益生菌联合疫苗改善自身免疫病患者应答的策略

益生菌联合疫苗改善自身免疫病患者应答的策略演讲人01引言：自身免疫病治疗的困境与益生菌-疫苗联合策略的提出02自身免疫病的免疫应答特点与疫苗应答缺陷的机制03益生菌调节自身免疫病的免疫机制：从肠道微生态到全身免疫04疫苗在自身免疫病中的应用现状与联合益生菌的必要性05益生菌联合疫苗改善自身免疫病患者应答的临床应用策略06挑战与未来方向07总结与展望目录益生菌联合疫苗改善自身免疫病患者应答的策略01引言：自身免疫病治疗的困境与益生菌-疫苗联合策略的提出引言：自身免疫病治疗的困境与益生菌-疫苗联合策略的提出自身免疫性疾病（autoimmunediseases,AIDs）是一类由机体免疫系统异常激活，针对自身抗原产生免疫应答，导致组织器官损伤和功能障碍的慢性疾病。据流行病学数据，全球自身免疫病患者已超过5亿，涉及类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、炎症性肠病（IBD）、多发性硬化（MS）等80余种疾病，其治疗目标主要包括控制疾病活动度、预防器官损伤及改善生活质量。然而，当前临床常用治疗方案（如糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂）虽能部分缓解症状，但存在免疫抑制过度导致的感染风险增加、疗效个体差异大及长期使用依从性差等问题。尤为关键的是，自身免疫病患者常面临疫苗应答不良的挑战。疫苗作为预防感染性疾病的核心手段，其有效性依赖于机体产生足够的保护性抗体和免疫记忆。但AIDs患者由于免疫耐受失衡、免疫细胞功能紊乱及治疗药物的免疫抑制作用，引言：自身免疫病治疗的困境与益生菌-疫苗联合策略的提出疫苗接种后抗体阳性率较健康人群降低30%-50%，且抗体滴度衰减更快，难以形成持久保护。例如，SLE患者接种流感疫苗后抗体保护率不足60%，而健康人群可达80%以上；RA患者接种肺炎球菌疫苗后，仅40%-50%能达到保护性抗体水平。这种疫苗应答缺陷不仅增加了感染风险（感染本身也是AIDs疾病活动的诱因），更形成了“免疫抑制治疗-感染风险增加-疫苗应答进一步降低”的恶性循环，严重制约了AIDs患者的综合管理。在此背景下，探索能够逆转免疫抑制状态、增强疫苗应答的新策略成为AIDs治疗领域的重要方向。近年来，肠道菌群与免疫系统互作的研究进展为这一难题提供了突破口——益生菌作为肠道微生态的调节剂，可通过“肠-免疫轴”重塑免疫平衡；而疫苗作为抗原提呈的有效工具，可激活特异性免疫应答。引言：自身免疫病治疗的困境与益生菌-疫苗联合策略的提出二者的联合干预，有望通过“免疫调节-抗原提呈-免疫记忆”的协同作用，改善AIDs患者的疫苗应答效率，同时避免过度免疫抑制。本文将从自身免疫病的免疫应答特点出发，系统阐述益生菌与疫苗的协同机制、临床应用策略及未来挑战，以期为AIDs患者的个体化治疗提供新思路。02自身免疫病的免疫应答特点与疫苗应答缺陷的机制自身免疫病的免疫应答特征：从免疫耐受失衡到效应异常自身免疫病的核心病理基础是免疫耐受机制破坏，导致自身反应性T、B淋巴细胞异常激活，产生自身抗体及炎症因子，攻击靶器官。其免疫应答特征可概括为以下三方面：自身免疫病的免疫应答特征：从免疫耐受失衡到效应异常固有免疫与适应性免疫的异常活化固有免疫细胞（如树突状细胞DC、巨噬细胞）通过模式识别受体（TLRs、NLRs）识别自身抗原，过度分泌促炎因子（如IL-6、TNF-α、IL-1β），激活NF-κB等信号通路，进一步促进适应性免疫应答。T细胞亚群失衡是关键环节：CD4⁺T细胞中，Th1/Th17细胞过度活化（分泌IFN-γ、IL-17），而调节性T细胞（Treg）数量减少或功能抑制（分泌IL-10、TGF-β），导致自身反应性T细胞清除障碍。