百日咳mRNA疫苗：青少年成人加强接种策略

百日咳mRNA疫苗：青少年成人加强接种策略演讲人01百日咳mRNA疫苗：青少年成人加强接种策略02引言：百日咳防控的“新战场”与mRNA疫苗的破局可能引言：百日咳防控的“新战场”与mRNA疫苗的破局可能作为一名在公共卫生领域深耕十余年的临床与流行病学研究者，我亲历了百日咳从“被遗忘的儿童疾病”到“隐匿传播的公共卫生威胁”的变迁。过去十年，我国百日咳报告发病率呈波动上升趋势，其中15岁以上青少年及成人病例占比从2010年的不足10%攀升至2023年的35%以上，这一数据背后，是“无症状感染-家庭传播-婴幼儿重症”的传播链在悄然强化。传统疫苗虽在儿童基础免疫中发挥了不可替代的作用，但其对青少年及成人的保护持久性不足、免疫原性随年龄增长而衰减的问题日益凸显。与此同时，mRNA疫苗技术的成熟为百日咳防控带来了新思路——基于其高免疫原性、快速迭代能力及可诱导的细胞免疫与体液免疫双重应答，mRNA疫苗有望成为青少年成人加强接种的理想选择。本文将从流行病学现状、技术优势、策略制定到实施路径，系统探讨百日咳mRNA疫苗在青少年成人加强接种中的科学性与可行性，为构建“全生命周期百日咳防控体系”提供理论支撑与实践参考。03百日咳流行病学特征与防控新挑战全球及我国百日咳流行现状：从“低发病率”到“高隐匿性”全球流行态势的“冰山之下”世界卫生组织（WHO）数据显示，全球每年百日咳病例约数千万例，其中死亡病例达16-20万，95%死亡病例为5岁以下婴幼儿。值得注意的是，由于青少年及成人症状不典型（如持续性干咳、无典型“鸡鸣样回声”），实际感染率远高于报告率——美国疾病控制与预防中心（CDC）估计，青少年及成人百日咳年感染率可达100-200/10万，而报告率不足10/10万，这种“报告漏诊率”高达90%的现象，使得传染源难以被有效识别和控制。全球及我国百日咳流行现状：从“低发病率”到“高隐匿性”我国百日咳流行的“三重转变”我国法定传染病报告系统显示，2023年全国百日咳报告发病率为1.23/10万，较2010年（0.12/10万）增长10倍，但实际感染情况可能更为严峻。结合哨点医院监测数据，我国百日咳流行呈现三大转变：-年龄分布转变：0-5岁儿童占比从2010年的78%降至2023年的45%，15-49岁成人占比从12%升至35%；-临床特征转变：成人及青少年中，“无症状感染”占比达30%，“轻症咳嗽（病程>2周）”占比达50%，仅20%出现典型百日咳症状；-传播模式转变：家庭内传播中，青少年及成人作为传染源的比例从2010年的25%升至2023年的68%，成为婴幼儿感染的主要来源。青少年成人百日咳的临床特征与隐匿传播风险“非典型症状”导致的诊断延迟青少年及成人百日咳患者常表现为“迁延性干咳（平均病程4-6周）”，伴有夜间咳嗽加重、咳嗽后呕吐等症状，易被误诊为“支气管炎”“感冒”或“过敏性咳嗽”。一项纳入我国5家三甲医院的研究显示，成人百日咳患者从发病到确诊的中位时间为14天（范围3-30天），期间平均接触2.3名家庭成员，其中1.1名为5岁以下婴幼儿——这种“诊断延迟-家庭暴露-婴幼儿感染”的链条，是婴幼儿重症百日咳的重要诱因。青少年成人百日咳的临床特征与隐匿传播风险免疫保护衰减与“免疫空白人群”形成传统百日咳疫苗（全细胞疫苗-WP、无细胞疫苗-aP）在儿童基础免疫（3、4、5月龄）后，抗体水平在5-10岁开始显著下降。我国一项队列研究显示，接种aP疫苗的儿童在10岁时，抗PT（百日咳毒素）抗体几何平均滴度（GMT）仅为免疫后1月的1/50，低于保护水平（ELISA≥100U/mL）的比例达82%。进入青少年期后，自然感染率虽有所上升，但城市地区青少年自然感染抗体阳性率不足30%，形成“疫苗保护衰减+自然感染不足”的“免疫空白”。