狼疮性肾炎的靶向生物治疗进展

202XLOGO狼疮性肾炎的靶向生物治疗进展演讲人2026-01-08CONTENTS狼疮性肾炎的靶向生物治疗进展引言：狼疮性肾炎的临床挑战与靶向治疗的必然性狼疮性肾炎靶向生物治疗的核心靶点与作用机制靶向生物治疗的临床进展：从靶点验证到药物获批靶向生物治疗面临的挑战与个体化治疗策略总结与展望：靶向生物治疗引领LN治疗进入新时代目录01狼疮性肾炎的靶向生物治疗进展02引言：狼疮性肾炎的临床挑战与靶向治疗的必然性引言：狼疮性肾炎的临床挑战与靶向治疗的必然性作为肾脏科医师，我在临床中常遇到这样的场景：一位年轻的系统性红斑狼疮（SLE）女性患者，因蛋白尿、血尿就诊，肾穿刺活检确诊为狼疮性肾炎（LN），尽管初始给予大剂量激素联合环磷酰胺或吗替麦考酚酯（MMF）治疗，仍可能在数年内进展至肾功能衰竭，最终依赖透析维持生命。LN作为SLE最严重的并发症之一，累及约40%-60%的SLE患者，是导致患者disability和死亡的主要原因。其病理生理核心是自身抗体介导的免疫复合物沉积、炎症细胞浸润及肾脏组织损伤，传统治疗以非特异性免疫抑制为主，虽能在部分患者中诱导缓解，但疗效存在“天花板”——约30%-40%的患者表现为难治性LN，且长期使用激素和细胞毒药物带来的感染、骨髓抑制、生殖毒性等严重不良反应，严重制约了临床应用。引言：狼疮性肾炎的临床挑战与靶向治疗的必然性近年来，随着对LN发病机制的深入解析，靶向生物治疗应运而生。与传统免疫抑制剂“广谱打击”不同，靶向治疗通过特异性阻断疾病关键致病通路（如B细胞活化、干扰素信号、补体激活等），实现“精准制导”。从实验室机制研究到临床试验验证，从单靶点阻断到多通路协同，LN靶向治疗已从“概念”走向“临床实践”，部分药物甚至改写了治疗指南。本文将结合临床实践与最新研究进展，系统梳理LN靶向生物治疗的核心靶点、药物研发、临床应用及未来挑战，旨在为临床医师提供全面、前沿的参考，也为LN患者带来更多治愈的希望。03狼疮性肾炎靶向生物治疗的核心靶点与作用机制狼疮性肾炎靶向生物治疗的核心靶点与作用机制LN的免疫发病机制复杂，涉及固有免疫与适应性免疫的异常活化、炎症因子网络失衡及组织损伤。靶向生物治疗的设计基于对关键致病通路的精准干预，目前研究最深入的靶点主要集中在以下四大类，其作用机制既相互独立又存在交叉，共同构成了LN靶向治疗的“靶点地图”。B细胞相关通路：LN发病的核心驱动者B细胞在LN发病中扮演“双重角色”：一方面，其异常活化产生大量自身抗体（如抗dsDNA抗体、抗核小体抗体），形成免疫复合物沉积于肾脏，激活补体并诱导局部炎症；另一方面，B细胞作为抗原提呈细胞，可激活T细胞并分泌促炎细胞因子（如IL-6、BAFF），放大免疫应答。因此，B细胞通路成为LN靶向治疗的“核心战场”。1.CD20阳性B细胞：异常活化与自身抗体来源CD20是B细胞表面特异性表达的跨膜蛋白，参与B细胞活化与增殖，但在浆细胞（抗体分泌的终末细胞）上不表达。LN患者外周血及肾脏组织中，CD20+B细胞（包括幼稚B细胞、记忆B细胞）显著增多，其活化状态增强，自身抗体分泌增加。抗CD20单克隆抗体通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC）及直接凋亡作用，清除CD20+B细胞，减少自身抗体来源及抗原提呈功能。B细胞相关通路：LN发病的核心驱动者2.BLyS/BAFF通路：B细胞生存与分化的关键调节因子B淋巴细胞刺激因子（BLyS，又称BAFF）是TNF超家族成员，主要由巨噬细胞、树突状细胞分泌，通过与B细胞表面的三型受体（BCMA、TACI、BAFF-R）结合，促进B细胞活化、增殖、分化及存活。LN患者血清及肾脏组织中BLyS水平显著升高，其过度表达可打破B细胞耐受，导致自身反应性B细胞克隆扩增。