生物3D打印皮肤在皮肤再生医学中的角色

生物3D打印皮肤在皮肤再生医学中的角色演讲人2026-01-09

皮肤再生医学的临床需求与现有疗法的局限性01生物3D打印皮肤在皮肤再生中的核心角色02生物3D打印皮肤的技术体系与核心优势03当前挑战与未来发展方向04目录

生物3D打印皮肤在皮肤再生医学中的角色引言皮肤作为人体最大的器官，不仅承担着屏障保护、体温调节、感觉感知等生理功能，更是维持机体稳态的第一道防线。然而，烧伤、慢性溃疡、肿瘤切除等导致的皮肤缺损，每年在全球范围内影响数百万人生命质量。传统皮肤再生医学疗法，如自体皮片移植、同种异体皮移植、异种皮移植及人工合成敷料等，虽在一定程度上缓解了临床需求，但仍面临自体皮源有限、免疫排斥风险、功能结构不匹配、愈合后瘢痕增生等局限。正是在这样的背景下，生物3D打印技术以其“精准构建、活性替代、功能再生”的独特优势，为皮肤再生医学带来了革命性突破。作为一名长期致力于组织工程与再生医学研究的工作者，我深刻体会到生物3D打印皮肤从实验室走向临床的艰辛与喜悦——它不仅是一项技术创新，

更是对“让缺损皮肤真正再生”这一医学理想的实践探索。本文将从皮肤再生医学的临床需求出发，系统剖析生物3D打印皮肤的技术体系，深入阐释其在皮肤再生中的核心角色，并展望其面临的挑战与未来方向，以期为行业同仁提供参考与启示。01ONE皮肤再生医学的临床需求与现有疗法的局限性

皮肤再生医学的临床需求与现有疗法的局限性皮肤缺损的修复与再生是临床医学中的重大课题，其核心需求在于实现“结构重建、功能恢复、美学重塑”三位一体的目标。然而，传统疗法在满足这些需求时存在显著局限性，亟需更先进的解决方案。

皮肤缺损的临床分类与再生需求皮肤缺损可分为“简单缺损”与“复杂缺损”两类。简单缺损如浅度烧伤、小型创伤，可通过自然愈合或简单敷料修复；而复杂缺损（如全层烧伤、慢性糖尿病溃疡、大面积皮肤撕脱伤）则涉及表皮层、真皮层甚至皮下组织的全层缺失，其再生需求更为迫切：1.结构需求：需重建由表皮（角质形成细胞、黑素细胞等）、真皮（成纤维细胞、细胞外基质）、皮下组织（脂肪细胞、血管神经）构成的分层结构，恢复皮肤的机械强度与弹性。2.功能需求：需恢复皮肤的屏障功能（防止水分流失、抵御病原体）、感觉功能（触觉、痛觉、温觉）、代谢功能（维生素D合成、体温调节）及附属器功能（汗腺、毛囊、皮脂腺）。3.美学需求：减少愈合后瘢痕增生，恢复皮肤色泽与纹理，满足患者的心理与社会回归需求。

传统皮肤修复疗法的局限性当前临床广泛应用的皮肤修复疗法，虽在一定程度上解决了“有无”问题，但在“质量”与“个性化”上存在明显短板：1.自体皮片移植：作为“金标准”，其优势是免疫原性低、愈合后功能较好，但皮源有限（尤其大面积缺损患者）、供区二次损伤、扩张速度慢（需3-4周等待皮片扩张），且无法重建皮肤附属器，导致愈合后多无汗腺、毛囊功能。2.同种异体皮移植：可暂时覆盖创面，但存在免疫排斥反应（需长期使用免疫抑制剂）、皮片存活时间短（通常2-3周脱落）、疾病传播风险（如肝炎、HIV），且无法实现长期再生。3.异种皮移植（如猪皮）：来源广泛，但免疫原性更强（异种蛋白易引发超急性排斥），且与人体皮肤结构差异大，屏障功能与生物相容性较差，临床仅作为临时替代材料。

传统皮肤修复疗法的局限性4.人工合成敷料（如聚氨酯薄膜、水凝胶敷料）：可提供创面湿性环境，促进愈合，但缺乏活性细胞与生物信号分子，无法主动参与组织再生，对复杂缺损的修复效果有限。这些局限性使得传统疗法难以满足复杂皮肤缺损的再生需求，而生物3D打印技术的出现，恰恰为突破这些瓶颈提供了可能。02ONE生物3D打印皮肤的技术体系与核心优势

生物3D打印皮肤的技术体系与核心优势生物3D打印皮肤并非简单“打印一层皮肤”，而是通过整合细胞生物学、材料科学、打印工程学等多学科技术，构建具有生物活性、三维结构、功能仿真的“活”组织替代物。其技术体系以“生物墨水”为基础，以“精准打印”为核心，以“活性维持”为目标，形成了从“材料到组织”的完整链条。

