促肾上腺皮质激素瘤诊疗指南(2025年版)

促肾上腺皮质激素瘤诊疗指南(2025年版)促肾上腺皮质激素瘤（ACTH瘤）是垂体腺瘤中最具临床挑战性的亚型之一，主要通过异常分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）导致肾上腺皮质醇过度分泌，引发库欣病（Cushingdisease），占内源性库欣综合征的70%-80%。其诊疗需贯穿“精准诊断-个体化治疗-全程管理”的核心逻辑，涉及内分泌科、神经外科、放射治疗科及影像科的多学科协作（MDT）。以下从诊断路径、治疗策略及长期随访三方面系统阐述关键要点。一、诊断路径：从临床疑诊到定位确认（一）临床疑诊线索ACTH瘤的临床表现源于长期高皮质醇血症的多系统损害，需重点关注特征性症状组合：①向心性肥胖（躯干脂肪堆积、满月脸、水牛背）；②皮肤改变（腹部/大腿紫纹＞1cm、皮肤菲薄易瘀斑、痤疮/多毛）；③代谢异常（难治性高血压、糖尿病或糖耐量异常）；④骨骼系统（骨质疏松/骨折风险升高，尤其腰椎或肋骨）；⑤神经精神症状（抑郁、焦虑、认知功能下降）；⑥性腺抑制（女性月经紊乱/闭经，男性性欲减退/勃起功能障碍）。需注意约10%患者以非典型症状起病，如儿童期生长迟缓、肌无力或反复感染，易被漏诊。（二）生化确诊：排除假性高皮质醇血症1.基础激素检测：需在患者无应激状态（如感染、手术）下进行，建议至少2次独立检测。-24小时尿游离皮质醇（UFC）：正常上限2-3倍以上具有提示意义，需校正尿量（需保证24小时尿量1-2L）；-午夜唾液皮质醇（mSC）：≥145nmol/L（5.2μg/dL）提示异常，避免检测前30分钟进食或刷牙；-血清皮质醇昼夜节律：8:00AM皮质醇正常（138-690nmol/L），但0:00AM皮质醇＞145nmol/L（正常应＜50nmol/L）更具诊断价值。2.动态功能试验：用于区分库欣综合征类型（ACTH依赖性vs非依赖性）及病因（垂体性vs异位ACTH综合征）。-小剂量地塞米松抑制试验（LDDST）：经典法（2mg/d×2天）或过夜法（1mg口服后次日8:00AM测皮质醇）。抑制后血清皮质醇＞1.8μg/dL（50nmol/L）可确诊库欣综合征（敏感性＞95%）；-大剂量地塞米松抑制试验（HDDST）：8mg/d×2天，抑制率＞50%（相对于基础UFC或血清皮质醇）提示垂体来源（符合率约80%），但需结合其他指标；-ACTH水平测定：ACTH依赖性库欣综合征患者ACTH多＞22pg/mL（正常范围7-63pg/mL），若ACTH＜5pg/mL需考虑肾上腺来源；异位ACTH综合征患者ACTH常显著升高（＞200pg/mL），且HDDST多不抑制。（三）定位诊断：明确垂体瘤存在及排除异位来源1.垂体MRI平扫+增强：是定位垂体瘤的首选影像学方法。约60%-70%患者可见微腺瘤（＜10mm），典型表现为T1加权低信号、增强后延迟强化；约20%-30%为MRI阴性（“隐匿性”ACTH瘤），需结合岩下窦采血（IPSS）。2.岩下窦采血（IPSS）：是鉴别垂体性与异位ACTH综合征的“金标准”，尤其适用于MRI阴性或HDDST结果不典型者。操作需在注射促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）前后采集双侧岩下窦及外周静脉血测ACTH。-基础状态下岩下窦/外周（I/P）ACTH比值＞2:1，或CRH刺激后I/P比值＞3:1，提示垂体来源；-若双侧岩下窦ACTH比值＞1.4:1，提示肿瘤位于比值高的一侧（指导手术定位）；-操作需由经验丰富的介入放射科医师完成，并发症（如静脉血栓、出血）发生率＜2%。二、治疗策略：以手术为核心的多模式干预（一）经蝶窦垂体腺瘤切除术（TSS）：首选根治性治疗1.手术指征：所有确诊垂体来源ACTH瘤且无手术禁忌证者（包括MRI阴性但IPSS支持垂体来源的隐匿性瘤）。2.手术技术要点：-优先选择神经内镜（vs显微镜），因其术野暴露更清晰，尤其适用于微腺瘤或MRI阴性病例；-术中超声或荧光导航可辅助定位，对MRI阴性患者建议行“分区刮取”（根据IPSS侧别优先刮取对应侧垂体组织）；-需保护正常垂体组织，避免过度切除导致术后垂体功能减退；-对于大腺瘤（＞10mm）或侵袭性生长（侵犯海绵窦）者，需评估全切除可能性，必要时联合术后辅助治疗。