B细胞不仅产生自身抗体（如抗dsDNA抗体、抗CCP抗体），还可作为抗原提呈细胞（APC）加剧T细胞活化，形成“T-B细胞协同”的恶性循环。自身免疫病的免疫应答特征：从免疫耐受失衡到效应异常免疫微环境的炎症化与组织损伤淋巴器官（如脾脏、淋巴结）及靶器官（如关节、肾脏、肠道）局部形成免疫微环境，大量炎症细胞浸润及细胞因子网络失调，导致组织慢性炎症与纤维化。例如，RA患者的滑液中可见大量Th1、Th17细胞及巨噬细胞，分泌TNF-α、IL-17等因子，破坏软骨与骨组织；IBD患者的肠道黏膜中，菌群易位与免疫细胞过度活化共同导致黏膜屏障损伤，形成“炎症-屏障破坏-菌群易位”的正反馈。自身免疫病的免疫应答特征：从免疫耐受失衡到效应异常治疗相关的免疫抑制状态糖皮质激素、甲氨蝶呤（MTX）、来氟米特等传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）及TNF-α抑制剂、IL-6受体拮抗剂等生物制剂，虽可通过抑制炎症因子或免疫细胞活化控制疾病活动，但同时也导致机体对疫苗抗原的识别与应答能力下降。例如，TNF-α抑制剂可减少淋巴滤泡形成，影响B细胞亲和力成熟；糖皮质激素可抑制DC成熟及T细胞增殖，使疫苗诱导的抗体产生减少。自身免疫病患者疫苗应答缺陷的多机制分析疫苗应答是一个涉及抗原提呈、淋巴细胞活化、抗体产生及免疫记忆形成的复杂过程，AIDs患者在此多个环节均存在障碍，具体机制如下：自身免疫病患者疫苗应答缺陷的多机制分析抗原提呈功能受损DC作为专职APC，通过MHC分子提呈抗原肽给T细胞，并共刺激分子（如CD80/86）提供第二信号，是启动适应性免疫应答的关键。AIDs患者体内，DC成熟障碍：SLE患者的DC表面CD80/86、CD40表达降低，抗原提呈能力下降；MTX等药物可抑制DC的迁移能力，使其难以从外周组织迁移至淋巴结，影响T细胞活化。此外，自身抗体可与疫苗抗原形成免疫复合物，被巨噬细胞清除，导致抗原提呈效率降低。自身免疫病患者疫苗应答缺陷的多机制分析T细胞活化与分化异常T细胞活化需要“第一信号（MHC-抗原肽-TCR复合物）”和“第二信号（共刺激分子）”的双重刺激，以及细胞因子的微环境调节。AIDs患者中，Treg细胞功能缺陷导致对自身反应性T细胞的抑制不足，而Th1/Th17细胞过度活化可能通过“旁路效应”抑制疫苗特异性T细胞的增殖。例如，RA患者体内高水平的IL-6可促进Treg向Th17细胞分化，削弱疫苗诱导的Th1型应答（对抗病毒感染至关重要）。自身免疫病患者疫苗应答缺陷的多机制分析B细胞亲和力成熟与类别转换障碍B细胞在T细胞辅助下，经历体细胞高频突变和亲和力成熟，最终分化为浆细胞产生高亲和力抗体，并在IL-4、TGF-β等因子作用下进行类别转换（如IgM→IgG）。AIDs患者中，B细胞异常活化（如SLE中的自身反应性B细胞清除障碍）导致免疫资源被“diverted”至自身抗体产生，而疫苗特异性B细胞的活化与增殖受到抑制。此外，免疫抑制剂（如利妥昔单抗，抗CD20单抗）可清除B细胞，直接阻断抗体产生。自身免疫病患者疫苗应答缺陷的多机制分析免疫记忆形成缺陷记忆T细胞（Tm）和记忆B细胞（Bm）是疫苗长期保护的基础，其形成依赖于初始免疫应答的质量与持续时间。AIDs患者中，慢性炎症环境（如高TNF-α）可促进效应T细胞耗竭，抑制Tm细胞生成；而免疫抑制药物（如糖皮质激素）可减少Bm细胞的存活时间。临床研究显示，SLE患者接种乙肝疫苗后，虽然部分患者产生初始抗体，但1年后抗体阳性率降至30%，远低于健康人群的70%，提示免疫记忆形成失败。