阻断BLyS-BAFF-Rinteraction，可抑制B细胞存活及自身抗体产生。3.其他B细胞靶点：CD22、Blys受体（TACI、BCMA）CD22是B细胞表面抑制性受体，负向调节B细胞活化；抗CD22抗体可通过交联CD22抑制B细胞信号传导。TACI是BLyS和APRIL（anotherTNFfamilymember）的受体，B细胞相关通路：LN发病的核心驱动者参与B细胞类别转换；抗TACI抗体可阻断BLyS/APRIL与TACI结合，抑制浆细胞分化。BCMA主要表达于浆细胞，是BAFF/APRIL维持浆细胞存活的关键受体；抗BCMA抗体在多发性骨髓瘤中已显示疗效，其在LN中通过清除浆细胞减少自身抗体分泌，成为潜在研究方向。T细胞共刺激通路：免疫失衡的放大器T细胞与B细胞的相互作用是LN免疫应答的核心环节。T细胞需通过“双信号”激活：第一信号由T细胞受体（TCR）与抗原肽-MHC复合物提供，第二信号由共刺激分子（如CD28-CD80/CD86、CD40L-CD40）介导。共刺激信号的异常增强可导致自身反应性T细胞活化，促进B细胞分化和自身抗体产生。1.CD40-CD40L相互作用：T-B细胞对话的桥梁CD40L（CD154）主要表达于活化T细胞，其受体CD40表达于B细胞、巨噬细胞、肾小球系膜细胞等。LN患者肾组织中CD40L+T细胞和CD40+B细胞显著增多，二者结合可：①促进B细胞活化、增殖及类别转换（如IgG型自身抗体产生）；②激活巨噬细胞分泌IL-1、IL-6、TNF-α等促炎因子；③刺激肾小球系膜细胞表达黏附分子（如ICAM-1），促进炎症细胞浸润。阻断CD40-CD40L通路，可中断T-B细胞对话，抑制免疫应答放大。T细胞共刺激通路：免疫失衡的放大器ICOS-ICOSL通路：T细胞辅助功能的调控者诱导性共刺激分子（ICOS）是CD28家族成员，表达于活化T细胞，其配体ICOSL主要表达于B细胞、抗原提呈细胞。ICOS-ICOSLinteraction可增强T细胞辅助B细胞产生抗体的功能，且在T细胞分化为滤泡辅助性T细胞（Tfh）中起关键作用。LN患者外周血Tfh细胞及ICOS+T细胞比例升高，与疾病活动度相关。抗ICOS抗体通过阻断ICOS-ICOSL信号，抑制Tfh细胞功能及B细胞活化。3.CTLA-4与PD-1/PD-L1：免疫检查点在LN中的作用细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）和程序性死亡蛋白-1（PD-1）是免疫检查点分子，负向调节T细胞活化，维持免疫耐受。CTLA-4竞争性结合CD80/CD86，抑制T细胞活化；PD-1与配体PD-L1结合后，T细胞共刺激通路：免疫失衡的放大器ICOS-ICOSL通路：T细胞辅助功能的调控者抑制T细胞增殖及细胞因子分泌。部分LN患者存在CTLA-4表达降低或PD-L1上调，导致免疫应答失控。然而，值得注意的是，PD-1/PD-L1通路在抗肿瘤免疫治疗中可引起“免疫相关不良事件”（如免疫性肾炎），其在LN中的靶向治疗需谨慎评估风险-获益比。细胞因子网络：炎症风暴的效应介质细胞因子是免疫细胞间通讯的“信使”，LN患者体内存在多种细胞因子失衡，形成“炎症风暴”，直接介导肾脏组织损伤。1.I型干扰素（IFN-α）：LN的“核心细胞因子”IFN-α是LN最具特征的细胞因子，其血清水平与LN活动度、肾脏病理损伤严重程度正相关。IFN-α主要由浆细胞样树突状细胞（pDCs）产生，可：①促进B细胞活化及自身抗体产生；②增强树突状细胞抗原提呈功能；③刺激肾小管上皮细胞表达趋化因子（如CXCL10），招募T细胞、单核细胞浸润；④上调肾小球系膜细胞MHCII类分子表达，加重局部免疫应答。