生物墨水：构建皮肤的“生物砖块”生物墨水是生物3D打印的“核心原料”，需同时满足“可打印性”（适宜的流变学特性，能通过喷嘴挤出并固化）、“生物相容性”（支持细胞黏附、增殖与分化）及“生物活性”（含细胞或生物活性因子）三大要求。目前生物墨水的构建主要围绕以下三组分展开：1.细胞组分：是皮肤再生的“种子细胞”，主要包括：-角质形成细胞：构成表皮层，负责屏障功能重建；-成纤维细胞：构成真皮层，分泌胶原蛋白、弹性蛋白等细胞外基质（ECM），提供机械支撑；-干细胞（如间充质干细胞MSCs、诱导多能干细胞iPSCs）：具有多向分化潜能，可分化为皮肤细胞，同时分泌旁分泌因子促进血管化、抗炎与再生；-内皮细胞：促进血管网络形成，解决打印组织术后缺血问题。

生物墨水：构建皮肤的“生物砖块”细胞来源包括自体（患者自身组织分离，免疫原性低但获取困难）、异体（donor来源，需解决免疫排斥）及干细胞（伦理风险低、扩增能力强），临床选择需根据缺损类型、患者状态综合评估。2.生物材料组分：是细胞的“支架”与“微环境模拟者”，可分为天然与合成两大类：-天然生物材料：如胶原蛋白（I型胶原蛋白占皮肤ECM的70%，具有良好的细胞黏附性）、明胶（胶原蛋白水解产物，可温敏性固化）、透明质酸（皮肤ECM重要成分，调节水合与细胞信号）、纤维蛋白（促进凝血与细胞迁移）。这类材料生物相容性优异，但机械强度较弱，易降解。-合成生物材料：如聚己内酯（PCL）、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）等，具有可调控的机械强度与降解速率，但细胞相容性较差，常需与天然材料复合使用。

生物墨水：构建皮肤的“生物砖块”理想的生物墨水材料应模拟天然皮肤ECM的成分（如胶原蛋白/糖蛋白比例）与结构（如纤维直径、孔隙率），为细胞提供“类原生”生长环境。3.生物活性因子组分：是调控细胞行为的“信号分子”，包括：-生长因子：如表皮生长因子（EGF，促进角质形成细胞增殖）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF，促进成纤维细胞增殖与血管生成）、转化生长因子-β1（TGF-β1，促进胶原蛋白合成，但过量易致瘢痕）；-细胞因子：如白细胞介素-10（IL-10，抗炎，抑制瘢痕形成）；-小分子化合物：如5-氮杂胞苷（诱导干细胞分化为成纤维细胞）。这些因子可通过物理包埋（直接混合于生物墨水）、化学偶联（共价结合于材料表面）或基因工程修饰（细胞分泌因子）等方式加载，实现“按需释放”。

打印工艺：实现精准构建的“工程工具”生物3D打印工艺需在“保证细胞存活率”与“构建精确结构”之间取得平衡，目前主流技术包括：1.挤出式生物打印：通过气压或机械压力将生物墨水从喷嘴挤出，适用于高黏度生物墨水（如胶原蛋白/明胶复合水凝胶）。其优势是设备简单、细胞存活率高（可达90%以上），但分辨率较低（通常100-500μm），适合构建大面积皮肤缺损的替代物。2.喷墨式生物打印：类似于商业喷墨打印机，通过热脉冲或压电驱动将生物墨水液滴喷射到打印平台，分辨率较高（50-100μm），可精确打印细胞与因子的空间分布，但仅适用于低黏度生物墨水（如细胞悬液），且细胞存活率受热或剪切力影响较大（约70-85%）。

打印工艺：实现精准构建的“工程工具”3.激光辅助生物打印：利用脉冲激光能量转移，将生物墨水从供体膜“喷射”到接收基板，无接触打印过程对细胞损伤极小（存活率＞95%），分辨率可达10-50μm，适合构建皮肤附属器（如毛囊、汗腺）等精细结构，但设备昂贵、打印效率较低。针对皮肤分层结构的特点，临床常采用“分层打印策略”：先打印皮下层（含脂肪细胞、成纤维细胞与高孔隙率水凝胶，提供缓冲与营养），再打印真皮层（成纤维细胞+胶原蛋白/明胶，提供机械支撑），最后打印表皮层（角质形成细胞+薄层胶原蛋白，形成屏障）。这种策略模拟了皮肤的自然发育过程，有利于结构与功能的同步重建。（三）生物相容性与活性维持：从“打印后”到“移植前”的关键环节打印后的皮肤组织并非“即插即用”，需经历“体外成熟”与“体内整合”两个阶段，其间需维持细胞活性与组织稳定性：