03益生菌调节自身免疫病的免疫机制：从肠道微生态到全身免疫肠道菌群与自身免疫病：肠-免疫轴的核心作用肠道是人体最大的免疫器官，栖息着超过100万亿微生物（细菌、真菌、病毒等），其构成的微生态平衡对维持免疫稳态至关重要。近年研究证实，肠道菌群紊乱（dysbiosis）是自身免疫病发生发展的关键驱动因素：-菌群结构改变：AIDs患者普遍存在肠道菌群多样性降低，有益菌（如双歧杆菌、乳杆菌）减少，致病菌（如肠杆菌科、梭状芽胞杆菌）增加。例如，RA患者粪便中产短链脂肪酸（SCFAs）的Roseburia菌减少，而促炎的Prevotellacopri菌富集；IBD患者中，黏附侵袭性大肠杆菌（AIEC）可诱导肠道上皮屏障损伤，激活TLR4/NF-κB通路。肠道菌群与自身免疫病：肠-免疫轴的核心作用-菌群代谢物失衡：SCFAs（如丁酸、丙酸）是益生菌发酵膳食纤维的主要产物，可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）促进Treg细胞分化，增强肠道屏障功能；而菌群代谢的硫化氢（H₂S）、次级胆汁酸等可激活炎症小体，促进IL-1β、IL-18分泌，加重免疫损伤。-分子模拟与自身抗体：某些菌群抗原与人体自身组织存在结构相似性（如大肠杆菌O14多糖与关节滑膜糖蛋白），可交叉激活自身反应性淋巴细胞，导致“分子模拟”损伤。益生菌改善自身免疫病免疫应答的核心机制益生菌是一类对宿主健康有益的活微生物，通过定植于肠道或短暂调节微生态，发挥免疫调节作用。其改善AIDs免疫应答的机制可归纳为以下四方面：益生菌改善自身免疫病免疫应答的核心机制修复肠道屏障，减少菌群易位肠道屏障由物理屏障（上皮细胞紧密连接）、化学屏障（黏液层、抗菌肽）和生物屏障（共生菌群）构成，是阻止病原体及抗原入血的第一道防线。益生菌（如乳酸杆菌、双歧杆菌）可通过：-促进肠上皮细胞紧密连接蛋白（如occludin、claudin-1）的表达，增强物理屏障；-诱导杯状细胞分泌黏蛋白（MUC2），加厚黏液层；-产生抗菌肽（如细菌素），抑制致病菌生长。例如，动物实验显示，鼠李糖乳杆菌GG（LGG）可通过激活EGFR/MAPK信号通路，促进IEC-6肠上皮细胞迁移与增殖，修复TNF-α诱导的屏障损伤；临床研究证实，IBD患者口服双歧杆菌四联活菌片后，血清二胺氧化酶（DAO，肠屏障损伤标志物）水平显著降低，提示屏障功能改善。屏障修复可减少细菌易位及LPS入血，降低全身性炎症反应，为疫苗应答创造适宜的免疫微环境。益生菌改善自身免疫病免疫应答的核心机制调节免疫细胞分化与功能，重塑免疫平衡益生菌及其代谢物（如SCFAs、色氨酸代谢物）可直接作用于免疫细胞，调节其分化与功能：-促进Treg细胞分化：丁酸可通过抑制HDAC，增加Foxp3（Treg关键转录因子）的表达，诱导初始CD4⁺T细胞向Treg细胞分化。动物实验中，脆弱拟杆菌（B.fragilis）的多糖A（PSA）可被DC提呈，通过TLR2信号促进Treg细胞活化，抑制EAE（多发性硬化动物模型）的疾病进展。-抑制Th1/Th17细胞过度活化：某些乳杆菌（如L.reuteri）可产生IL-10，抑制DC分泌IL-12，减少Th1细胞分化；同时，通过竞争性消耗IL-6，阻断Th17细胞的分化。例如，在胶原诱导性关节炎（CIA，RA动物模型）中，口服L.caseiShirota可降低滑液中IL-17、TNF-α水平，减轻关节炎症。益生菌改善自身免疫病免疫应答的核心机制调节免疫细胞分化与功能，重塑免疫平衡-调节巨噬细胞极化：益生菌可诱导巨噬细胞从促炎的M1型（分泌IL-1β、TNF-α）向抗炎的M2型（分泌IL-10、TGF-β）极化。例如，嗜酸乳杆菌（L.acidophilus）可通过TLR2/NF-κB信号通路，促进巨噬细胞表达CD206（M2型标志物），增强其对病原体的吞噬能力及抗炎作用。