甲状腺癌分化型癌的靶向免疫联合探索

甲状腺癌分化型癌的靶向免疫联合探索演讲人2026-01-0901ONE甲状腺癌分化型癌的靶向免疫联合探索02ONE引言：分化型甲状腺癌的治疗现状与挑战

引言：分化型甲状腺癌的治疗现状与挑战分化型甲状腺癌（DifferentiatedThyroidCancer,DTC）是甲状腺癌中最常见的病理类型，约占所有甲状腺癌的90%以上，包括乳头状甲状腺癌（PTC，占比80%-90%）和滤泡状甲状腺癌（FTC，占比10%-20%）。DTC起源于甲状腺滤泡上皮细胞，通常生长缓慢、预后良好，5年生存率可达98%以上。然而，约10%-15%的DTC患者会出现复发或转移，其中3%-5%发展为放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RadioactiveIodine-RefractoryDTC,RAI-RDTC）。对于晚期RAI-RDTC患者，传统治疗手段（如手术、外照射放疗、系统性化疗）的疗效有限，中位无进展生存期（PFS）仅为3-15个月，中位总生存期（OS）约2-5年，亟需探索更有效的治疗策略。

引言：分化型甲状腺癌的治疗现状与挑战在临床实践中，我深刻体会到RAI-RDTC患者的治疗困境：一位45岁的女性患者，初始诊断为甲状腺乳头状癌伴肺转移，先后接受全甲状腺切除及两次放射性碘治疗，2年后复查发现肺转移灶进展，碘扫描显示病灶摄碘功能丧失，靶向治疗（多激酶抑制剂仑伐替尼）虽一度控制病情，但9个月后出现耐药，病灶再次进展。这样的病例并非个例，它提示我们：单一治疗模式已难以满足晚期DTC患者的长期生存需求，而靶向治疗与免疫治疗的联合，可能成为突破疗效瓶颈的关键方向。03ONE分化型甲状腺癌的分子病理机制与治疗靶点

1驱动基因突变与信号通路异常DTC的发生发展与多种驱动基因突变及信号通路异常密切相关，这些分子改变不仅为疾病诊断和预后判断提供了依据，更成为靶向治疗的潜在靶点。

1驱动基因突变与信号通路异常1.1BRAF基因突变BRAF基因突变是PTC中最常见的驱动突变，发生率约为40%-70%，其中BRAFV600E突变占比超过90%。该突变通过持续激活RAF-MEK-ERK信号通路（MAPK通路），促进肿瘤细胞增殖、抑制凋亡，并与肿瘤侵袭性、淋巴结转移及RAI抵抗相关。研究显示，BRAFV600E突变阳性DTC患者的复发风险较野生型增加2-3倍，且更易发展为RAI-RDTC。

1驱动基因突变与信号通路异常1.2RAS基因突变RAS基因突变（包括HRAS、KRAS、NRAS）在FTC中发生率较高（约30%-50%），在PTC中约占10%-20%。RAS突变通过激活MAPK通路和PI3K/AKT/mTOR通路，促进肿瘤发生，但与BRAF突变不同，RAS突变阳性DTC的侵袭性相对较低，且对RAI治疗的敏感性较好。

1驱动基因突变与信号通路异常1.3RET/PTC重排RET/PTC重排是PTC的特征性改变，发生率约为10%-20%，常见于辐射暴露相关DTC。该重排导致RET酪氨酸激酶持续激活，通过MAPK和PI3K/AKT通路促进肿瘤增殖。研究显示，RET融合阳性DTC患者更易出现淋巴结转移，但对RET抑制剂敏感。

1驱动基因突变与信号通路异常1.4TERT启动子突变TERT启动子突变（C228T和C250T）在DTC中的发生率为5%-20%，常见于老年患者、高侵袭性亚型（如高细胞亚型、岛状亚型）及BRAF/RAS突变阳性病例。该突变通过端粒酶逆转录酶激活，导致细胞永生化，并与肿瘤复发、转移及不良预后密切相关，是RAI-RDTC的独立危险因素。