3.术后评估：-生化缓解标准：术后1-2天测8:00AM血清皮质醇＜50nmol/L（1.8μg/dL）或UFC正常，提示肿瘤全切；若术后皮质醇仍＞145nmol/L（5.2μg/dL），提示残留；-肾上腺功能不全监测：约80%患者术后会出现暂时性肾上腺皮质功能减退（因长期高皮质醇抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴），需短期补充氢化可的松（20-30mg/d），逐渐减量至停药（通常3-6个月）；-并发症管理：尿崩症（发生率5%-10%，多为暂时性）、脑脊液鼻漏（需腰大池引流或修补）、垂体前叶功能减退（需长期激素替代）。（二）药物治疗：术前准备、术后残留/复发或无法手术者的关键辅助1.一线药物：以抑制皮质醇合成为主，目标是快速控制高皮质醇血症相关症状（如高血压、糖尿病），降低手术风险。-酮康唑：细胞色素P450抑制剂，抑制11β-羟化酶（CYP11B1）和17α-羟化酶（CYP17A1），起始剂量200mgbid，最大剂量1200mg/d。需监测肝功能（ALT/AST每2周1次），禁用于妊娠及严重肝病；-米托坦（Mitotane）：肾上腺皮质破坏剂，适用于侵袭性肿瘤或转移病例，起始剂量0.5-1g/d，逐渐加量至6-12g/d（分3次），需监测血药浓度（治疗窗14-20μg/mL）及肾上腺功能（需同时补充激素）；-帕瑞肽（Pasireotide）：生长抑素类似物（SS1/SS5受体激动剂），对ACTH瘤的抑制率约30%-40%，皮下注射600-900μgbid，常见副作用为糖尿病（需监测血糖）。2.二线药物：用于一线药物不耐受或疗效不佳者。-卡麦角林（Cabergoline）：多巴胺D2受体激动剂，对约15%-20%ACTH瘤有效（尤其USP8突变阳性者），起始剂量0.25mg/周，最大剂量2mg/周，需长期使用；-依托咪酯（Etomidate）：静脉用11β-羟化酶抑制剂，用于急性高皮质醇危象（如严重精神症状或低钾血症），剂量0.03-0.1mg/kg/h，需监测呼吸抑制及镇静状态。（三）放射治疗：针对术后残留/复发的补充手段1.常规分割放疗（CFRT）：总剂量45-50Gy（分25-28次），适用于无法手术或术后残留的患者，生化缓解率约50%-70%（需2-5年起效）。主要副作用为迟发性垂体功能减退（10年累积发生率＞80%），需定期监测激素水平。2.立体定向放射外科（SRS）：包括伽马刀、射波刀等，单次或分次（≤5次）给予高剂量（25-35Gy），适用于体积＜10mm³的残留肿瘤。起效更快（1-2年），垂体功能保留率较高（5年减退率约30%），但需严格评估肿瘤与视交叉的距离（需＞3mm）。三、长期随访：预防复发与管理并发症（一）随访频率与内容1.术后1年内：每3个月评估临床症状（体重、血压、血糖）、生化指标（UFC、mSC、8:00AM皮质醇、ACTH）及垂体功能（TSH、FT4、FSH/LH、睾酮/雌二醇）；术后6个月复查垂体MRI增强。2.术后1-5年：每6个月复查上述指标；若连续2年生化正常，可延长至每年1次。3.复发预警：生化复发定义为UFC或mSC超过正常上限，早于临床症状出现（约6-12个月）。需再次行MRI及IPSS明确复发来源（垂体残留vs异位）。（二）并发症管理1.代谢异常：长期高皮质醇血症可导致糖尿病（需调整降糖方案）、高血压（优先选择ACEI/ARB类药物，避免糖皮质激素敏感的利尿剂）、血脂异常（他汀类药物需监测肝酶）。2.骨质疏松：所有患者需检测骨密度（DXA），补充钙剂（1000-1200mg/d）+维生素D（800-1000IU/d），骨密度T值＜-2.5者加用双膦酸盐（如阿仑膦酸钠70mg/周）。3.神经精神症状：约50%患者存在抑郁或焦虑，需心理评估，必要时使用SSRI类抗抑郁药（避免影响皮质醇代谢的药物如氟西汀）。（三）特殊人群管理1.儿童及青少年：ACTH瘤占儿童库欣综合征的80%以上，需关注生长发育（监测身高、骨龄），避免放疗影响认知功能（优先选择手术）；药物治疗需调整剂量（如酮康唑按体表面积计算）。2.妊娠期患者：库欣病妊娠风险极高（流产率＞30%，子痫前期风险增加），确诊后应终止妊娠；若强烈要求继续妊娠，需多学科管理（内分泌科+产科），优先选择酮康唑（避免米托坦致畸），必要时孕中