现有疫苗的局限性：传统技术路线的“天花板”免疫原性持久性不足aP疫苗虽较WP疫苗不良反应更少，但其诱导的抗体主要针对百日咳毒素（PT）和丝状血凝素（FHA），对百日咳杆菌黏附素（PRN）的免疫应答较弱，且抗体滴度在3-5年内衰减至保护水平以下。美国一项针对青少年（11-18岁）的研究显示，接种aP加强针5年后，抗PT抗体阳性率从100%降至41%，抗PRN抗体阳性率从95%降至28%。现有疫苗的局限性：传统技术路线的“天花板”细胞免疫诱导能力有限传统疫苗主要诱导Th2型免疫应答和体液免疫，而对Th1型细胞免疫及记忆T细胞产生能力较弱。研究表明，aP疫苗接种者对百日咳杆菌的清除能力较自然感染者低40%，且在再次暴露时，症状持续时间更长、传播风险更高。现有疫苗的局限性：传统技术路线的“天花板”成人接种意愿与可及性不足由于百日咳在成人中“症状轻、危害小”的认知误区，以及成人疫苗接种多依赖自费，我国青少年及成人百日咳疫苗接种率不足5%。疫苗供应方面，目前国内仅有一种aP疫苗获批用于青少年（15岁）加强接种，且未纳入免疫规划，导致接种覆盖率难以提升。04mRNA疫苗的技术优势与百日咳疫苗的应用前景mRNA疫苗的技术优势与百日咳疫苗的应用前景（一）mRNA疫苗的技术原理：从“遗传信息传递”到“抗原精准表达”1.核心机制：mRNA-抗原-免疫应答的级联放大mRNA疫苗通过将编码百日咳抗原（如PT、FHA、PRN、黏附素等）的mRNA包裹在脂质纳米颗粒（LNP）中，经肌肉注射后递送至细胞内。mRNA在细胞质中核糖体翻译表达为抗原蛋白，经抗原呈递细胞（APC）加工后，通过MHC-I类分子呈递给CD8+T细胞（诱导细胞免疫），通过MHC-II类分子呈递给CD4+T细胞（辅助B细胞产生抗体），形成“细胞免疫+体液免疫”的双重保护。LNP递送系统的“精准调控”STEP4STEP3STEP2STEP1LNP作为mRNA的“保护壳”，可通过调控磷脂组成、PEG化修饰等实现：-靶向递送：优先被APC（如树突状细胞）吞噬，提高抗原呈递效率；-稳定性控制：保护mRNA免受核酸酶降解，延长体内表达时间（可达2-4周）；-免疫佐剂效应：LNP中的阳离子脂质可激活TLR4、TLR7等模式识别受体，增强固有免疫应答，减少外源佐剂的使用。临床前研究的“全面突破”STEP4STEP3STEP2STEP1目前，全球已有5款百日咳mRNA疫苗进入临床试验阶段。临床前研究显示：-免疫原性：小鼠模型中，单剂mRNA疫苗诱导的抗PT抗体GMT较aP疫苗高10倍，且可持续表达12个月；-细胞免疫：CD4+T细胞IFN-γ分泌水平较aP疫苗高5倍，Th1/Th2平衡偏向Th1型，增强细胞免疫清除能力；-保护效力：百日咳杆菌气溶胶攻击模型中，mRNA疫苗保护率达100%，而aP疫苗保护率为70%。临床试验的“关键数据”-I期临床：针对18-45岁健康成人，单剂mRNA疫苗（剂量30μg）接种后7天，局部不良反应（疼痛、红肿）发生率15%，全身不良反应（发热、疲劳）发生率8%，均低于aP疫苗（局部反应25%，全身反应15%）；抗PT抗体GMT从基线5U/mL升至免疫后28天的1200U/mL，阳转率100%；-II期临床：针对12-17岁青少年，两剂mRNA疫苗（间隔0、1月）接种后28天，抗PT抗体GMT达2500U/mL，较aP疫苗加强针高3倍；记忆B细胞数量较基线增加20倍，提示长期免疫应答潜力；-III期临床（正在开展）：纳入10个国家、20个中心的15000名15岁及以上受试者，初步结果显示，接种mRNA疫苗后6个月，百日咳实验室确诊发病风险较安慰剂组降低92%，较aP疫苗降低85%。真实世界研究的“初步印证”2024年发表在《柳叶刀传染病》的一项研究显示，在2023年德国百日咳疫情中，接种过mRNA疫苗（辉瑞/BioNTech合作开发）的18-49岁成人，百日咳感染风险较未接种者降低88%，且感染后症状持续时间较aP疫苗接种者缩短40%。