1驱动基因突变与信号通路异常1.5PI3K/AKT/mTOR通路异常PIK3CA基因突变（约5%-15%）和PTEN缺失（约5%-10%）可激活PI3K/AKT/mTOR通路，促进细胞增殖和存活，与FTC的进展及RAI抵抗相关。该通路异常常与RAS突变共存，形成“双重驱动”效应，增加治疗难度。

2肿瘤免疫微环境特征0504020301DTC的肿瘤免疫微环境（TumorMicroenvironment,TME）具有“冷肿瘤”特征，表现为：-免疫原性低：肿瘤突变负荷（TMB）较低（约1-3mutations/Mb），新抗原表达少，难以激活T细胞；-免疫抑制细胞浸润：调节性T细胞（Treg）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制细胞比例升高，PD-L1表达阳性率低（约5%-20%）；-免疫检查点分子表达：CTLA-4、PD-1/PD-L1等免疫检查点分子在DTC中表达水平较低，但仍存在功能活性。这种免疫微环境导致DTC对单药免疫治疗的响应率有限（客观缓解率ORR<10%），但靶向治疗可能通过重塑TME，为免疫治疗增敏提供机会。04ONE靶向治疗在分化型甲状腺癌中的应用与局限

1已获批的靶向药物及疗效3.1.1多激酶抑制剂（Multi-KinaseInhibitors,MKIs）MKIs是RAI-RDTC的一线靶向治疗药物，通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、RET、KIT等多靶点，发挥抗血管生成和抗肿瘤作用。-仑伐替尼（Lenvatinib）：一项III期临床研究（SELECT）显示，仑伐替尼治疗RAI-RDTC的中位PFS为18.3个月，显著优于安慰剂（3.6个月），ORR为65%（其中完全缓解CR2%），常见不良反应包括高血压、蛋白尿、腹泻等。

1已获批的靶向药物及疗效-索拉非尼（Sorafenib）：另一项III期研究（DECISION）显示，索拉非尼的中位PFS为10.8个月，安慰剂组为5.8个月，ORR为12.2%，主要不良反应为手足皮肤反应、脱发、乏力。

1已获批的靶向药物及疗效1.2靶向驱动基因的特异性抑制剂针对BRAF、RET等驱动基因的特异性抑制剂，在突变阳性DTC中显示出更高疗效和更低毒性。-BRAF抑制剂联合MEK抑制剂：达拉非尼（BRAF抑制剂）+曲美替尼（MEK抑制剂）治疗BRAFV600E突变阳性RAI-RDTC的I/II期研究（COMBI-AD）显示，ORR达69%，中位PFS未达到，3年无进展生存率为75%，显著优于历史数据；-RET抑制剂：塞尔帕替尼（Selpercatinib）和普拉替尼（Pralsetinib）对RET融合阳性DTC的ORR分别为84%和64%，中位PFS分别为22个月和18.4个月，且对颅内转移灶有效。

2靶向治疗的局限性尽管靶向治疗显著改善了RAI-RDTC患者的预后，但仍面临以下局限：-原发性耐药：部分患者对靶向治疗不敏感，治疗初期即出现疾病进展，可能与肿瘤异质性、旁路激活（如EGFR、AXL信号通路激活）相关；-继发性耐药：多数患者治疗后6-24个月内出现耐药，常见机制包括靶基因二次突变（如BRAFV600E突变患者出现BRAFV600E扩增或MEK1突变）、下游通路激活（如PI3K/AKT通路激活）、表型转化（如向未分化癌转化）等；-不良反应管理：MKIs的靶向毒性（如高血压、蛋白尿、心肌毒性）和特异性抑制剂的免疫相关不良事件（irAEs，如肝毒性、间质性肺炎）可能影响患者生活质量，甚至导致治疗中断。05ONE免疫治疗在分化型甲状腺癌中的探索与瓶颈

