢相关miRNA靶点。在临床转化中，需开发特异性铁代谢调节剂，