生物制剂与肠屏障功能：修复策略探讨

生物制剂与肠屏障功能：修复策略探讨演讲人01生物制剂与肠屏障功能：修复策略探讨02肠屏障功能的结构与生理意义：人体健康的“守门人”03生物制剂与肠屏障功能的作用机制：靶向调控的“精准武器”04肠屏障功能障碍的修复策略：从“单一干预”到“综合调控”05挑战与展望：在“未知领域”中探索前进06总结：回归“以患者为中心”的修复之路目录01生物制剂与肠屏障功能：修复策略探讨生物制剂与肠屏障功能：修复策略探讨在临床实践中，我常遇到这样的困境：炎症性肠病（IBD）患者在接受传统免疫抑制剂治疗后，症状虽部分缓解，但反复发作的腹泻、营养不良仍困扰着他们。深入检查时，我们发现问题的核心往往指向“肠屏障功能受损”——这道守护人体健康的“第一道防线”已千疮百孔。近年来，随着生物制剂的兴起，其靶向调控炎症、促进黏膜修复的作用为肠屏障功能的重建带来了曙光。作为一名长期致力于消化系统疾病治疗的临床研究者，我深感有必要系统梳理生物制剂与肠屏障功能的关系，并探索科学、个体化的修复策略。本文将从肠屏障的生理基础出发，结合生物制剂的作用机制，深入探讨其修复肠屏障功能的临床路径与未来方向，以期为同行提供参考，也为患者带来更多希望。02肠屏障功能的结构与生理意义：人体健康的“守门人”肠屏障功能的结构与生理意义：人体健康的“守门人”肠屏障是肠道抵御内外有害物质入侵的核心结构，由机械屏障、化学屏障、生物屏障和免疫屏障四部分组成，各部分相互协同，共同维持肠道内环境的稳态。理解其结构与功能，是探讨生物制剂修复作用的基础。机械屏障：物理防御的“基石”机械屏障是肠屏障的核心，由肠上皮细胞（IECs）、细胞间连接结构（紧密连接、黏附连接、桥粒）和黏液层共同构成。肠上皮细胞通过持续的自我更新（每3-5天更新一次）形成连续的细胞单层，而紧密连接蛋白（如occludin、claudin-1、ZO-1）则像“铆钉”一样将相邻细胞紧密连接，阻止细菌、内毒素等物质穿过上皮进入血液循环。黏液层分为内层（紧贴上皮，不含细菌）和外层（富含菌群），由杯状细胞分泌的黏蛋白（MUC2）构成，形成“物理栅栏”，阻碍病原体与上皮直接接触。在病理状态下，机械屏障的损伤是肠功能障碍的始动环节。例如，在IBD患者中，促炎因子（如TNF-α、IFN-γ）可通过下调紧密连接蛋白的表达、破坏细胞骨架重组，导致“肠漏”现象——细菌产物如脂多糖（LPS）进入门静脉系统，触发全身炎症反应。我曾接诊一名克罗恩病（CD）患者，其结肠镜显示黏膜广泛糜烂，病理检查提示紧密连接蛋白表达减少，血清L水平升高，最终出现败血症并发症。这一案例让我深刻认识到：机械屏障的完整性，直接决定了肠道乃至全身的健康状态。化学屏障：生化防御的“盾牌”化学屏障主要由肠道分泌的消化液、抗菌肽（如防御素、Cathelicidin）和分泌型免疫球蛋白A（sIgA）构成。胃酸、胆盐、溶菌酶等可直接杀灭病原体；抗菌肽由潘氏细胞和上皮细胞分泌，带正电的特性可破坏细菌细胞膜，对革兰阳性菌、阴性菌均具广谱抗菌活性；sIgA则通过“免疫排除”作用，结合病原体形成抗原-抗体复合物，阻止其黏附于上皮表面，并被肠道蠕动排出。值得关注的是，抗菌肽的分泌与肠道菌群密切相关。健康状态下，益生菌（如双歧杆菌、乳酸杆菌）可促进抗菌肽的表达；而在菌群失调时，致病菌（如大肠杆菌、艰难梭菌）可抑制其合成，削弱化学屏障。例如，在抗生素相关性腹泻患者中，广谱抗生素破坏了正常菌群，导致抗菌肽分泌减少，艰难梭菌过度增殖，进而引发黏膜炎症。这一过程提示我们：化学屏障的功能依赖于菌群平衡，而菌群失调是屏障损伤的重要诱因。