因此，IFN-α通路成为LN靶向治疗的重要靶点。细胞因子网络：炎症风暴的效应介质2.白细胞介素-6（IL-6）：促炎与组织损伤的关键因子IL-6是一种多效性细胞因子，由巨噬细胞、成纤维细胞、肾小球系膜细胞等分泌，可通过经典信号（与IL-6R结合）和反式信号（与可溶性IL-6R结合）发挥作用。LN患者血清及尿液中IL-6水平升高，其作用包括：①促进B细胞分化为浆细胞，增加抗体分泌；②诱导T细胞分化为Th17细胞，分泌IL-17；③刺激肝细胞产生C反应蛋白（CRP），参与全身炎症反应；④促进肾小球系膜细胞增殖及细胞外基质沉积，加速肾纤维化。细胞因子网络：炎症风暴的效应介质3.其他细胞因子：TNF-α、IL-17、IL-21TNF-α可促进炎症细胞黏附、浸润及组织坏死，LN患者肾组织中TNF-α表达升高，与肾小球坏死、新月体形成相关；IL-17由Th17细胞分泌，可促进中性粒细胞活化、上皮细胞间质转化（EMT），加重肾脏损伤；IL-21主要由Tfh细胞分泌，可促进B细胞增殖及类别转换，与LN患者高滴度自身抗体相关。这些细胞因子共同构成了LN复杂的炎症网络，为多靶点联合治疗提供了理论基础。补体系统：肾脏局部损伤的“执行者”补体系统是固有免疫的重要组成部分，其经典激活途径在LN中起关键作用：抗dsDNA抗体-核小体免疫复合物沉积于肾小球，激活C1q，依次激活C4、C2、C3，形成C3_convertase，进一步产生C3a、C5a等过敏毒素及终末膜攻击复合物（MAC）。C3a/C5a可趋化中性粒细胞、单核细胞浸润，释放蛋白酶、活性氧自由基，直接损伤肾小球基底膜、足细胞；MAC则导致肾小球内皮细胞溶解、系膜细胞坏死，促进蛋白尿及肾功能恶化。此外，LN患者肾组织中常存在补体调节蛋白（如CD55、CD59）表达下调，进一步加剧补体介导的组织损伤。04靶向生物治疗的临床进展：从靶点验证到药物获批靶向生物治疗的临床进展：从靶点验证到药物获批基于上述靶点研究，过去十年间，多种靶向生物药物进入LN临床研发阶段，部分已获得国内外监管机构批准，为LN患者带来了新的治疗选择。以下按靶点分类，详细介绍代表性药物的临床进展。B细胞靶向药物：成熟应用的里程碑1.利妥昔单抗（Rituximab，RTX）：抗CD20单克隆抗体的实践与争议利妥昔单抗是首个获批用于非霍奇金淋巴瘤的抗CD20单抗，通过清除CD20+B细胞，在难治性SLE/LN中显示出疗效。（1）作用机制与药代动力学特点：RTX为嵌合型IgG1κ单抗，可结合B细胞表面CD20，通过ADCC、CDC及直接诱导凋亡清除B细胞。其半衰期约18-22天，重复给药可维持外周血B细胞depletion6-12个月。（2）关键临床试验：LUNAR研究是一项多中心、随机、双盲安慰剂对照试验，纳入144例活动性LN患者（病理III/IV型±V型），在标准治疗（激素+MMF或环磷酰胺）基础上加用RTX（1000mg，每2周1次，共2次）或安慰剂。B细胞靶向药物：成熟应用的里程碑结果显示，RTX组与安慰剂组在主要终点（治疗6个月时完全缓解率：24.4%vs23.3%）无显著差异，但亚组分析显示，基线抗dsDNA抗体高滴度、低补体水平的患者RTX缓解率更高（34.8%vs15.4%）。EXPLORER研究则针对轻中度活动性SLE患者，结果显示RTX未达到主要终点（SLEResponderIndex-4改善），提示RTX可能更适用于重症LN患者。（3）真实世界数据：尽管大型临床试验结果阴性，但真实世界研究中，RTX在难治性LN（如对环磷酰胺、MMF抵抗）患者中显示出显著疗效。一项纳入238例难治性LN的荟萃分析显示，RTX诱导缓解率（完全缓解+部分缓解）达58.8%，且安全性良好，严重感染发生率与常规治疗相当。