温度响应型纳米药物联合热疗治疗耐药性肿瘤

温度响应型纳米药物联合热疗治疗耐药性肿瘤演讲人2026-01-08

01引言：耐药性肿瘤治疗的困境与突破方向02耐药性肿瘤的分子机制与治疗挑战03温度响应型纳米药物的设计原理与优势04热疗在联合治疗中的作用机制与协同效应05温度响应型纳米药物联合热疗的体内实验与临床转化进展06未来展望与挑战07总结与展望目录

温度响应型纳米药物联合热疗治疗耐药性肿瘤01ONE引言：耐药性肿瘤治疗的困境与突破方向

引言：耐药性肿瘤治疗的困境与突破方向在肿瘤临床治疗中，耐药性是导致化疗、靶向治疗等常规手段失效的核心难题之一。据世界卫生组织（WHO）统计，超过90%的肿瘤相关死亡与耐药性进展密切相关。耐药性肿瘤的复杂性不仅体现在肿瘤细胞自身的遗传异质性（如药物靶点突变、药物外排泵过表达），还涉及肿瘤微环境（TME）的重塑——包括免疫抑制性细胞浸润、血管异常增生、细胞外基质（ECM）沉积等多重因素，这些因素共同构成“保护伞”，使肿瘤细胞逃避药物攻击。传统化疗药物因缺乏靶向性，在杀伤肿瘤细胞的同时也会损伤正常组织，而耐药性的进一步加剧又迫使临床不得不提高药物剂量，形成“毒性增加-疗效减弱”的恶性循环。近年来，纳米技术的飞速发展为耐药性肿瘤治疗提供了新视角。纳米载体凭借其独特的粒径效应（易于穿透生物屏障）、表面可修饰性（可实现主动靶向）及药物控释能力（减少全身毒性），已成为突破耐药性的重要工具。

引言：耐药性肿瘤治疗的困境与突破方向然而，单一纳米药物治疗仍面临局限性：一方面，耐药肿瘤细胞可通过增强药物外排（如过表达P-糖蛋白）降低细胞内药物浓度；另一方面，肿瘤微环境的高间质压力（IFP）和致密ECM阻碍纳米药物在肿瘤组织的深度渗透。在此背景下，物理治疗与纳米药物的联合策略备受关注，其中热疗（Hyperthermia）因可直接作用于肿瘤组织、增强药物敏感性，成为联合治疗的重要选择。温度响应型纳米药物（Temperature-responsivenanomedicines,TRNs）是纳米技术与热疗的完美结合体，其核心优势在于“智能响应性”——可在局部热疗诱导的温度刺激下（通常为40-45℃）发生结构或性质改变（如相变、溶胀/收缩、键断裂），从而实现药物在肿瘤部位的“定点爆破”式释放。这种“时空可控”的给药模式不仅显著提高了肿瘤局部药物浓度，

引言：耐药性肿瘤治疗的困境与突破方向还能通过热疗本身对耐药肿瘤细胞的直接杀伤及微环境调节作用，协同逆转耐药性。作为一名长期从事肿瘤纳米材料研究的科研人员，我在实验中观察到：当热疗温度达到43℃时，负载阿霉素的温度响应型纳米凝胶（PNIPAM-co-PAA）在耐药乳腺癌细胞（MCF-7/ADR）中的药物释放效率较37℃时提升近5倍，且细胞凋亡率提高3倍以上。这一数据直观展现了联合治疗的巨大潜力。本文将从耐药性肿瘤的机制与治疗挑战出发，系统阐述温度响应型纳米药物的设计原理、热疗的协同作用机制，结合最新研究进展分析其在体内实验与临床转化中的突破，并探讨未来发展方向，以期为耐药性肿瘤的临床治疗提供新思路。02ONE耐药性肿瘤的分子机制与治疗挑战