生物屏障：微生态防御的“军队”生物屏障指肠道内寄生的微生物群落，包括细菌、真菌、病毒等，其中细菌占绝对优势（约10^13个，是人体细胞数的10倍）。健康状态下，肠道菌群处于“动态平衡”：优势菌（如拟杆菌、厚壁菌门）发酵膳食纤维产生短链脂肪酸（SCFAs，如丁酸、丙酸），为上皮细胞提供能量，并调节免疫；而条件致病菌（如肠球菌、变形杆菌）则受抑制，无法过度增殖。丁酸作为SCFAs的主要成分，不仅是结肠上皮细胞的preferredenergysource，还能通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）促进上皮修复、增强紧密连接蛋白表达，并调节Treg细胞分化，维持免疫耐受。一旦菌群失调（如IBD患者中拟杆菌减少、变形杆菌增加），丁酸合成减少，上皮细胞能量代谢障碍，屏障功能随之受损。我曾对10名IBD患者的粪便菌群进行分析，发现其丁酸-producing菌丰度较健康人降低60%，且与血清内毒素水平呈负相关。这一结果印证了：“肠道菌群-上皮细胞”轴的稳态，是生物屏障功能的核心保障。免疫屏障：免疫防御的“指挥官”免疫屏障由肠道相关淋巴组织（GALT）构成，包括派尔集合淋巴结（PPs）、固有层淋巴细胞（IELs）、上皮内淋巴细胞（IELs）和分泌型IgA等。GALT通过“免疫诱导”与“免疫效应”双重机制：PPs中的M细胞可摄取抗原并呈递给T细胞，诱导免疫耐受；固有层中的树突状细胞（DCs）则识别病原体，激活Th1/Th17细胞清除感染，同时促进Treg细胞分化，避免过度炎症。在IBD等慢性炎症性疾病中，免疫屏障的“失衡”是关键：DCs异常激活，导致Th1/Th17细胞过度增殖，分泌TNF-α、IL-17、IL-23等促炎因子，直接损伤上皮细胞，并抑制紧密连接蛋白合成。同时，Treg细胞功能不足，无法有效抑制炎症反应，形成“炎症-屏障损伤-加重炎症”的恶性循环。这一机制解释了为何IBD患者常表现为“慢性炎症与屏障损伤并存”——免疫屏障的失调，是驱动疾病进展的核心环节。03生物制剂与肠屏障功能的作用机制：靶向调控的“精准武器”生物制剂与肠屏障功能的作用机制：靶向调控的“精准武器”生物制剂是通过基因工程技术生产的靶向治疗药物，可特异性作用于炎症通路中的关键分子，从而抑制炎症、促进黏膜修复、恢复肠屏障功能。根据靶点的不同，目前用于肠屏障修复的生物制剂主要包括抗TNF-α制剂、抗IL-12/23制剂、抗整合素制剂和JAK抑制剂等。抗TNF-α制剂：阻断“核心炎症引擎”TNF-α是肠道炎症中的“核心促炎因子”，通过多种机制损伤肠屏障：①直接诱导上皮细胞凋亡，破坏机械屏障完整性；②下调紧密连接蛋白（如occludin、ZO-1）的表达，增加肠黏膜通透性；③激活基质金属蛋白酶（MMPs），降解细胞外基质，阻碍黏膜修复；④抑制抗菌肽（如防御素）的合成，削弱化学屏障。抗TNF-α制剂（如英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗）通过可溶性TNF-α受体或单抗中和TNF-α，阻断其与TNF受体的结合，从而发挥多重屏障修复作用：①抑制上皮细胞凋亡，促进上皮再生；②上调紧密连接蛋白表达，降低肠黏膜通透性；③增加抗菌肽（如hBD-2）的分泌，增强化学屏障；④调节Treg/Th17平衡，恢复免疫耐受。抗TNF-α制剂：阻断“核心炎症引擎”临床证据表明，抗TNF-α制剂对IBD患者的肠屏障修复效果显著。一项纳入120名CD患者的研究显示，接受英夫利昔单抗治疗12周后，患者血清LPS水平（反映肠通透性）较基线降低45%，粪便钙卫蛋白（反映黏膜炎症）降低62%，且黏膜组织中紧密连接蛋白occludin表达较治疗前增加2.3倍。