获得性血友病(AHA)诊疗指南2026版

获得性血友病(AHA)诊疗指南2026版一、概述获得性血友病（AHA）是一种由于体内产生针对凝血因子的自身抗体而导致的获得性凝血障碍性疾病。与遗传性血友病不同，AHA患者无既往出血史及阳性家族史。该病发病率较低，约为每年百万分之一至二，但可导致严重出血并发症，甚至危及生命。其发病机制主要是自身免疫功能异常，导致机体产生针对凝血因子Ⅷ（FVIII）的自身抗体，使FVIII活性降低，从而影响凝血过程。二、病因和发病机制1.病因AHA的病因尚不完全明确，但与多种因素有关。自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等，自身免疫系统紊乱可促使机体产生抗FVIII抗体。恶性肿瘤，包括实体瘤和血液系统肿瘤，肿瘤细胞可能分泌某些物质影响免疫系统，引发针对FVIII的免疫反应。药物，如抗生素、抗惊厥药等，可能作为半抗原与体内蛋白质结合，诱导免疫反应产生抗体。妊娠及产后，女性在妊娠和产后体内激素水平变化及免疫系统的调整，可能导致免疫失衡，产生FVIII自身抗体。此外，部分患者无明显诱因，称为特发性AHA。2.发病机制正常情况下，FVIII在凝血过程中作为辅因子，参与凝血因子Ⅸa对凝血因子Ⅹ的激活。当体内产生抗FVIII自身抗体时，抗体与FVIII结合形成免疫复合物，加速FVIII的清除，同时抑制FVIII的活性，使凝血酶生成减少，凝血过程受阻，导致出血倾向。三、临床表现1.出血表现AHA患者出血症状通常较为严重，且多为突然发生。皮肤瘀斑、紫癜是常见的表现，可出现在四肢、躯干等部位，大小不一，形状不规则。肌肉出血可导致局部疼痛、肿胀，严重时可影响肢体活动。关节出血相对遗传性血友病少见，但也可发生，表现为关节疼痛、肿胀、活动受限。胃肠道出血可出现呕血、黑便或血便。泌尿系统出血可表现为血尿。此外，还可能出现颅内出血、鼻出血、牙龈出血等，其中颅内出血是最严重的并发症，可危及生命。2.其他表现部分患者可能伴有原发病的表现，如自身免疫性疾病患者可能有关节疼痛、皮疹、发热等症状；恶性肿瘤患者可能有消瘦、乏力、肿块等表现。四、实验室检查1.筛选试验活化部分凝血活酶时间（APTT）延长是AHA的重要筛选指标。APTT反映内源性凝血系统的功能，由于FVIII活性降低，APTT通常明显延长，且不能被正常血浆纠正。凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）和纤维蛋白原水平一般正常，可排除外源性凝血系统和纤维蛋白溶解系统的异常。2.确诊试验FVIII活性测定是确诊AHA的关键检查。采用一期法或二期法检测FVIII活性，AHA患者FVIII活性显著降低，通常低于正常参考值的10%。抗FVIII抗体滴度测定，常用Bethesda法，抗体滴度越高，提示病情越严重。此外，还可进行狼疮抗凝物检测、抗核抗体谱、肿瘤标志物等检查，以寻找可能的病因。五、诊断和鉴别诊断1.诊断标准患者有严重的出血症状，无既往出血史及阳性家族史。APTT延长且不能被正常血浆纠正，FVIII活性降低，抗FVIII抗体滴度升高。排除其他凝血障碍性疾病和获得性凝血因子缺乏症。2.鉴别诊断与遗传性血友病A相鉴别，遗传性血友病A有阳性家族史，自幼即有出血倾向，而AHA无家族史，多为成年人发病。与维生素K缺乏症相鉴别，维生素K缺乏症除APTT延长外，PT也延长，补充维生素K后凝血指标可改善，而AHA患者补充维生素K无效。与弥散性血管内凝血（DIC）相鉴别，DIC患者除有出血表现外，还有血小板减少、纤维蛋白原降低、D二聚体升高等表现，而AHA患者血小板和纤维蛋白原一般正常。六、治疗1.止血治疗旁路治疗对于急性出血的患者，当抗FVIII抗体滴度较高（≥5Bethesda单位）时，首选旁路治疗。重组人凝血因子Ⅶa（rFVIIa）可直接激活凝血因子Ⅹ，绕过FVIII发挥止血作用。推荐剂量为90μg/kg，静脉注射，每23小时重复给药，直至出血停止。活化凝血酶原复合物（APCC）含有多种凝血因子，可提供凝血活性，促进止血。剂量为50100U/kg，静脉滴注，每812小时重复给药。补充FVIII当抗FVIII抗体滴度较低（<5Bethesda单位）时，可尝试补充FVIII浓缩物。剂量应根据患者的出血情况和FVIII活性水平确定，一般首剂为50100U/kg，然后根据FVIII活性监测结果调整剂量，每812小时给药一次。2.免疫抑制治疗免疫抑制治疗的目的是消除抗FVIII抗体，恢复FVIII活性。常用药物包括糖皮质激素、环磷酰胺、利妥昔单抗等。糖皮质激素泼尼松是最常用的糖皮质激素，剂量为1mg/（kg·d），口服，持续46周，然后逐渐减量。部分患者在单用糖皮质激素治疗后抗FVIII抗体滴度可下降，FVIII活性恢复。环磷酰胺可与糖皮质激素联合使用，以提高疗效。剂量为12mg/（kg·d），口服，或200400mg/周，静脉注射。使用过程中应注意监测血常规、肝肾功能等，防止不良反应的发生。利妥昔单抗是一种抗CD20单克隆抗体，可特异性地清除B淋巴细胞，减少抗体产生。推荐剂量为375mg/m²，静脉滴注，每周一次，共4次。利妥昔单抗起效较快，可提高缓解率，但价格相对昂贵。3.其他治疗血浆置换可迅速清除体内的抗FVIII抗体和免疫复合物，适用于出血严重且抗体滴度较高的患者。免疫吸附治疗可选择性地清除抗FVIII抗体，具有较好的疗效和安全性。七、监测和随访1.治疗期间监测在止血治疗和免疫抑制治疗期间，应密切监测患者的出血症状、生命体征、血常规、凝血指标（APTT、FVIII活性、抗FVIII抗体滴度）等。根据监测结果调整治疗方案，确保治疗的有效性和安全性。2.随访患者出院后应定期随访，监测FVIII活性和抗FVIII抗体滴度，评估治疗效果和复发情况。同时，对原发病进行监测和治疗，预防AHA的复发。随访时间一般为治疗后第1、3、6、12个月，以后每半年随访一次。八、