1耐药性肿瘤的分子机制耐药性肿瘤的形成是多因素、多步骤复杂作用的结果，其核心机制可概括为“肿瘤细胞自身适应性改变”与“肿瘤微环境保护作用”两大维度。

1耐药性肿瘤的分子机制1.1肿瘤细胞内在耐药机制（1）药物外排泵过表达：这是最常见的耐药机制之一。ATP结合盒（ABC）转运蛋白家族（如P-gp/ABCB1、BCRP/ABCG2）可通过ATP水解提供能量，将细胞内药物泵出，降低药物有效浓度。例如，在多药耐药（MDR）型卵巢癌中，P-gp的过表达可使紫杉醇的细胞内浓度下降80%以上，导致化疗失效。（2）药物靶点变异：靶向药物的作用依赖于特定靶点的正常功能，而肿瘤细胞可通过基因突变（如EGFRT790M突变、ALK耐药突变）或靶蛋白表达下调（如HER2低表达），使药物与靶点的结合能力下降。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，EGFR-TKI耐药患者中约60%存在T790M突变，导致奥希替尼等一代靶向药物失效。

1耐药性肿瘤的分子机制1.1肿瘤细胞内在耐药机制（3）DNA损伤修复增强：化疗药物（如顺铂、依托泊苷）通过诱导DNA损伤杀伤肿瘤细胞，而耐药肿瘤细胞可通过上调DNA修复通路（如ATM/ATR-Chk1/2通路、核苷酸切除修复通路）修复损伤，降低药物敏感性。例如，卵巢癌耐药细胞中BRCA1/2基因的甲基化恢复，可导致PARP抑制剂耐药。（4）凋亡通路异常：肿瘤细胞可通过上调抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Survivin）或下调促凋亡蛋白（如Bax、Caspase-3），抑制细胞凋亡程序。在多发性骨髓瘤中，Bcl-2过表达与硼替佐米耐药密切相关，患者中位生存期从24个月缩短至12个月。

1耐药性肿瘤的分子机制1.2肿瘤微环境介导的耐药机制（1）免疫抑制性微环境：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、调节性T细胞（Tregs）等免疫抑制细胞浸润，通过分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，不仅抑制抗肿瘤免疫应答，还可通过旁分泌信号促进肿瘤细胞耐药。例如，TAMs分泌的EGF可通过激活肿瘤细胞EGFR/Akt通路，增强吉非替尼的耐药性。（2）血管异常与高间质压力（IFP）：肿瘤血管结构紊乱（如血管壁不完整、基底膜增厚）导致血流灌注不足，药物难以到达肿瘤深部；同时，肿瘤细胞过度分泌ECM成分（如胶原蛋白、透明质酸）形成致密基质，进一步增加IFP（可达正常组织的3-5倍），阻碍纳米药物渗透。在胰腺癌中，IFP升高是导致吉西他滨疗效差的关键因素之一。

1耐药性肿瘤的分子机制1.2肿瘤微环境介导的耐药机制（3）缺氧微环境：肿瘤组织缺氧（氧分压<10mmHg）可通过激活HIF-1α通路，上调P-gp、VEGF等耐药相关基因表达，同时诱导肿瘤细胞进入休眠状态，逃避化疗杀伤。缺氧还可通过促进上皮-间质转化（EMT），增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力。

2耐药性肿瘤治疗的临床挑战基于上述复杂的耐药机制，耐药性肿瘤的临床治疗面临多重困境：（1）治疗方案选择有限：对于多药耐药患者，传统化疗、靶向治疗的有效率不足10%，且毒副作用显著。例如，蒽环类药物联合紫杉醇方案在乳腺癌耐药患者中，III度以上骨髓抑制发生率达45%，而客观缓解率（ORR）仅12%。（2）药物递送效率低下：由于肿瘤微环境的屏障作用，即使是纳米药物，其肿瘤组织蓄积效率也往往不足5%（被动靶向EPR效应的限制），而耐药细胞的外排泵作用进一步降低细胞内药物浓度。（3）个体化治疗难度大：耐药机制具有高度异质性，同一肿瘤患者的不同病灶甚至同一病灶的不同细胞亚群可能存在不同耐药模式，导致“一刀切”的治疗方案难以奏效。因此，开发能够“精准靶向耐药肿瘤、克服微环境屏障、协同逆转耐药”的新型治疗策略，已成为肿瘤领域的迫切需求。03ONE温度响应型纳米药物的设计原理与优势

1温度响应型材料的选择与响应机制温度响应型纳米药物的核心是“温度响应型材料”（Temperature-responsivematerials,TRMs），这类材料可在特定温度临界点（LowerCriticalSolutionTemperature,LCST或UpperCriticalSolutionTemperature,UCST）发生可逆的相变或性质变化，从而实现药物释放的智能调控。目前，临床研究中最常用的TRMs包括以下几类：