在我的临床经验中，一名合并肠瘘的CD患者在使用英夫利昔单抗联合营养支持治疗3个月后，不仅瘘口闭合，复查结肠镜还可见黏膜再生、绒毛结构恢复——这一过程正是“炎症控制-屏障修复-黏膜愈合”的生动体现。抗IL-12/23制剂：调节“免疫失衡的关键节点”IL-12和IL-23是Th1/Th17细胞分化的关键细胞因子：IL-12驱动Th1细胞分泌IFN-γ，激活巨噬细胞释放TNF-α、IL-1β等炎症因子；IL-23则促进Th17细胞分泌IL-17、IL-22，IL-17可直接损伤上皮细胞，而IL-22虽可促进上皮修复，但在慢性炎症状态下常被“异化”，加重组织损伤。抗IL-12/23制剂（如乌司奴单抗、瑞莎珠单抗）通过靶向p40亚基（IL-12和IL-23的共同亚基）阻断IL-12/23信号通路，从而恢复免疫平衡：①抑制Th1/Th17细胞分化，减少促炎因子释放；②降低IL-17对上皮细胞的直接损伤；③促进Treg细胞分化，增强免疫耐受；④间接上调抗菌肽表达，改善化学屏障。抗IL-12/23制剂：调节“免疫失衡的关键节点”值得注意的是，IL-23/Th17轴与肠屏障功能的修复密切相关。一项动物研究发现，在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，乌司奴单抗治疗可显著增加结肠组织中紧密连接蛋白claudin-1和ZO-1的表达，同时降低肠黏膜通透性，且效果呈剂量依赖性。在临床实践中，乌司奴单抗对TNF-α抑制剂失效的IBD患者仍有效，这与其独特的免疫调节机制有关——当TNF-α通路被过度激活或产生耐药时，靶向IL-12/23可为屏障修复提供“替代路径”。抗整合素制剂：阻断“炎症细胞迁移的通道”整合素是表达于白细胞表面的黏附分子，介导白细胞与内皮细胞的黏附和跨内皮迁移，是炎症细胞浸润肠黏膜的关键“通道”。在IBD患者中，α4β7整合素（淋巴细胞特异性整合素）与肠黏膜内皮细胞表面的MAdCAM-1（黏膜地址素细胞黏附分子-1）结合，导致淋巴细胞从血液循环迁移至肠固有层，释放炎症因子损伤肠屏障。抗整合素制剂（如维得利珠单抗、那他珠单抗）通过阻断α4β7整合素与MAdCAM-1的相互作用，减少炎症细胞向肠黏膜的浸润，从而发挥屏障保护作用：①降低固有层中T细胞、巨噬细胞的数量，减少促炎因子释放；②减轻上皮细胞的炎症损伤，促进紧密连接蛋白表达；③间接改善菌群失调（因炎症减少，菌群环境趋于稳定）。抗整合素制剂：阻断“炎症细胞迁移的通道”维得利珠单抗是目前唯一被批准用于治疗UC和CD的抗整合素制剂，其“肠道选择性”是其优势——仅靶向肠道黏膜的炎症细胞，对全身免疫影响较小。一项纳入UC患者的研究显示，维得利珠单抗治疗6周后，患者肠黏膜中CD3+T细胞数量较基线减少58%，且肠黏膜通透性（通过乳果糖/甘露醇比值评估）显著降低。我曾治疗一名难治性UC患者，对激素、TNF-α抑制剂均无效，使用维得利珠单抗后，不仅腹泻症状缓解，复查结肠镜还可见黏膜愈合、隐窝结构恢复——这印证了“阻断炎症细胞浸润”是屏障修复的关键环节。JAK抑制剂：阻断“细胞内信号转导的枢纽”JAK-STAT通路是细胞内炎症信号转导的核心枢纽：多种促炎因子（如IL-6、IL-12、IL-23、IFN-γ）通过结合其受体，激活JAK1/JAK2/TYK2，进而磷酸化STAT蛋白，调控下游基因表达（如促炎因子、黏附分子、紧密连接蛋白）。在IBD患者中，JAK-STAT通路过度激活，导致炎症持续、屏障功能受损。