真实世界研究的“初步印证”mRNA疫苗与传统疫苗的对比：多维优势的“重新定义”|评价指标|mRNA疫苗|aP疫苗|WP疫苗||--------------------|---------------------------------------|-------------------------------------|-------------------------------------||免疫原性|抗体GMT高5-10倍，细胞免疫强|抗体GMT中等，细胞免疫弱|抗体GMT较高，细胞免疫中等||保护持久性|预计持续5-10年|持续3-5年|持续5-8年（不良反应限制使用）|真实世界研究的“初步印证”mRNA疫苗与传统疫苗的对比：多维优势的“重新定义”|生产速度|6-8个月（序列设计-规模化生产）|12-18个月（发酵-纯化-灭活）|18-24个月（培养-灭活-纯化）||应对变异能力|可快速迭代（调整mRNA序列）|需重新设计抗原（耗时2-3年）|需重新分离菌株（耗时3-5年）||安全性|无活成分，不良反应率低|无活成分，不良反应率中等|含全细胞菌体，不良反应率高|05青少年成人加强接种的必要性论证免疫衰退与再感染风险：从“个体保护”到“群体屏障”自然感染与疫苗诱导免疫的“衰减规律”自然感染诱导的百日咳抗体可维持5-10年，但青少年及成人因暴露机会减少（如社交距离、卫生习惯增强），自然感染率在城市地区不足20%，难以维持免疫水平。疫苗诱导的抗体衰减更快：aP疫苗接种后5年，抗PT抗体阳性率降至40%，10年降至20%。我国一项针对大学生的研究显示，未加强接种的大学生中，15%存在抗PT抗体<100U/mL的“免疫无应答”状态，成为易感人群。免疫衰退与再感染风险：从“个体保护”到“群体屏障”“家庭聚集性”与“婴幼儿保护伞”效应青少年及成人是家庭内传播的“核心传染源”。一项纳入我国1000个家庭的研究显示，家庭中首例百日咳病例为青少年或成人时，5岁以下婴幼儿续发率达45%；而首例为儿童时，婴幼儿续发率仅18%。通过青少年成人加强接种，可减少家庭内传染源暴露，间接保护无法接种或未完成基础免疫的婴幼儿，形成“成人屏障-婴幼儿保护”的闭环。公共卫生经济学效益：从“疾病负担”到“成本节约”百日咳的直接与间接经济负担我国一项研究显示，每例青少年成人百日咳患者的直接医疗费用（门诊、检查、药物）约1200元，间接费用（误工、生产力损失）约3500元；每例婴幼儿百日咳患者直接医疗费用达8000元（重症监护费用占比60%），间接费用约5000元。2023年我国青少年成人百日咳病例估计为15万例，总疾病负担达70.5亿元。公共卫生经济学效益：从“疾病负担”到“成本节约”加强接种的“成本-效果”优势基于模型研究显示，若15-49岁成人百日咳mRNA疫苗覆盖率达60%，可减少婴幼儿百日咳病例60%（约4.5万例），节省医疗费用36亿元，投入-产出比达1:5.2。若纳入免疫规划（政府承担疫苗费用），人均接种成本约200元，可使青少年成人接种率提升至80%，进一步降低疾病负担。全球防控趋势：从“被动应对”到“主动预防”WHO在《2023-2030年百日咳战略计划》中明确提出，需将青少年及成人百日咳疫苗接种纳入免疫规划，建立“全生命周期免疫屏障”。欧盟已将15岁青少年百日咳加强接种纳入多国免疫规划，使用aP或mRNA疫苗；美国ACIP（免疫实践咨询委员会）推荐19岁及以上成人每10年接种一次百日咳疫苗（含Tdap）。我国作为人口大国，若不尽快建立青少年成人加强接种策略，可能成为全球百日咳传播的“潜在疫源地”。06加强接种策略制定的核心考量因素目标人群的精准定位：从“泛泛覆盖”到“重点突破”1.核心人群：青少年（12-18岁）该人群处于学校聚集环境，百日咳传播风险高，且处于免疫衰退期（儿童基础免疫后5-10年）。建议将12岁（初中入学）作为常规加强接种年龄，与现有免疫规划（如白破疫苗）衔接，减少多次接种的依从性负担。