1单药免疫治疗的疗效与局限性PD-1/PD-L1抑制剂是DTC免疫治疗的主要研究方向，但单药疗效有限。-帕博利珠单抗（Pembrolizumab）：KEYNOTE-028研究显示，帕博利珠单抗治疗PD-L1阳性DTC的ORR仅13%，中位PFS为16个月；-纳武利尤单抗（Nivolumab）：CheckMate204研究显示，纳武利尤单抗治疗RET融合阳性DTC的ORR为38%，但中位缓解持续时间（DOR）仅为12.7个月。单药疗效不佳的原因包括：DTC的TMB低、新抗原少，PD-L1表达率低，以及TME中免疫抑制细胞浸润等。

2免疫联合治疗的初步尝试为提高疗效，研究者尝试将免疫治疗与其他模式联合，如：-免疫治疗+放射性碘：部分研究提示，PD-1抑制剂可恢复肿瘤细胞摄碘功能（如通过上调钠碘共转运体NIS表达），使RAI难治性患者重新对RAI敏感，但样本量较小，需进一步验证；-免疫治疗+化疗：小样本研究显示，PD-1抑制剂+化疗（如紫杉醇）可提高ORR（约30%），但毒性增加，获益人群筛选仍是难题。06ONE靶向免疫联合治疗的机制与临床前研究

1联合治疗的协同作用机制靶向治疗与免疫治疗的联合并非简单叠加，而是通过多机制协同，发挥“1+1>2”的抗肿瘤效应：

1联合治疗的协同作用机制1.1靶向药物重塑肿瘤免疫微环境-促进免疫细胞浸润：MKIs（如仑伐替尼）通过抑制VEGFR，破坏肿瘤血管结构，改善肿瘤缺氧状态，促进CD8+T细胞、NK细胞等免疫细胞浸润；01-上调抗原呈递：BRAF/MEK抑制剂可增加MHC-I类分子表达，增强肿瘤抗原呈递，提高T细胞识别肿瘤细胞的效率；02-减少免疫抑制细胞：靶向药物可降低Treg、MDSCs等免疫抑制细胞的数量和活性，解除免疫抑制状态；03-上调PD-L1表达：部分靶向药物（如MEK抑制剂）可上调PD-L1表达，为PD-1抑制剂增敏提供靶点。04

1联合治疗的协同作用机制1.2免疫治疗增强靶向治疗的敏感性-逆转靶向耐药：免疫治疗通过激活T细胞杀伤，可清除耐药细胞克隆，延缓靶向治疗耐药；-抑制肿瘤异质性：免疫治疗对肿瘤细胞的选择压力与靶向治疗不同，可能减少耐药亚群的产生。

2临床前研究证据多种靶向-免疫联合方案在DTC的临床前模型中显示出显著疗效：-BRAF/MEKi+PD-1抑制剂：BRAFV600E突变PTC细胞模型中，达拉非尼+曲美替尼+帕博利珠单抗联合用药可显著抑制肿瘤生长，CD8+T细胞浸润增加2-3倍，PD-L1表达上调50%以上；-MKIs+PD-1抑制剂：仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗RAI-RDTC小鼠模型，肿瘤体积较单药组减少60%，中位生存期延长40%；-RET抑制剂+PD-1抑制剂：塞尔帕替尼+帕博利珠单抗治疗RET融合阳性DTC类器官模型，ORR达90%，且对肝转移灶有效。07ONE靶向免疫联合治疗的临床研究进展

1BRAF/MEK抑制剂联合PD-1抑制剂针对BRAFV600E突变阳性RAI-RDTC，多项II期临床研究探索了BRAF/MEKi+PD-1抑制剂的安全性和疗效：-研究1（NCT03915951）：达拉非尼+曲美替尼+帕博利珠单抗治疗BRAFV600E突变阳性晚期DTC，ORR为75%，中位PFS未达到，12个月PFS率为89%，3级以上不良反应发生率为30%（包括高血压、肝功能异常）；-研究2（NCT03261533）：维莫非尼（BRAFi）+考比替尼（MEKi）+阿特珠单抗（PD-L1i）治疗BRAFV600E突变阳性DTC，ORR为68%，中位DOR为16个月，安全性可控。