JAK抑制剂（如托法替布、乌帕替尼、非戈替尼）通过选择性抑制JAK激酶，阻断STAT磷酸化，从而发挥多效性屏障修复作用：①抑制促炎因子（如IL-6、IL-17）的合成与释放；②下调黏附分子（如ICAM-1）的表达，减少炎症细胞浸润；③上调紧密连接蛋白（如occludin、claudin-1）的表达，降低肠黏膜通透性；④促进上皮细胞增殖与迁移，加速黏膜修复。JAK抑制剂：阻断“细胞内信号转导的枢纽”乌帕替尼是高选择性JAK1抑制剂，对IBD患者的疗效已在临床研究中得到验证。一项纳入UC患者的III期临床试验显示，乌帕替尼治疗16周后，患者内镜下黏膜愈合率达28%（安慰剂组为6%），且血清中反映肠屏障功能的标志物（如I-FABP，肠上皮细胞损伤标志物）较基线降低40%。与传统生物制剂相比，JAK抑制剂的优势在于“口服给药”，提高了患者的依从性；但其长期安全性（如感染风险、血栓风险）仍需进一步监测。04肠屏障功能障碍的修复策略：从“单一干预”到“综合调控”肠屏障功能障碍的修复策略：从“单一干预”到“综合调控”基于生物制剂的作用机制，结合肠屏障功能的复杂性，修复策略需遵循“个体化、多维度、全程管理”的原则，涵盖生物制剂的精准选择、联合治疗、营养支持及生活方式干预等多个方面。生物制剂的精准选择：基于“生物标志物”的个体化治疗不同生物制剂的作用靶点各异，其修复肠屏障功能的机制和适用人群也不同。精准选择生物制剂，需结合患者的临床特征、生物标志物和基因型，实现“对因治疗”。1.基于临床特征的个体化选择：-合并肠瘘或穿透性病变的CD患者：TNF-α抑制剂（如英夫利昔单抗）是首选，因其可促进瘘口闭合，抑制基质金属蛋白酶活性，修复细胞外基质。-以黏膜糜烂、溃疡为主的UC患者：抗整合素制剂（如维得利珠单抗）或抗IL-12/23制剂（如乌司奴单抗）更优，可减少炎症细胞浸润，促进黏膜愈合。-对TNF-α抑制剂失效的患者：可换用抗IL-12/23制剂或JAK抑制剂，如瑞莎珠单抗或乌帕替尼，通过不同通路抑制炎症。生物制剂的精准选择：基于“生物标志物”的个体化治疗2.基于生物标志物的精准预测：-血清标志物：抗TNF-α制剂治疗前，血清TNF-α水平、抗TNF-α抗体水平可预测疗效——高TNF-α水平患者对英夫利昔单抗响应率更高；而抗药抗体阳性患者需联合免疫抑制剂（如硫唑嘌呤）以降低免疫原性。-粪便标志物：粪便钙卫蛋白（反映黏膜炎症）和LPS（反映肠通透性）可动态监测屏障修复效果——治疗4周后钙卫蛋白降低>50%，提示炎症控制有效；LPS水平正常化，提示肠屏障功能恢复。-基因标志物：NOD2/CARD15基因突变（CD易感基因）患者对TNF-α抑制剂响应较差，可优先考虑抗IL-12/23制剂；JAK1基因多态性患者对乌帕替尼疗效更显著。生物制剂的精准选择：基于“生物标志物”的个体化治疗3.基于疾病分型的分层治疗：-IBD合并肠外表现（如关节痛、皮疹）：TNF-α抑制剂是首选，因其可同时控制肠道和肠外炎症。-合并机会性感染风险（如结核、乙肝）：应避免使用TNF-α抑制剂（增加感染再激活风险），可选择维得利珠单抗（肠道选择性）或JAK抑制剂（需监测感染）。-老年患者或合并基础疾病者：优先选择安全性较高的药物（如乌帕替尼，口服给药；维得利珠单抗，免疫原性低）。联合治疗策略：协同增效的“组合拳”单一生物制剂虽可部分修复肠屏障，但部分患者仍存在“应答不足”或“继发失效”问题。联合治疗（生物制剂+传统药物、益生菌、营养支持等）可通过多靶点协同，提高修复效率。1.