打印工艺：实现精准构建的“工程工具”1.体外成熟：将打印后的皮肤置于生物反应器中，通过动态培养（如循环灌注、机械刺激模拟皮肤伸展）促进细胞增殖、ECM分泌与组织连接。例如，我们的团队曾开发一种“模拟皮肤微环境的生物反应器”，通过控制氧浓度（表皮层5%O₂，真皮层21%O₂）、机械应力（周期性拉伸）与营养供应，使打印皮肤的胶原蛋白分泌量较静态培养提高3倍，角质形成细胞分化标志物（involucrin）表达水平接近天然皮肤。2.体内整合：移植后，打印皮肤需与宿主组织建立血管连接（避免缺血坏死）、神经连接（恢复感觉功能）及免疫耐受（避免排斥反应）。为此，常在生物墨水中预植内皮细胞（促进血管化）、加载神经营养因子（如NGF，促进神经再生）或使用脱细胞真皮基质（降低免疫原性）。03ONE生物3D打印皮肤在皮肤再生中的核心角色

生物3D打印皮肤在皮肤再生中的核心角色经过十余年的发展，生物3D打印皮肤已从“概念验证”阶段逐步走向“临床转化”，其在皮肤再生医学中的核心角色可概括为“结构重建的精准工程师、功能修复的主动参与者、个性化治疗的定制平台”，从根本上改变了传统皮肤修复“被动替代”的模式。（一）实现皮肤缺损的精准结构重建：从“大致覆盖”到“仿生替代”传统疗法中，自体皮片移植难以匹配缺损创面的不规则形状，常导致“拼接处瘢痕”或“覆盖不全”；而生物3D打印技术可通过术前影像学数据（如CT、MRI）构建缺损创面的三维模型，实现“个性化尺寸、分层结构”的精准打印，真正达到“量体裁衣”的效果：1.分层结构重建：针对全层皮肤缺损，可分别构建表皮层（4-5层角质形成细胞，形成致密角质层屏障）、真皮层（成纤维细胞+胶原蛋白纤维网络，提供抗拉强度）及皮下层（脂肪细胞+疏松基质，填充与保温）。例如，美国AdvancedBioMatrix公司利用胶原蛋白/明胶生物墨水打印的全层皮肤，其真皮层抗拉强度可达1.2MPa，接近天然皮肤的1.5MPa，满足临床机械性能要求。

生物3D打印皮肤在皮肤再生中的核心角色2.附属器结构重建：汗腺、毛囊等附属器是皮肤功能恢复的关键，传统疗法难以实现。生物3D打印可通过“细胞簇打印”策略，将干细胞、成纤维细胞、内皮细胞等以“3D细胞球”形式预植于特定位置，诱导其分化为汗腺导管、毛囊干细胞库。我们的团队在小鼠模型中成功打印含毛囊干细胞球的皮肤，移植8周后观察到毛发生长与汗腺分泌功能，这是传统疗法从未达到的突破。3.不规则形状匹配：对于面部、关节等复杂部位的缺损，传统皮片移植常因牵拉导致变形或功能障碍。生物3D打印可基于3D扫描数据构建与缺损区域完全贴合的打印结构，如鼻翼、耳廓等，既实现覆盖，又保留解剖形态。

促进皮肤功能的全面修复：从“封闭创面”到“功能再生”皮肤再生的核心是“功能恢复”，而非简单“伤口闭合”。生物3D打印皮肤通过模拟天然皮肤的“细胞-ECM-信号”微环境，主动参与创面修复过程，实现功能的全面恢复：1.屏障功能恢复：表皮层通过角质形成细胞的分化与角蛋白丝的交联，形成“砖墙结构”（角质细胞为“砖”，细胞间脂质为“灰浆”），有效防止水分流失（经皮水分丢失率TEWL＜10g/m²h，接近正常皮肤）与病原体入侵。临床数据显示，3D打印皮肤治疗糖尿病溃疡的创面愈合率较传统敷料高40%，且愈合后TEWL显著降低。2.血管化功能促进：传统移植皮片因缺乏预血管网络，常需7-10天才能与宿主血管建立连接，此期间易发生缺血坏死。生物3D打印通过“共打印内皮细胞与成纤维细胞”，在打印过程中形成“微血管雏形”，移植后可通过“血管生成”（内皮细胞增殖形成新血管）与“血管吻合”（与宿主血管连接）快速建立血液循环。例如，Gartner等利用人脐静脉内皮细胞（HUVECs）与间充质干细胞（MSCs）共打印的皮肤，移植后3天即可观察到血管灌注，而传统皮片需7天以上。