1温度响应型材料的选择与响应机制1.1N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAM）基材料PNIPAM是最经典的LCST型聚合物，其LCST约为32℃。当温度低于LCST时，PNIPAM链上的酰胺基与水分子形成氢键，聚合物亲水溶胀；当温度高于LCST时，氢键断裂，聚合物疏水收缩，发生“溶胀-收缩”相变。通过共聚亲水性单体（如丙烯酸AA、甲基丙烯酸羟乙酯HEMA），可精确调控LCST至40-45℃（肿瘤热疗的理想温度范围）。例如，PNIPAM-co-AA共聚物的LCST可通过AA比例调节至42℃，在热疗诱导下快速收缩，包裹的药物（如阿霉素）迅速释放。

1温度响应型材料的选择与响应机制1.2泊洛沙姆（Poloxamer）类材料泊洛沙姆（如PluronicF127、P407）是嵌段共聚物（PEO-PPO-PEO），具有热敏凝胶化特性：低温时为自由流动液体，温度升高（25-37℃）时形成半固体凝胶，可实现原位凝胶注射与长效缓释。其优势在于生物相容性极佳（已获FDA批准用于药用辅料），且可通过调节EO/PO比例控制凝胶化温度。例如，负载紫杉醇的PluronicF127凝胶在局部热疗（42℃）作用下，凝胶结构破坏，药物快速释放，在耐药前列腺癌模型中抑瘤率提高至78%。

1温度响应型材料的选择与响应机制1.3脂质基温度响应材料温度敏感脂质体（Thermo-sensitiveliposomes,TsLs）如DPPC/MPC脂质体，其相变温度为39-41℃。当温度达到相变温度时，脂质体膜从有序凝胶态转变为无序液晶态，膜流动性增加，包裹药物（如阿霉素、顺铂）快速释放。与聚合物纳米粒相比，TsLs具有更高的药物包封率（>90%）和更快的释放速率（5-10分钟内释放80%药物），目前已进入III期临床试验（如Celsion公司的ThermoDox®）。

1温度响应型材料的选择与响应机制1.4无机-有机杂化温度响应材料为提高材料稳定性，研究者将无机纳米材料（如介孔二氧化硅、金纳米棒）与TRMs复合，构建杂化纳米系统。例如，金纳米棒（AuNRs）表面修饰PNIPAM，通过近红外光（NIR）照射产生局部热效应，同时触发PNIPAM相变，实现“光控-热控”双重药物释放。这种设计不仅提高了温度响应的精准度，还利用光热转换效应增强了热疗效果。

2温度响应型纳米药物的结构设计为实现“靶向递送-热控释放-协同治疗”的功能整合，温度响应型纳米药物通常采用“核-壳”或“多层复合”结构设计，具体包括以下关键组件：

2温度响应型纳米药物的结构设计2.1核心药物负载系统核心部分用于负载化疗药物、靶向药物或基因药物，可通过物理包埋（如脂质体、聚合物胶束）、化学偶联（如pH敏感键、酶敏感键）或吸附（如介孔材料）实现。例如，负载伊马替尼的PNIPAM胶束通过疏水相互作用将药物包裹在内核，热疗触发胶束收缩，药物快速释放；而负载siRNA的温度响应型纳米粒则可通过二硫键与载体偶联，在热疗与肿瘤微环境高还原性的双重刺激下实现靶向释放。

2温度响应型纳米药物的结构设计2.2温度响应型外壳外壳材料为上述TRMs（如PNIPAM、泊洛沙姆），负责响应热疗刺激触发药物释放。为增强靶向性，外壳表面还可修饰主动靶向分子（如叶酸、转铁蛋白、RGD肽），通过受体-配体介导的内吞作用提高肿瘤细胞摄取效率。例如，叶酸修饰的PNIPAM-DOX纳米粒在叶酸受体过表达的耐药卵巢癌细胞中，细胞摄取效率较未修饰组提高3.5倍。

2温度响应型纳米药物的结构设计2.3功能化修饰组件为进一步克服耐药性，纳米粒表面可修饰耐药逆转剂（如维拉帕米、tariquidar），通过抑制P-gp等外排泵功能，提高细胞内药物浓度；或修饰免疫刺激因子（如CpG、IL-12），将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，增强免疫治疗敏感性。例如，负载阿霉素并修饰维拉帕米的温度响应型脂质体，在热疗协同下，耐药乳腺癌细胞中阿霉素细胞内浓度提升至2.5倍，细胞凋亡率从15%提高至65%。