生物制剂+传统免疫抑制剂：硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等传统免疫抑制剂可抑制T细胞增殖，减少生物制剂的免疫原性（如降低抗药抗体产生），从而延长疗效。例如，英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤治疗CD患者，1年持续缓解率达78%，显著高于单用英夫利昔单抗的52%。此外，传统药物还可协同抑制炎症因子释放，如甲氨蝶呤可抑制IL-6、IL-17合成，与TNF-α抑制剂联用可增强屏障修复效果。联合治疗策略：协同增效的“组合拳”2.生物制剂+益生菌/合生元：益生菌（如布拉氏酵母菌、鼠李糖乳杆菌）可通过“竞争黏附”“分泌抗菌肽”“调节免疫”等机制改善菌群失调，增强生物制剂的屏障修复作用。例如，一项研究显示，英夫利昔单抗联合布拉氏酵母菌治疗IBD患者，12周后肠黏膜通透性（乳果糖/甘露醇比值）较单用英夫利昔单抗降低35%，且粪便中双歧杆菌丰度增加2倍。合生元（益生菌+益生元，如低聚果糖）可促进益生菌定植，效果优于单用益生菌。3.生物制剂+营养支持：营养支持是肠屏障修复的“物质基础”，尤其是短肠综合征或重度营养不良患者。联合治疗策略：协同增效的“组合拳”-肠内营养（EN）：以“要素饮食”为主，可为上皮细胞提供直接能量（如谷氨酰胺），促进黏膜修复。在CD患者中，EN与生物制剂联用，可提高黏膜愈合率——一项研究显示，英夫利昔单抗联合EN治疗8周，内镜下黏膜愈合率达65%，显著高于单用生物制剂的43%。-短链脂肪酸（SCFAs）：丁酸钠、丙酸钠等可直接补充肠上皮细胞的能量，促进紧密连接蛋白表达，且可调节Treg细胞分化。动物实验显示，丁酸钠联合抗TNF-α制剂治疗DSS结肠炎小鼠，结肠组织中occludin表达较单用抗TNF-α制剂增加1.8倍，肠黏膜通透性降低50%。-ω-3多不饱和脂肪酸（ω-3PUFAs）：如鱼油中的EPA、DHA，可抑制促炎因子（如TNF-α、IL-6）合成，促进抗炎因子（如IL-10）释放，增强生物制剂的抗炎和屏障修复作用。个体化修复策略：从“疾病治疗”到“患者全程管理”肠屏障功能障碍的修复是一个长期过程，需根据患者的疾病分期、严重程度和并发症，制定个体化的全程管理策略。1.活动期：快速控制炎症，启动屏障修复：对于重度活动期IBD患者，首选“生物制剂+糖皮质激素”的“强化治疗方案”：糖皮质激素快速抑制全身炎症，生物制剂靶向调控肠道炎症，联合肠内营养支持，尽快控制症状、降低肠黏膜通透性。例如，重度UC患者使用英夫利昔单抗+甲泼尼龙+EN治疗1周后，腹泻次数减少50%，血清LPS水平降低40%；2周后复查结肠镜，可见黏膜糜烂面积缩小60%。个体化修复策略：从“疾病治疗”到“患者全程管理”2.缓解期：维持缓解，促进黏膜愈合：炎症控制后，需长期维持生物制剂治疗（如每8周输注1次英夫利昔单抗），同时联合益生菌（如双歧杆菌四联活菌片）和营养支持（高纤维饮食），防止复发。定期监测生物标志物（粪便钙卫蛋白、血清LPS），若指标升高，提示炎症复发或屏障功能受损，需及时调整治疗方案（如增加生物制剂剂量或换药）。3.并发症期：针对性处理，挽救屏障功能：-肠梗阻：由肠壁纤维化或狭窄引起，需联合生物制剂（如英夫利昔单抗，抑制纤维化）和内镜扩张术，恢复肠腔通畅，减少细菌过度生长对屏障的损伤。-败血症：由肠漏导致细菌入血引起，需立即停用生物制剂（避免抑制免疫），广谱抗生素抗感染，同时静脉营养支持，促进屏障功能恢复。待感染控制后，再重新评估生物制剂的使用时机。