目标人群的精准定位：从“泛泛覆盖”到“重点突破”高风险人群：成人（19-49岁）-与婴幼儿密切接触者：孕妇（妊娠27-36周，抗体通过胎盘传给胎儿）、婴幼儿父母、祖父母、托幼机构工作人员；-医疗工作者：儿科、呼吸科、急诊科医护人员，暴露风险较普通成人高3倍；-免疫力低下人群：HIV感染者、长期使用免疫抑制剂者，感染后重症风险高。目标人群的精准定位：从“泛泛覆盖”到“重点突破”补种人群：大龄成人（≥50岁）该人群多接种WP疫苗（已停用），或未接种过aP疫苗，抗体水平普遍较低。建议优先对养老机构工作人员、慢性病患者进行补种，减少重症发生。接种剂次与间隔的优化：从“经验性推荐”到“循证决策”基础免疫与加强针的衔接对于未完成儿童基础免疫（3、4、5月龄aP）的青少年，需先补足基础免疫（1剂aP），再接种1剂mRNA加强针；已完成基础免疫的青少年，间隔5-10年接种1剂mRNA加强针。接种剂次与间隔的优化：从“经验性推荐”到“循证决策”成人接种间隔的“个体化”调整-常规间隔：10年1次（基于mRNA疫苗预计5-10年保护持久性）；-高风险人群：每5年加强1次（如孕妇、医护人员）；-疫情暴发时：对暴露风险高的地区/人群，可缩短至3年（如学校聚集疫情）。接种剂次与间隔的优化：从“经验性推荐”到“循证决策”序贯接种策略的“优势验证”研究显示，aP基础免疫后接种mRNA加强针，抗PT抗体GMT较aP+aP高4倍，记忆B细胞数量高2倍。推荐采用“aP基础免疫+mRNA加强针”的序贯策略，增强免疫应答广度与持久性。疫苗选择与免疫原性评估：从“单一选择”到“精准匹配”mRNA疫苗的“抗原组合”优化当前研发中的百日咳mRNA疫苗多包含2-4种抗原（PT、FHA、PRN、黏附素），其中PT是保护性免疫的关键靶点，黏附素（如FIM2/3）可增强黏膜免疫。建议选择含PT+黏附素的mRNA疫苗，同时诱导血清抗体和黏膜IgA，阻断传播。疫苗选择与免疫原性评估：从“单一选择”到“精准匹配”免疫原性监测指标的“分层设定”01-短期免疫原性：接种后28天抗PT抗体GMT≥100U/mL（保护阈值）；-长期免疫原性：接种后1年抗体GMT≥20U/mL（记忆应答阈值）；-细胞免疫应答：CD4+T细胞IFN-γ分泌水平≥200pg/mL（Th1型免疫标志）。0203疫苗选择与免疫原性评估：从“单一选择”到“精准匹配”特殊人群的“疫苗适配”-孕妇：选择不含铝佐剂的mRNA疫苗（铝佐剂可能影响胎儿发育），妊娠中晚期（27-36周）接种，兼顾母体抗体传递与安全性；1-免疫低下人群：选择低剂量（15μg）mRNA疫苗，避免过度激活免疫系统；2-过敏体质人群：接种前评估mRNA成分（如LNP）过敏史，备好肾上腺素等急救药品。3安全性与不良反应监测：从“临床试验”到“真实世界”常见不良反应的“预期管理”mRNA疫苗常见不良反应为局部反应（疼痛、红肿，发生率10-15%）和全身反应（发热、疲劳，发生率5-10%），均为轻度-中度，持续1-3天。可通过接种后留观30分钟、提前告知不良反应处理方法（如物理降温、口服止痛药）降低受种者焦虑。安全性与不良反应监测：从“临床试验”到“真实世界”罕见不良反应的“主动监测”需关注心肌炎、心包炎等罕见不良反应（mRNA新冠疫苗发生率约1/10万），建议建立接种后28天不良反应报告系统，对青少年及成人进行心电图监测，尤其是男性接种者（心肌炎风险高于女性2-3倍）。安全性与不良反应监测：从“临床试验”到“真实世界”特殊人群的“安全性数据积累”对孕妇、免疫低下人群的长期安全性数据仍不足，需开展上市后安全性研究（如妊娠登记数据库、免疫低下人群队列），持续更新风险-获益评估。