B细胞靶向药物：成熟应用的里程碑（4）适用人群与治疗时机：目前，RTX主要推荐用于传统治疗无效的难治性LN患者，尤其适用于抗dsDNA抗体阳性、低补体水平、B细胞高活化状态的患者。治疗时机上，早期干预（如在肾功能尚未严重受损时）可能更利于保护肾功能。2.贝利尤单抗（Belimumab，BEL）：抗BAFF单抗的突破贝利尤单抗是全人源IgG1λ单抗，可特异性结合可溶性及膜结合型BLyS，阻断其与B细胞表面BAFF-R结合，抑制B细胞存活及分化。（1）BLyS/BAFF通路的基础研究与药物设计：BLyS是B细胞存活的关键因子，LN患者血清BLyS水平升高，与疾病活动度相关。贝利尤单抗通过中和BLyS，减少自身反应性B细胞克隆扩增，降低自身抗体产生。B细胞靶向药物：成熟应用的里程碑（2）BLISS-LN研究：该研究是贝利尤单抗治疗LN的关键III期临床试验，纳入448例活动性LN患者（III/IV/V型），在标准治疗（激素+MMF或他克莫司）基础上，随机给予贝利尤单抗（10mg/kg，每4周1次）或安慰剂。主要终点为治疗12个月时的肾脏复合终点（肾脏复合终点定义为：肾功能恶化[eGFR下降≥25%或进展至ESKD]、死亡、或24小时尿蛋白较基线降低≥50%但未达到完全缓解）。结果显示，贝利尤单抗组肾脏复合终点事件发生率显著低于安慰剂组（43.2%vs51.7%，HR=0.72，95%CI:0.54-0.96），且完全缓解率（30.6%vs20.9%）和部分缓解率（20.5%vs16.0%）均更高。安全性方面，贝利尤单抗组严重感染发生率（12.3%vs13.5%）与安慰剂组相当，未增加死亡或肿瘤风险。B细胞靶向药物：成熟应用的里程碑（3）与传统免疫抑制剂的联合应用：BLISS-LN研究证实，贝利尤单抗可安全联合MMF或他克莫司，且疗效优于传统治疗。2021年，美国FDA和欧洲EMA批准贝利尤单抗用于活动性LN（常规治疗基础上），成为首个获批LN适应症的靶向生物药物。（4）特殊人群应用：儿童LN患者中，贝利尤单抗的开放标签研究（BELIEVE）显示，其疗效与成人相似，且安全性可控；老年LN患者（≥65岁）虽样本量较小，但未观察到额外安全性风险。B细胞靶向药物：成熟应用的里程碑其他B细胞靶向药物：在研进展与临床潜力（1）Inebilizumab（抗CD19单抗）：CD19在B细胞各分化阶段（除浆细胞外）均表达，较CD20覆盖更广泛的B细胞谱系。II期临床试验（NCT03203206）显示，Inebilizumab可显著降低LN患者24小时尿蛋白，升高血清补体水平，且外周血B细胞depletion持久。（2）Telitacicept（BLyS/APRIL双靶点融合蛋白）：由TACI受体胞外域与人IgG1Fc段融合，可同时阻断BLyS和APRIL（后者参与浆细胞存活）。II期临床试验（NCT04153855）纳入122例活动性LN患者，Telitacicept联合MMF/激素治疗6个月，完全缓解率达51.7%，显著高于安慰剂组（20.0%），且安全性良好。B细胞靶向药物：成熟应用的里程碑其他B细胞靶向药物：在研进展与临床潜力（3）Obinutuzumab（II型抗CD20单抗）：与利妥昔单抗相比，Obinutuzumab糖基化修饰增强ADCC效应，且可直接诱导B细胞凋亡。Ib期临床试验（NCT02550770）显示，Obinutuzumab联合MMF/激素可诱导LN患者快速缓解，12个月完全缓解率达45.5%。干扰素通路靶向药物：精准干预炎症源头1.Anifrolumab（抗IFNAR1单抗）：TULIP系列研究的里程碑Anifolumab是全人源IgG1单抗，可结合I型干扰素受体亚单位1（IFNAR1），阻断IFN-α/β与受体结合，抑制下游信号传导（如STAT1磷酸化、IRF7激活）。