新兴修复技术：探索“未来方向”的前沿领域随着医学技术的发展，新兴的修复策略为肠屏障功能障碍的治疗带来了更多可能，主要包括干细胞治疗、外泌体治疗和粪菌移植（FMT）等。1.干细胞治疗：间充质干细胞（MSCs）具有“多向分化能力”和“免疫调节功能”，可通过分泌生长因子（如EGF、VEGF）促进上皮细胞增殖与迁移，抑制T细胞、B细胞活化，调节Treg/Th17平衡，从而修复肠屏障。动物实验显示，MSCs联合英夫利昔单抗治疗DSS结肠炎小鼠，结肠黏膜愈合率达90%，且紧密连接蛋白表达较单用英夫利昔单抗增加2倍。目前，MSCs治疗难治性IBD的临床试验已进入II期阶段，初步结果显示其安全性良好，部分患者达到黏膜愈合。新兴修复技术：探索“未来方向”的前沿领域2.外泌体治疗：外泌体是细胞分泌的纳米级囊泡，可携带蛋白质、miRNA等活性物质，介导细胞间通讯。干细胞来源的外泌体（MSC-Exos）可通过传递miR-126（上调紧密连接蛋白表达）、miR-146a（抑制NF-κB通路）等，促进上皮修复、抑制炎症。与干细胞相比，外泌体无致瘤风险，储存运输更方便，是极具潜力的无细胞治疗策略。动物实验显示，MSC-Exos治疗结肠炎小鼠，肠黏膜通透性降低60%，且无不良反应。3.粪菌移植（FMT）：FMT是将健康供体的粪便菌群移植到患者肠道，重建正常菌群，从而恢复生物屏障和化学屏障功能。对于生物制剂失效的IBD患者，FMT联合生物制剂（如维得利珠单抗）可显著提高疗效——一项研究显示，联合治疗12周后，IBD患者的临床缓解率达45%，显著高于单用生物制剂的22%。但FMT的安全性（如感染风险）仍需长期观察，目前主要用于难治性IBD患者。05挑战与展望：在“未知领域”中探索前进挑战与展望：在“未知领域”中探索前进尽管生物制剂为肠屏障功能修复带来了革命性进展，但临床实践中仍面临诸多挑战：生物制剂的个体差异（约30%患者无应答）、长期安全性（如感染、肿瘤风险）、高昂的治疗费用，以及肠屏障修复机制的复杂性（多屏障、多通路交互作用），均需我们进一步探索。当前面临的主要挑战1.生物制剂的“应答不足”与“继发失效”：约30%的IBD患者对生物制剂无初始应答，而应答者中约40%会在1年内出现继发失效。其机制复杂，包括抗药抗体产生（对抗TNF-α制剂）、信号通路代偿激活（如JAK-STAT通路对TNF-α抑制的代偿）、菌群失调等。例如，研究发现，抗TNF-α制剂失效的IBD患者中，肠道菌群中变形杆菌门丰度增加，拟杆菌门丰度减少，导致SCFAs合成减少，削弱了生物制剂的屏障修复效果。2.长期安全性的“未知风险”：生物制剂的长期使用可能增加机会性感染（如结核、真菌感染）、恶性肿瘤（如淋巴瘤）和血栓风险。例如，TNF-α抑制剂可增加结核再激活风险（约0.5%/年），需在使用前进行结核筛查；JAK抑制剂与血栓风险相关（尤其是静脉血栓），需对高危患者（如既往有血栓史、高龄）进行监测。此外，生物制剂对肠道菌群的长期影响尚不明确，可能通过改变菌群结构间接影响屏障功能。当前面临的主要挑战3.治疗费用的“可及性障碍”：生物制剂价格昂贵（如英夫利昔单抗年治疗费用约10-15万元），许多患者难以承受。尽管医保政策已将部分生物制剂纳入报销范围，但报销比例和适应症限制仍影响其可及性。如何降低治疗成本、提高药物可及性，是亟待解决的问题。未来研究方向与展望1.新型生物制剂的研发：开发“高选择性、低免疫原性”的新型生物制剂是未来方向。例如：-双特异性抗体：同时靶向TNF-α和IL-17，可协同抑制炎症，减少单药使用的剂量和副作用。-抗体-药物偶联物（ADC）：将抗TNF-α抗体与化疗药物（如甲氨蝶呤）偶联，通过靶向递送提高局部药物浓度，