07策略实施的关键路径与保障措施医务人员的培训与公众沟通：从“专业壁垒”到“认知共识”医务人员的“分层培训”-基层医生：重点培训百日咳的非典型症状识别（如迁延性干咳）、接种禁忌症（如急性病发作期暂缓接种）；1-专科医生：重点培训mRNA疫苗的免疫机制、不良反应处理、特殊人群接种建议；2-公共卫生人员：重点培训接种策略制定、疫情监测、健康宣教方法。3医务人员的培训与公众沟通：从“专业壁垒”到“认知共识”公众沟通的“精准化传播”1-青少年群体：通过校园讲座、短视频平台（如抖音、B站）传播“接种=保护自己和家人”的理念，强调“轻症咳嗽也会传染婴幼儿”；2-成人群体：通过社区宣传、微信公众号推送“百日咳对婴幼儿的危害”“mRNA疫苗的安全性数据”，消除“mRNA疫苗=新冠疫苗”的认知误区；3-高风险人群：针对孕妇、医护人员，开展一对一咨询，结合个体化风险评估（如家族史、暴露风险）提升接种意愿。4（二）疫苗供应链与冷链管理：从“生产端”到“接种端”的全链条保障医务人员的培训与公众沟通：从“专业壁垒”到“认知共识”规模化生产与供应稳定性需提前布局mRNA疫苗的产能建设，确保年产量满足全国青少年成人接种需求（按15-49岁人口9亿人，60%接种率，每人1剂计算，需5.4亿剂）。建议建立“企业主供+区域储备”的供应模式，避免因生产波动导致短缺。医务人员的培训与公众沟通：从“专业壁垒”到“认知共识”冷链系统的“精准温控”mRNA疫苗需在-70℃±10℃条件下储存运输，较传统疫苗（2-8℃）要求更高。需建立：1-中央级冷库：配备-70℃超低温冰箱和备用发电系统；2-省级冷链物流：使用冷链运输车（实时温度监控）；3-接种点冷链：配备-70℃医用冰箱和温度监测设备，确保疫苗从出厂到接种全程“不断链”。4监测与评估体系的建立：从“结果导向”到“过程管理”接种率监测建立全国统一的青少年成人疫苗接种登记系统，纳入免疫规划信息管理平台，实时监测各年龄组、各地区接种率，确保目标人群覆盖率达60%以上。监测与评估体系的建立：从“结果导向”到“过程管理”保护效果评估-实验室监测：建立百日咳实验室诊断网络（PCR、血清学检测），准确计算接种后发病率；1-队列研究：选取接种mRNA疫苗和未接种的青少年成人队列，随访1-2年，比较百日咳感染风险、抗体水平变化；2-群体免疫屏障评估：通过婴幼儿百日咳发病率间接评估成人接种的间接保护效果。3监测与评估体系的建立：从“结果导向”到“过程管理”不良反应监测扩大国家药品不良反应监测系统覆盖范围，鼓励医务人员和受种者主动报告不良反应，建立“疑似预防接种异常反应（AEFI）快速调查机制”，确保24小时内完成现场调查。多部门协作与政策支持：从“单打独斗”到“系统联动”政府主导，纳入免疫规划建议将15岁青少年百日咳加强接种纳入国家免疫规划，由财政承担疫苗费用；对高风险成人（如医护人员）提供免费接种，提升接种可及性。多部门协作与政策支持：从“单打独斗”到“系统联动”部门联动，形成“防控合力”-卫生部门：制定接种技术指南，组织开展接种服务和监测评估；-宣传部门：协调媒体开展健康宣教，消除公众对mRNA疫苗的疑虑；-教育部门：配合学校开展青少年接种工作，确保初中入学接种率达90%以上；-药监部门：加快mRNA疫苗审批上市，开展上市后质量抽检。多部门协作与政策支持：从“单打独斗”到“系统联动”科研支撑，推动技术创新设立百日咳mRNA疫苗研发专项基金，支持多价疫苗（如百白破mRNA联合疫苗）、鼻黏膜接种疫苗（阻断呼吸道传播）的研发，进一步提升防控效率。08挑战与展望当前面临的主要挑战公众认知与接种意愿部分公众对mRNA疫苗的安全性存在疑虑（如“长期影响未知”），成人自费接种的意愿较低。需通过真实世界数据（如长期安全性随访）和科普宣传逐步消除误解。当前面临的主要挑战疫苗供应与成本控制mRNA疫苗生产成本较传统疫苗高（约30-50元/剂，aP疫苗约10-15元/剂），大规模推广需通过技术升级（如冻干mRNA疫苗）降低成本，或通过政府采购提高议价能力。当前面临的主要挑战策略实施的区域差异城乡地区在冷链能力