益生菌改善自身免疫病免疫应答的核心机制调节炎症因子网络，抑制过度炎症益生菌可通过抑制NF-κB、MAPK等炎症信号通路的激活，减少促炎因子的产生。例如，双歧杆菌（B.longum）可通过抑制IKKβ的磷酸化，阻断NF-κB入核，降低TNF-α、IL-6等因子的表达；植物乳杆菌（L.plantarum）可激活Nrf2通路，诱导抗氧化酶（如HO-1）的表达，减轻氧化应激损伤。此外，益生菌代谢的SCFAs可激活G蛋白偶联受体（GPR41/43），抑制组蛋白去乙酰化酶，从而下调炎症基因的转录。临床研究显示，SLE患者口服布拉氏酵母菌（S.boulardii）12周后，血清IL-6、TNF-α水平显著降低，疾病活动指数（SLEDAI）评分改善。益生菌改善自身免疫病免疫应答的核心机制调节B细胞功能与抗体产生益生菌可通过间接调节T细胞功能及直接作用于B细胞，影响抗体产生。例如，LGG可通过促进Treg细胞分泌IL-10，抑制B细胞过度活化，减少自身抗体的产生；同时，通过增强B细胞表面CD40、CD80的表达，促进其与T细胞的相互作用，提高疫苗特异性抗体的亲和力。动物实验显示，在接种流感疫苗的小鼠中，口服嗜酸乳杆菌可显著提高血清IgG抗体滴度，并增加抗原特异性浆细胞的数量。04疫苗在自身免疫病中的应用现状与联合益生菌的必要性现有疫苗在自身免疫病患者中的局限性尽管疫苗是预防感染的重要手段，但AIDs患者由于其免疫应答缺陷，现有疫苗的保护效果大打折扣，主要体现在以下三方面：现有疫苗在自身免疫病患者中的局限性抗体应答率低且滴度不足临床研究显示，AIDs患者接种灭活疫苗（如流感疫苗、肺炎球菌多糖疫苗）后，抗体阳性率较健康人群降低30%-50%。例如，一项纳入1200例RA患者的研究显示，接种季节性流感疫苗后，仅58%的患者达到抗体保护水平（HI≥40），而健康对照组为82%；对于接种23价肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）的SLE患者，仅45%的血清型达到保护性抗体水平，且抗体滴度较健康人群低2-4倍。现有疫苗在自身免疫病患者中的局限性免疫记忆形成缺陷免疫记忆是疫苗长期保护的基础，但AIDs患者由于Treg/Th17失衡及免疫抑制药物的作用，记忆T/B细胞生成减少。例如，一项随访3年的研究显示，SLE患者接种乙肝疫苗后，虽然60%在接种后6个月产生抗体，但1年后仅32%维持抗体阳性，而健康人群为71%；T细胞免疫检测显示，疫苗特异性CD8⁺T细胞的增殖能力及IFN-γ分泌显著低于健康人群。现有疫苗在自身免疫病患者中的局限性安全性顾虑与疾病活动风险部分临床医生担心疫苗可能诱发自身免疫病复发或加重，例如，曾有报道接种乙肝疫苗后出现SLE新发或病情恶化，但后续大样本研究显示，疫苗与疾病活动度增加无明确因果关系（发生率<5%）。然而，这种顾虑仍导致部分患者拒绝疫苗接种，形成“未接种疫苗-感染风险增加-疾病活动加重”的恶性循环。益生菌联合疫苗的协同效应：机制与证据益生菌与疫苗的联合干预，可通过“免疫微环境调节-抗原提呈增强-免疫记忆形成”的协同作用，改善AIDs患者的疫苗应答。其核心机制如下：益生菌联合疫苗的协同效应：机制与证据益生菌预处理改善抗原提呈微环境益生菌可通过调节肠道菌群，增加SCFAs等代谢物的产生，促进DC的成熟与功能。例如，丁酸可增强DC表面MHC-II、CD80/86的表达，提高其提呈疫苗抗原的能力；同时，SCFAs可诱导DC分泌IL-10，使其成为“调节性DC”，在激活疫苗特异性T细胞的同时，避免过度炎症反应。动物实验显示，在接种流感疫苗前7天给予小鼠L.rhamnosusGG，可显著增加脾脏中DC的数量及CD86表达，促进抗原提呈，增强T细胞活化。2.