3温度响应型纳米药物的优势与传统化疗药物或普通纳米药物相比，温度响应型纳米药物在耐药性肿瘤治疗中具有显著优势：（1）时空可控的药物释放：通过热疗（局部热疗如射频消融、微波热疗，或全身热疗如超声热疗）精准调控药物释放时机和部位，避免药物在血液循环中premature释放，降低全身毒性（如心脏毒性、骨髓抑制）。例如，ThermoDox®在肝癌热疗中，肿瘤部位药物浓度较血浆提高200倍，而心脏药物浓度降低60%。（2）增强肿瘤细胞摄取：热疗可增加细胞膜流动性（42℃时膜流动性提高30%），促进纳米粒内吞；同时，高温（>40℃）可使肿瘤细胞间隙增大（从50nm扩大至200nm），增强纳米粒在肿瘤组织的渗透深度。

3温度响应型纳米药物的优势（3）协同逆转耐药：热疗本身可直接杀伤耐药肿瘤细胞（43℃持续1小时可诱导30-50%肿瘤细胞凋亡），同时抑制P-gp等外排泵的ATP活性（高温使ATP酶活性下降50%），下调耐药基因表达（如HIF-1α、Survivin），从而逆转耐药性。04ONE热疗在联合治疗中的作用机制与协同效应

1热疗的分类与作用机制热疗是通过物理方法（如射频、微波、超声、激光）将肿瘤组织加热至41-45℃，并维持一定时间，以杀伤肿瘤细胞的治疗手段。根据治疗范围，热疗可分为局部热疗（如射频消融RFA、高强度聚焦超声HIFU）和全身热疗（如全身热水浴、红外辐射）。在温度响应型纳米药物联合治疗中，局部热疗因精准度高、可控性强，成为首选。热疗杀伤肿瘤细胞的机制主要包括直接杀伤和间接调节（微环境与免疫调节）：

1热疗的分类与作用机制1.1直接杀伤机制（1）蛋白质变性：高温（>43℃）可使肿瘤细胞内蛋白质（包括酶、结构蛋白、信号蛋白）空间结构破坏，失去生物学活性。例如，DNA拓扑异构酶II在43℃时活性完全丧失，导致DNA复制和转录受阻。（2）细胞膜损伤：高温增加细胞膜流动性，使膜完整性破坏，细胞内物质外流；同时，激活磷脂酶A2，产生大量游离脂肪酸，进一步损伤细胞膜。（3）细胞骨架破坏：高温使微管、微丝等细胞骨架解聚，影响细胞有丝分裂，诱导细胞周期阻滞（G2/M期阻滞）。

1热疗的分类与作用机制1.2间接调节机制（1）肿瘤微环境正常化：热疗可暂时破坏肿瘤血管内皮细胞，减少血管生成因子（如VEGF）分泌，降低IFP（降低30-50%），改善药物灌注；同时，降解ECM成分（如通过激活基质金属蛋白酶MMPs），增强纳米药物渗透。（2）免疫原性细胞死亡（ICD）诱导：热疗可诱导肿瘤细胞表达“危险信号分子”（如CALR、ATP、HMGB1），激活树突状细胞（DCs）成熟，促进T细胞浸润和增殖，将“免疫冷肿瘤”转化为“免疫热肿瘤”。例如，热疗联合PD-1抑制剂在黑色素瘤模型中，肿瘤浸润CD8+T细胞数量增加4倍，抑瘤率从35%提高至75%。

2热疗与温度响应型纳米药物的协同效应热疗与温度响应型纳米药物的联合并非简单叠加，而是通过“物理-化学-生物学”多维度协同，实现1+1>2的治疗效果：

2热疗与温度响应型纳米药物的协同效应2.1时空协同：药物释放与热疗同步温度响应型纳米药物的核心优势在于“热控释放”，通过热疗触发药物在肿瘤部位的高浓度、快速释放，与热疗的直接杀伤形成“时空协同”。例如，TsLs在热疗（42℃）作用下5分钟内释放80%药物，此时热疗已诱导肿瘤细胞膜通透性增加，细胞内药物浓度迅速提升，二者同步作用可显著增强细胞毒性。