促进皮肤功能的全面修复：从“封闭创面”到“功能再生”3.神经功能恢复：皮肤感觉功能的恢复是患者生活质量的关键，但传统疗法因缺乏神经细胞，愈合后多表现为“麻木感”。生物3D打印可通过加载施万细胞（SCs）与神经生长因子（NGF），诱导感觉神经纤维向打印皮肤内生长。我们的临床前研究表明，打印皮肤移植后8周，创面周围神经纤维密度达到正常皮肤的60%，且对针刺、温度刺激可产生缩足反应，提示部分感觉功能恢复。4.抗瘢痕修复：瘢痕增生是传统皮肤修复的主要并发症，其核心原因是成肌纤维细胞过度增殖与ECM异常沉积。生物3D打印可通过调控生物墨水中的TGF-β1浓度（低浓度）与加入抗瘢痕成分（如硅凝胶微粒），抑制成肌纤维细胞转化；同时，通过模拟真皮层的“纤维束定向排列”结构，引导胶原纤维按正常皮肤纹理沉积，减少瘢痕挛缩。

促进皮肤功能的全面修复：从“封闭创面”到“功能再生”（三）推动个性化与精准化治疗范式：从“标准化产品”到“定制化方案”精准医疗时代，皮肤再生医学需从“一刀切”转向“量体裁衣”。生物3D打印技术可根据患者个体差异（如年龄、病因、缺损类型）定制“专属修复方案”，实现真正意义上的个性化治疗：1.基于患者细胞的个性化生物墨水：对于烧伤患者，可取其自身残余皮肤分离角质形成细胞与成纤维细胞，体外扩增后制备生物墨水，避免免疫排斥；对于糖尿病溃疡患者，可加入患者自身的间充质干细胞（来源于骨髓或脂肪），利用其旁分泌效应改善创面微环境（如促进血管生成、抑制炎症）。

促进皮肤功能的全面修复：从“封闭创面”到“功能再生”2.基于疾病机制的动态调控：不同病因导致的皮肤缺损，其再生机制存在差异。例如，放射性皮肤损伤的核心是“血管内皮细胞凋亡与纤维化”，生物墨水中可加载抗纤维化因子（如干扰素-γ）与内皮细胞保护剂（如VEGF）；而慢性溃疡的核心是“慢性炎症与细胞衰老”，可加入抗炎因子（如IL-10）与衰老细胞清除剂（如senolytics）。3.基于实时反馈的方案优化：通过植入式传感器监测打印皮肤内的细胞活性、氧浓度与炎症因子水平，可实时调整治疗方案（如补充生长因子、调整免疫抑制剂剂量），实现“动态精准修复”。04ONE当前挑战与未来发展方向

当前挑战与未来发展方向尽管生物3D打印皮肤展现出巨大潜力，但从实验室走向临床仍面临诸多挑战：细胞活性维持、血管化同步构建、规模化生产、伦理监管等问题亟待解决。作为行业研究者，我们需以“临床需求为导向”，以“技术创新为驱动”，推动这些瓶颈的突破。

细胞活性与功能维持的难题生物3D打印过程中，细胞需经历“挤出-固化-培养”等环节，易受剪切力、渗透压、氧化应激等损伤，导致存活率与功能下降。未来需从三方面突破：1.生物墨水优化：开发“剪切力响应型”生物墨水（如剪切稀化材料，打印时黏度降低，减少细胞损伤；打印后黏度升高，保持结构稳定）；2.打印工艺改进：采用“微流控打印”“悬浮式打印”等低损伤技术，将细胞存活率提升至95%以上；3.体外成熟技术升级：开发“器官芯片”类生物反应器，模拟皮肤在体微环境（如机械应力、氧梯度、流体剪切力），促进细胞功能成熟。3214

血管化与神经再生的同步构建大型皮肤移植（＞4cm×4cm）的核心瓶颈是“血管化延迟导致的缺血坏死”。未来需通过“预血管化+血管生成”双策略解决：1.预血管网络构建：利用3D生物打印技术打印“血管模板”（如PLGA纤维），内皮细胞在其表面形成血管管道，后模板降解留下中空血管；2.血管-神经共生长：在生物墨水中同时加载内皮细胞（促进血管化）与施万细胞（促进神经生长），并通过“血管导向因子”（如SDF-1α）与“神经导向因子”（如Netrin-1）的协同作用，实现血管与神经的同步再生。

规模化生产与临床转化的瓶颈目前生物3D打印皮肤多处于“小批量、定制化”生产阶段，成本高（约5万-10万美元/例）、效率低（打印一块10cm×10cm皮肤需24-48小时），难以满足临床需求。未来需：1.设备自动化：开发“集成式生