益生菌促进T/B细胞协同活化，增强抗体产生益生菌可通过调节T细胞亚群平衡，为B细胞提供有效的T细胞辅助。例如，益生菌诱导的Treg细胞可抑制自身反应性B细胞活化，同时促进疫苗特异性B细胞的增殖；Th1细胞分泌的IFN-γ可促进B细胞向IgG类别转换（如IgG1、IgG2a），提高抗体的亲和力与保护效果。临床前研究显示，在接种HPV疫苗的小鼠中，联合口服双歧杆菌可显著提高血清IgG抗体滴度，并增加黏膜IgA的产生，增强黏膜免疫保护。益生菌联合疫苗的协同效应：机制与证据益生菌减轻疫苗诱导的炎症反应，降低不良反应风险疫苗接种可能引起局部或全身性炎症反应（如发热、注射部位红肿），而益生菌可通过抑制NF-κB通路，减少IL-6、TNF-α等促炎因子的产生，减轻炎症反应。例如，一项纳入100例老年人的研究显示，接种流感疫苗前2周口服L.acidophilusNCFM，可显著降低接种后24小时内的血清IL-6水平及发热发生率（对照组15%vs联合组3%）。对于AIDs患者，这种抗炎作用尤为重要，可避免炎症反应诱发疾病活动。益生菌联合疫苗的协同效应：机制与证据益生菌促进免疫记忆形成，延长保护时间益生菌代谢物（如丁酸）可通过促进组蛋白乙酰化，增强记忆T细胞相关基因（如Tcf7、Eomes）的表达，促进Tm细胞的生成与维持。同时，SCFAs可增强Bm细胞的存活能力，促进其再次遇到抗原时快速分化为浆细胞。动物实验显示，在接种破伤风毒素疫苗后，联合口服L.plantarum的小鼠，其脾脏中抗原特异性CD4⁺Tm细胞数量较疫苗组增加2倍，血清抗体滴度在6个月后仍维持较高水平。05益生菌联合疫苗改善自身免疫病患者应答的临床应用策略益生菌菌株的选择：基于疾病类型与功能特性益生菌的免疫调节作用具有菌株特异性，不同菌株对自身免疫病的改善效果及与疫苗的协同作用存在差异。选择益生菌时需考虑以下因素：益生菌菌株的选择：基于疾病类型与功能特性疾病类型与免疫特征-炎症性肠病（IBD）：优先选择能够修复肠道屏障、抑制肠黏膜炎症的菌株，如双歧杆菌（B.longum、B.infantis）、乳酸杆菌（L.rhamnosusGG、L.plantarum）。例如，ECCO指南推荐，UC患者可使用L.rhamnosusGG联合美沙拉嗪，改善黏膜愈合。-类风湿关节炎（RA）：选择能够抑制Th1/Th17细胞、促进Treg细胞分化的菌株，如L.caseiShirota、B.fragilis。动物实验显示，L.caseiShirota可降低CIA小鼠的关节炎评分，减少血清抗CCP抗体水平。益生菌菌株的选择：基于疾病类型与功能特性疾病类型与免疫特征-系统性红斑狼疮（SLE）：优先选择能够调节B细胞功能、减少自身抗体的菌株，如L.acidophilus、S.boulardii。临床研究显示，SLE患者口服L.acidophilusNCFM12周后，抗核抗体滴度显著降低，疾病活动度改善。益生菌菌株的选择：基于疾病类型与功能特性菌株的安全性与临床应用经验选择具有长期安全使用史、已通过临床验证的菌株，避免使用致病性或机会感染风险高的菌株（如某些肠球菌）。常用的安全菌株包括：乳杆菌属（L.acidophilus、L.rhamnosus、L.plantarum）、双歧杆菌属（B.longum、B.infantis、B.bifidum）、布拉氏酵母菌（S.boulardii）等。益生菌菌株的选择：基于疾病类型与功能特性菌株的存活与定植能力益生菌需通过胃酸、胆盐的考验，到达肠道后仍保持活性。例如，L.rhamnosusGG耐酸耐胆盐，可定植于肠道黏膜；S.boulardii是真菌类益生菌，对抗生素不敏感，适合与抗生素联合使用。