（1）I型干扰素在LN中的致病机制与生物标志物：LN患者外周血单个核细胞（PBMCs）中IFNsignature（如IFIT1、MX1、ISG15表达）显著升高，与肾脏病理损伤、疾病活动度相关。Anifrolumab通过阻断IFN信号，从源头抑制炎症风暴。干扰素通路靶向药物：精准干预炎症源头（2）TULIP系列研究：TULIP-1是II期临床试验，纳入305例中重度活动性SLE患者，Anifrolumab（300mg、1000mg）或安慰剂联合标准治疗，主要终点为SRI-4（SLEResponderIndex-4）改善率。结果显示，1000mg剂量组SRI-4改善率显著高于安慰剂组（47.8%vs33.8%）。TULIP-2是关键III期试验，纳入362例活动性SLE患者，Anifrolumab（300mg）组SRI-4改善率达49.8%，显著高于安慰剂组（28.6%）。（3）肾脏获益：TULIP-LN研究（NCT03676368）是Anifrolumab治疗LN的III期试验，纳入599例活动性LN患者，结果显示，干扰素通路靶向药物：精准干预炎症源头Anifrolumab组肾脏复合终点事件发生率显著低于安慰剂组（32.1%vs40.9%，HR=0.73，95%CI:0.55-0.97），且24小时尿蛋白降低幅度更大。安全性方面，Anifrolumab组带状疱疹发生率略高于安慰剂组（3.0%vs0.3%），可能与IFN-α抗病毒作用被抑制相关。（4）生物标志物指导下的个体化治疗：TULIP研究亚组分析显示，IFNsignature高表达患者（基线MX1mRNA表达≥中位数）Anifrolumab疗效更显著（SRI-4改善率：57.1%vs30.0%），提示IFNsignature可作为疗效预测生物标志物。细胞因子与共刺激通路靶向药物：多元化的治疗选择1.托珠单抗（Tocilizumab，TCZ）：抗IL-6R单抗的跨界应用托珠单抗是人源化IgG1单抗，可结合IL-6R（膜结合型及可溶性型），阻断IL-6信号传导。虽最初获批用于类风湿关节炎，但在LN中显示出潜力。（1）IL-6在LN中的作用：LN患者肾组织中IL-6表达升高，可促进B细胞分化、Th17细胞活化及肾小球系膜细胞增殖。（2）临床研究：一项多中心II期试验（NCT01343867）纳入44例活动性LN患者，托珠单抗联合MMF/激素治疗6个月，完全缓解率达43.2%，显著高于历史对照组（20%-30%）。真实世界研究显示，托珠单抗对难治性LN（如对RTX、贝利尤单抗抵抗）患者有效，且可降低患者血清CRP、IL-6水平。细胞因子与共刺激通路靶向药物：多元化的治疗选择（3）安全性：托珠单抗常见不良反应为中性粒细胞减少、肝酶升高，需定期监测；严重感染（如肺炎、尿路感染）发生率约5%-10%，需警惕。2.Abatacept（CTLA-4-Ig）：阻断T细胞共刺激信号Abatacept是CTLA-4与IgG1Fc段的融合蛋白，可结合CD80/CD86，阻断CD28-CD80/CD86共刺激信号，抑制T细胞活化。（1）ENABLE研究：该研究是Abatacept治疗LN的II期临床试验，纳入226例活动性LN患者，Abatacept或安慰剂联合MMF/激素治疗12个月，主要终点为肾脏复合终点（肾功能恶化、死亡、或24小时尿蛋白≥1g且未缓解）。结果显示，Abatacept组肾脏复合终点事件发生率有降低趋势（34.9%vs44.4%，P=0.14），亚组分析显示，基线蛋白尿>3g/24h患者Abatacept获益更显著（HR=0.54，95%CI:0.31-0.93）。细胞因子与共刺激通路靶向药物：多元化的治疗选择（2）联合治疗策略：Abatacept与利妥昔单抗联合可同时阻断T细胞和B细胞通路，理论上具有协同效应。