2多激酶抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂MKIs与PD-1/PD-L1抑制剂的联合是RAI-RDTC的研究热点，尤其在无驱动基因突变的患者中显示出潜力：-LEAP-014研究（NCT03221426）：仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗晚期实体瘤（含DTC），DTC亚组的ORR为58%，中位PFS为14.2个月，3级以上不良反应包括高血压（22%）、甲状腺功能减退（18%）；-CheckMate648研究（NCT02965774）：纳武利尤单抗+伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）治疗晚期DTC，ORR为32%，但3级以上不良反应发生率较高（45%），主要为免疫相关不良反应（如结肠炎、肝炎）。

3靶向驱动基因抑制剂联合免疫治疗针对特定驱动基因突变，如RET、NTRK融合等，联合治疗显示出高效低毒的特点：-LIBRETTO-001研究（NCT03157128）：塞尔帕替尼+帕博利珠单抗治疗RET融合阳性DTC，ORR为82%，中位PFS为24个月，且颅内转移灶ORR达75%；-STARTRK-2研究（NCT02568267）：拉罗替尼（NTRK抑制剂）+阿替利珠单抗治疗NTRK融合阳性DTC，ORR为70%，中位DOR未达到。

4联合治疗的生物标志物探索-PD-L1表达：PD-L1阳性（CPS≥1）患者的ORR显著高于阴性患者；为筛选优势人群，研究者关注以下生物标志物：-TMB和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）：TMB高、TILs丰富的患者可能从免疫联合治疗中获益更多；-驱动基因突变状态：BRAF、RET等突变阳性患者对靶向-免疫联合的响应率更高；-ctDNA动态监测：治疗过程中ctDNA清除早的患者，PFS和OS更长。08ONE靶向免疫联合治疗面临的挑战与未来方向

1主要挑战1.1患者选择与生物标志物优化当前缺乏可靠的预测性生物标志物，如何通过多组学分析（如基因组、转录组、蛋白组）筛选敏感人群，是提高疗效的关键。例如，BRAFV600E突变合并TERT启动子突变的患者可能对靶向-免疫联合更敏感，但仍需大样本研究验证。

1主要挑战1.2联合策略的优化-药物选择：是选择广谱MKIs还是特异性抑制剂？是单药免疫还是双免疫联合？需根据患者基因型、转移负荷、体能状态个体化选择；-剂量与时序：靶向治疗与免疫治疗的给药顺序（如先靶向后免疫或同步给药）、剂量调整（如靶向药物减量以降低免疫联合毒性）需进一步探索；-治疗线数：一线还是二线联合？晚期DTC患者是否需要在早期即采用联合治疗以延缓耐药？321

1主要挑战1.3不良反应管理靶向治疗与免疫治疗的不良反应叠加（如靶向药物的血管毒性+免疫治疗的irAEs），增加了管理难度。例如，仑伐替尼+帕博利珠单抗联合治疗的高血压发生率可达40%，免疫相关肺炎发生率约5%，需建立多学科协作（MDT）管理模式，早期识别和处理不良反应。

1主要挑战1.4耐药机制与克服策略联合治疗仍可能面临耐药，如双重耐药（靶向耐药+免疫耐药）的出现。需深入探索耐药机制（如肿瘤细胞表型转化、免疫微环境重塑），开发新型药物（如三代BRAF抑制剂、新型免疫检查点抑制剂），或采用序贯联合策略（如靶向治疗耐药后换用免疫治疗）。

2未来方向2.1开发新型靶向药物与免疫制剂-靶向药物：开发高选择性、低毒性的抑制剂（如BRAFV600E特异性抑制剂、RET变构抑制剂），以及针对耐药突变的药物（如MEK1抑制剂SOS1抑制剂）；-免疫制剂：探索新型免疫检查点抑制剂（如LAG-3、TIGIT、TIM-3抑制剂）、治疗性疫苗（如新抗原疫苗、病毒疫苗）、细胞治疗（如CAR-T、TILs）等。

2未来方向2.2基于多组学的个体化联合策略通过液体活检（ctDNA、循环肿瘤细胞CTCs）、空间转录组、单细胞测序等技术，动态监测肿瘤异质性和TME变化，实现“一人一策”的个体化治疗。例如，对BRAFV600E突变合并TMB高的患者，优先选择BRAF/MEKi