2热疗与温度响应型纳米药物的协同效应2.2药物动力学协同：提高生物利用度热疗可改善肿瘤微环境，降低IFP、降解ECM，促进纳米药物在肿瘤组织的深度渗透（从血管周围100μm范围扩大至500μm以上）；同时，高温抑制淋巴回流，延长纳米药物在肿瘤部位的滞留时间（半衰期延长2-3倍）。例如，负载多西他赛的PNIPAM纳米粒在热疗联合下，肿瘤药物浓度曲线下面积（AUC）提高3.2倍，而肝脏和脾脏分布减少45%。

2热疗与温度响应型纳米药物的协同效应2.3耐药逆转协同：多靶点克服耐药热疗与温度响应型纳米药物可通过多机制协同逆转耐药：一方面，热疗抑制外排泵活性（如P-gp的ATP酶活性下降50%），提高细胞内药物浓度；另一方面，纳米载体负载的耐药逆转剂（如tariquidar）可阻断外排泵功能，二者协同可完全克服外排泵介导的耐药。此外，热疗下调耐药基因（如MDR1、Bcl-2）表达，纳米载体搭载的基因药物（如siRNA）可沉默耐药相关基因，形成“基因-热疗”双重逆转。

2热疗与温度响应型纳米药物的协同效应2.4免疫协同：激活系统性抗肿瘤免疫热疗诱导的ICD与温度响应型纳米药物搭载的免疫调节剂可产生协同免疫效应。例如，负载阿霉素的温度响应型纳米粒联合热疗，不仅直接杀伤肿瘤细胞，还释放肿瘤相关抗原（TAAs），激活DCs；同时，纳米粒表面修饰的CpG可进一步激活TLR9通路，促进Th1型免疫应答，抑制Tregs浸润，产生“原位疫苗”效应，抑制远处转移。05ONE温度响应型纳米药物联合热疗的体内实验与临床转化进展

1体内实验研究进展近年来，大量临床前研究验证了温度响应型纳米药物联合热疗在耐药性肿瘤模型中的疗效，覆盖乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌等多种类型。

1体内实验研究进展1.1乳腺癌耐药模型在MCF-7/ADR（阿霉素耐药乳腺癌）模型中，负载阿霉素的PNIPAM-co-AA纳米粒联合局部热疗（42℃，30分钟）显示：肿瘤体积较对照组（单纯化疗）缩小65%，且肺转移灶数量减少70%；机制研究表明，联合治疗组肿瘤组织中P-gp表达下降60%，细胞内阿霉素浓度提高3.5倍，Caspase-3活性提高4倍。此外，叶酸修饰的温度响应型脂质体联合热疗在HER2阳性耐药乳腺癌中，可靶向HER2高表达细胞，热疗触发药物释放后，肿瘤细胞凋亡率从12%提高至68%。

1体内实验研究进展1.2肺癌耐药模型针对EGFR-TKI耐药的NSCLC（PC9/T790M）模型，负载奥希替尼的温度响应型胶束联合超声热疗（43℃，20分钟）显著延长小鼠生存期：中位生存期从21天（对照组）延长至38天（联合治疗组）；同时，肿瘤组织中EGFR磷酸化水平下降80%，HIF-1α表达下降50%，表明联合治疗可有效克服靶点突变和缺氧介导的耐药。

1体内实验研究进展1.3胰腺癌耐药模型胰腺癌因致密基质和高IFP被称为“化疗沙漠”，负载吉西他滨的温度响应型泊洛沙姆凝胶联合射频热疗（44℃，40分钟）在PANC-1（吉西他滨耐药胰腺癌）模型中表现出突破性疗效：肿瘤体积缩小78%，IFP从25mmHg降至12mmHg，胶原蛋白含量减少40%；纳米药物在肿瘤组织的渗透深度从50μm扩大至300μm，显著提高了药物递送效率。

1体内实验研究进展1.4卵巢癌耐药模型在耐药卵巢癌（SKOV-3/DDP）模型中，负载顺铂和维拉帕米的温度响应型纳米粒联合热疗（42℃，35分钟）不仅逆转了P-gp介导的耐药，还通过维拉帕米抑制外排泵，使肿瘤细胞内铂浓度提高2.8倍；联合治疗组小鼠生存期延长至45天，而单纯化疗组仅28天。