一项小样本研究显示，联合治疗难治性LN缓解率达70%，且安全性可控。05靶向生物治疗面临的挑战与个体化治疗策略靶向生物治疗面临的挑战与个体化治疗策略尽管LN靶向生物治疗取得了显著进展，但临床实践中仍面临诸多挑战，如何实现“个体化治疗”成为关键。治疗反应异质性：从“一刀切”到“量体裁衣”LN患者对靶向治疗的反应存在显著差异：部分患者可快速达到完全缓解，部分患者则表现为原发或继发抵抗。导致异质性的因素包括：1.遗传背景：HLA-DRB103、IRF5、STAT4等基因多态性与LN易感性及靶向治疗反应相关。例如，IRF5高表达患者IFNsignature显著升高，可能对Anifrolumab更敏感；STAT4rs7574865位点GG基因型患者贝利尤单抗疗效较差。2.免疫表型：LN患者可分为“干扰素主导型”“B细胞主导型”“T细胞主导型”等不同免疫亚型。例如，B细胞高活化（如外周浆细胞增多、血清BAFF升高）患者对利妥昔单抗、贝利尤单抗更敏感；IFNsignature高表达患者对Anifrolumab反应更佳。治疗反应异质性：从“一刀切”到“量体裁衣”3.病理类型：LN病理分型（如III型vsIV型，有无新月体形成）影响治疗反应。IV型LN（弥漫增生性）患者免疫复合物沉积更广泛，可能需要联合多种靶向药物；V型LN（膜性）以足细胞损伤为主，对B细胞靶向药物反应较好。生物标志物的探索：指导治疗决策的关键实现个体化治疗的前提是找到可靠的疗效预测生物标志物。目前研究热点包括：1.血清学标志物：抗dsDNA抗体滴度动态变化可反映疾病活动度，其持续阳性提示LN复发风险高；补体C3/C4水平与LN缓解率相关，低补体水平患者可能需要更强免疫抑制。此外，血清BAFF、APRIL、IL-6、IFN-α诱导蛋白（如IP-10）水平也可作为疗效预测指标。2.肾脏组织标志物：肾穿刺活检是LN诊断的金标准，其病理分型、活动性指数（AI）、慢性化指数（CI）可指导治疗强度。免疫组化检测肾组织中CD20+B细胞浸润、IFN-λ表达、补体沉积等，可帮助选择靶向药物。例如，肾组织中CD20+B细胞浸润>10个/高倍视野患者，对利妥昔单抗可能更敏感。生物标志物的探索：指导治疗决策的关键3.多组学整合：通过基因组学（如GWAS）、转录组学（如单细胞测序）、蛋白组学（如质谱技术）联合分析，可发现新型生物标志物。例如，单细胞测序显示，LN患者肾小球中Tfh细胞、浆样树突状细胞（pDCs）特异性亚群扩增，这些亚群的比例可能成为靶向治疗的“精准靶标”。长期安全性与耐受性：平衡疗效与风险靶向生物药物的长期安全性是临床关注的焦点：1.感染风险：B细胞靶向药物（如利妥昔单抗、贝利尤单抗）可降低外周血B细胞数量，增加感染风险（尤其是带状疱疹、肺炎）。一项纳入10项研究的荟萃分析显示，RTX治疗LN患者严重感染发生率为8.3%，贝利尤单抗为5.7%，需在治疗前评估患者疫苗接种史（如带状疱疹疫苗），治疗期间定期监测血常规及感染指标。2.肿瘤风险：靶向生物药物是否增加肿瘤发生率尚存争议。BLISS-LN研究5年随访显示，贝利尤单抗组肿瘤发生率与安慰剂组相当（1.5%vs1.3%）；LUNAR研究10年随访显示，RTX组肿瘤发生率略高于对照组（3.2%vs1.1%），但差异无统计学意义。长期随访数据仍需积累。长期安全性与耐受性：平衡疗效与风险3.特殊人群安全性：妊娠期LN患者：贝利尤单抗、Anifrolumab在妊娠期使用的安全性数据有限，建议在妊娠前停用（药物半衰期较长，需提前3-6个月）；肾功能不全患者：多数靶向药物无需调整剂量，但需根据eGFR监测药物蓄积风险。联合治疗方案的优化：协同增效而非简单叠加LN发病机制复杂，单一靶向药物难以完全阻断所有致病