疫苗的选择与接种时机：基于感染风险与疾病状态疫苗优先级推荐AIDs患者感染风险高，应优先接种以下疫苗：-灭活疫苗：流感疫苗（每年1剂）、肺炎球菌疫苗（PCV13+PPSV23序贯接种）、乙肝疫苗、带状疱疹疫苗（重组亚单位疫苗，适用于60岁以上患者）。-mRNA疫苗：新冠mRNA疫苗（如BNT162b2、mRNA-1273），研究显示其诱导的抗体应答优于灭活疫苗，尤其在免疫抑制人群中。-避免减毒活疫苗：如麻疹、腮腺炎、风疹（MMR）疫苗、水痘疫苗，因免疫抑制患者可能发生疫苗株播散。疫苗的选择与接种时机：基于感染风险与疾病状态接种时机与疾病状态-疾病稳定期：建议在AIDs患者疾病活动度低（如SLEDAI≤6，DAS28≤3.2）时接种疫苗，避免活动期免疫应答进一步紊乱。-免疫抑制剂使用间隔：对于接受糖皮质激素（泼尼松≤20mg/d）、MTX、羟氯喹等csDMARDs治疗的患者，无需调整疫苗接种时间；但接受B细胞清除剂（如利妥昔单抗）治疗的患者，建议在B细胞计数恢复（>50/μL）后再接种，以免影响抗体产生。-益生菌预处理时间：益生菌需提前2-4周开始服用，以调节肠道微生态，改善免疫微环境；疫苗接种期间及接种后2周继续服用，以增强免疫记忆形成。联合方案的设计与监测指标联合方案示例-RA患者接种流感疫苗：接种前2周至接种后4周，口服L.rhamnosusGG（1×10⁹CFU/次，2次/日）；同时继续常规抗风湿治疗（如MTX15mg/周，艾拉莫德25mg/日）。-SLE患者接种新冠mRNA疫苗：接种前4周开始口服B.longumBB536（1×10¹⁰CFU/次，1次/日），接种后继续服用8周；期间监测SLEDAI评分，避免疾病活动。-IBD患者接种肺炎球菌疫苗：疾病缓解期（UC-DAI≤2，CDAI≤150）接种PCV13，2个月后接种PPSV23；接种前1周至接种后2周，口服L.plantarum299v（1×10¹⁰CFU/次，2次/日）。123联合方案的设计与监测指标疗效监测指标-体液免疫应答：疫苗接种后4周检测血清抗体滴度（如流感病毒血凝抑制抗体、肺炎球菌荚膜多糖特异性IgG），计算抗体阳性率及几何平均滴度（GMT），较基线升高≥4倍视为有效。01-细胞免疫应答：流式细胞术检测抗原特异性T细胞（如IFN-γ⁺CD4⁺T细胞、IL-2⁺CD8⁺T细胞）的比例；ELISPOT检测IFN-γ、IL-10分泌斑点数，评估T细胞活化与调节能力。02-疾病活动度与安全性：定期评估AIDs疾病活动评分（如SLEDAI、DAS28、UC-DAI），记录不良反应（如发热、注射部位红肿、皮疹、胃肠道症状等）。0306挑战与未来方向当前面临的挑战菌株选择的个体化差异不同患者的肠道菌群组成存在显著差异（如饮食、遗传、地域因素），同一菌株对不同个体的免疫调节效果可能不同。例如，某些SLE患者对L.acidophilus应答良好，而部分患者可能出现炎症反应加剧，提示需要基于个体菌群特征选择益生菌。当前面临的挑战联合方案的标准化不足目前缺乏统一的益生菌剂量、预处理时间及疗程标准；不同疫苗（灭活疫苗vsmRNA疫苗）与益生菌的最佳联合策略尚不明确。此外，免疫抑制剂的使用可能影响益生菌的定植与功能，需进一步研究药物-益生菌相互作用。当前面临的挑战长期安全性与疗效数据缺乏大多数临床研究为小样本、短期观察（<6个月），缺乏益生菌-疫苗联合干预的长期安全性数据（如远期自身免疫风险、菌群耐药性）。此外，对于不同严重程度的AIDs患者（早期vs晚期，轻度vs重度），联合策略的疗效是否存在差异，需进一步明确。当前面临的挑战机制研究的深度与广度不足虽然已知益生菌通过“肠-免疫轴”调节免疫应答，但其具体分子机制（如菌群代谢物与宿主受体的相互作用、表观遗传调控等）尚未完全阐明。此外，益生菌如何影响疫苗抗原的提呈与加工、B细胞亲和力成熟的分子细节，仍需通过多组学技术（宏基因组