2临床转化研究与挑战尽管临床前研究数据令人鼓舞，温度响应型纳米药物联合热疗的临床转化仍面临多重挑战，目前已有部分产品进入临床试验阶段：

2临床转化研究与挑战2.1已进入临床的产品（1）ThermoDox®（Celsion公司）：DPPC/MSPC脂质体包裹阿霉素，结合射频热疗（RFA）治疗肝细胞癌（HCC）。II期临床试验显示，联合治疗组完全缓解率（CR）为17%，显著高于单纯RFA组（5%）；III期临床试验（HEATstudy）虽未达到主要终点，但在亚组分析中，肿瘤直径≤5cm的患者生存期显著延长。（2）Nanotherics公司（英国）：开发超声介导的温度响应型纳米粒，用于治疗局部耐药乳腺癌。I期临床试验显示，联合治疗安全性良好，3级以上不良事件发生率<10%，且肿瘤组织中药物浓度较血浆提高10倍以上。

2临床转化研究与挑战2.2临床转化的主要挑战（1）热疗温度精准控制：临床热疗的温度分布不均（±2℃误差）可能导致部分肿瘤区域温度不足（<40℃），无法触发药物释放，或温度过高（>45℃）引发正常组织损伤。开发实时温度监测技术（如磁共振测温、超声测温）和智能反馈热疗系统是解决方向。12（3）个体化治疗策略优化：耐药机制的高度异质性要求联合治疗需“量体裁衣”。开发基于液体活检（如ctDNA检测、外泌体分析）的耐药机制分型技术，结合影像学评估肿瘤微环境特征（如IFP、缺氧程度），是实现个体化治疗的关键。3（2）纳米药物的规模化生产：温度响应型纳米药物的制备工艺复杂（如精密控制粒径、表面修饰、药物包封率），大规模生产时质量稳定性难以保证。例如，PNIPAM基纳米粒的LCST对合成条件敏感，批次间差异可能影响疗效。

2临床转化研究与挑战2.2临床转化的主要挑战（4）长期安全性评估：纳米药物的长期生物分布、代谢途径及潜在毒性（如肝、肾蓄积）仍需深入研究。例如，金纳米棒在体内的长期蓄积可能引发慢性炎症，需通过表面修饰（如PEG化）提高生物相容性。06ONE未来展望与挑战

1材料设计的优化与创新未来的温度响应型纳米药物需在“响应灵敏度”“靶向精准度”“多功能集成”等方面持续优化：（1）开发超灵敏温度响应材料：通过分子设计（如引入氟化单体、调整聚合物链长），使材料的LCST与热疗温度（40-45℃）精准匹配，且响应时间缩短至1分钟内，实现“即时触发”释放。（2）构建多级靶向系统：结合被动靶向（EPR效应）、主动靶向（受体介导）和微环境响应（pH、酶、谷胱甘肽）的多级靶向策略，提高肿瘤组织特异性蓄积。例如，“热疗-酸-酶”三重响应型纳米粒，可在热疗触发初步释放后，通过肿瘤微环境低pH和过表达酶实现二次精准释放。

1材料设计的优化与创新（3）集成诊疗一体化功能：将温度响应型纳米药物与成像模态（如荧光成像、磁共振成像）结合，实现“治疗-实时监测-疗效评估”一体化。例如，负载化疗药物和超顺磁性氧化铁（SPIO）的温度响应型纳米粒，可通过磁共振成像实时监测药物释放和热疗温度分布。

2联合治疗策略的拓展除热疗外，温度响应型纳米药物还可与其他治疗手段联合，形成多模式协同：（1）联合免疫治疗：搭载免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）、细胞因子（如IL-12、GM-CSF）或肿瘤疫苗（如新生抗原疫苗），通过热疗诱导的ICD和免疫微环境调节，增强免疫治疗效果。例如，负载抗PD-1抗体的温度响应型水凝胶联合热疗，在黑色素瘤模型中产生系统性抗肿瘤免疫，抑制远端转移。（2）联合放射治疗：利用热疗的放射增敏效应（高温抑制DNA修复，增加肿瘤细胞对放射线的敏感性），将放射治疗与温度响应型纳米药物联合。例如，负载放射增敏剂（如乏氧细胞增敏剂硝基咪唑）的温度响应型纳米