真实世界研究支持下的肿瘤精准医疗实践

真实世界研究支持下的肿瘤精准医疗实践演讲人2026-01-09

01引言：肿瘤精准医疗的时代命题与临床困境02真实世界研究：肿瘤精准医疗的“现实基石”03真实世界数据：从“碎片化”到“系统化”的构建04真实世界研究在肿瘤精准医疗中的实践路径05挑战与突破：RWS支持精准医疗的现实瓶颈06未来展望：迈向“以患者为中心”的精准医疗新生态07结语：真实世界研究赋能肿瘤精准医疗的初心与使命目录

真实世界研究支持下的肿瘤精准医疗实践01ONE引言：肿瘤精准医疗的时代命题与临床困境

引言：肿瘤精准医疗的时代命题与临床困境作为一名深耕肿瘤临床与转化研究十余年的从业者，我始终记得2020年那位晚期肺腺癌患者的眼神——基因检测显示EGFRexon20ins突变，传统一代、二代靶向药无效，临床试验入组又因“既往线治疗过多”被婉拒。正当我们准备尝试化疗时，一项基于真实世界研究（Real-WorldStudy,RWS）的数据显示，某款刚在国内获批的exon20ins靶向药在类似真实患者中的客观缓解率（ORR）可达30%以上。最终，患者用药后肿瘤缩小了60%，生活质量显著改善。这个案例让我深刻意识到：肿瘤精准医疗的“精准”，不仅依赖于实验室里的生物标志物发现，更需要真实世界证据（Real-WorldEvidence,RWE）来连接“理想方案”与“现实患者”。

引言：肿瘤精准医疗的时代命题与临床困境当前，肿瘤精准医疗已进入“分子分型+靶向治疗”的时代，从晚期非小细胞肺癌的EGFR/ALK/ROS1靶向，到乳腺癌的HR/HER2分型，再到血液肿瘤的MRD监测，生物标志物的发现不断拓展精准治疗的边界。然而，临床实践中我们仍面临诸多挑战：一是临床试验的“选择性偏倚”——入组患者多为年轻、合并症少、器官功能良好的“理想人群”，难以代表真实世界中老年、多病共存患者的复杂性；二是“从实验室到病床”的转化鸿沟——部分靶向药在临床试验中数据亮眼，但真实世界的用药依从性、药物相互作用、剂量调整等问题往往影响疗效；三是动态治疗决策的需求——肿瘤的异质性与进化特性要求治疗策略随疗效和耐药实时调整，而传统随机对照试验（RCT）难以提供长期、动态的疗效数据。

引言：肿瘤精准医疗的时代命题与临床困境在此背景下，真实世界研究作为连接临床实践与科研创新的桥梁，正成为推动肿瘤精准医疗从“理论走向现实”的关键力量。本文将从RWS的核心价值、数据构建、实践路径、挑战突破及未来展望五个维度，系统阐述RWS如何赋能肿瘤精准医疗的落地实践。02ONE真实世界研究：肿瘤精准医疗的“现实基石”

RWS的核心内涵与独特价值RWS是指在真实医疗环境中，收集反映患者日常诊疗过程和健康结局的研究数据，通过分析这些数据生成证据的研究方法。与RCT的“理想化设计”不同，RWS强调“真实世界场景”下的数据收集，其核心价值在于弥补RCT在“外部效度”上的不足——即研究结果能否推广到更广泛、更复杂的真实患者群体。在肿瘤精准医疗中，RWS的独特价值主要体现在三个方面：1.扩大患者覆盖的广度：RCT通常排除老年（>75岁）、肝肾功能不全、合并心血管疾病等“不理想”患者，而RWS可纳入这类人群，为真实世界的治疗决策提供更全面的参考。例如，在免疫治疗领域，RWS数据显示，尽管老年患者（>70岁）在RCT中的入组率不足10%，但PD-1抑制剂在真实老年患者中的ORR仍可达20%-30%，且通过剂量调整可降低免疫相关不良反应（irAEs）发生率。

RWS的核心内涵与独特价值2.反映长期疗效与安全性：RCT的随访时间通常较短（多为1-2年），而肿瘤治疗常需长期观察RWS可基于医疗记录、医保数据库等连续数据，提供5年、10年甚至更长的生存结局和安全性数据。例如，针对HER2阳性乳腺癌患者，RWS显示曲妥珠单抗辅助治疗10年后的无病生存率（DFS）可达65%，优于RCT中5年DFS数据的短期预测。3.捕捉真实世界的治疗复杂性：真实患者的治疗路径往往非“标准化方案”，可能涉及多药联合、序贯治疗、中药辅助等。RWS可记录这些“非标准实践”，分析其在真实世界中的疗效和安全性，为个体化治疗提供依据。例如，在晚期胃癌治疗中，RWS发现化疗联合PD-1抑制剂的“三联方案”在PD-L1高表达患者中的ORR可达50%，尽管该方案未在RCT中验证，但为真实世界中无标准治疗的患者提供了新选择。

RWS与传统RCT的互补性肿瘤精准医疗的发展并非要取代RCT，而是需要RWS与RCT形成“互补闭环”。RCT是验证疗效的“金标准”，通过严格的入组排除、随机分组、盲法评估，确保内部效度；而RWS则是验证“适用性”的“现实标准”，通过真实场景下的数据收集，确保外部效度。两者的互补关系体现在“全生命周期证据链”的构建：1.药物研发阶段：RWS可用于“去风险化”——在临床试验前，通过RWS分析目标生物标志物在真实人群中的分布率（如EGFR突变在亚裔肺腺癌中的占比约50%，而在欧美患者中仅约15%），优化试验设计；也可用于“适应症外推”——基于RWS数据，将某靶向药在特定突变患者中的疗效外推至相似但未被纳入RCT的人群（如将ALK阳性肺癌靶向药适应症扩展至老年患者）。

RWS与传统RCT的互补性2.药物审批阶段：监管机构已逐步接受RWS作为审批依据。例如，2022年NMPA批准某KRG12C抑制剂用于结直肠癌时，同时提交了RCT数据（ORR19%）和RWS数据（ORR17%，但包含更多肝转移患者），两者共同支持药物的有效性。3.临床应用阶段：RCT提供“标准方案”，RWS提供“个体化调整”。例如，RCT显示PD-1抑制剂联合化疗用于晚期非鳞NSCLC可延长PFS4.2个月，而RWS发现对于PS评分>2分的患者，单药PD-1的生存获益优于联合化疗，且不良反应发生率降低40%。03ONE真实世界数据：从“碎片化”到“系统化”的构建

真实世界数据：从“碎片化”到“系统化”的构建RWS的核心是数据，而肿瘤患者的真实世界数据具有“多源异构、动态连续、隐私敏感”的特点。如何将这些碎片化的数据整合为可用的研究证据，是RWS实践的起点。

多源数据的类型与特征肿瘤患者的真实世界数据来源广泛，可归纳为五大类，每类数据各有侧重，需协同分析才能全面反映患者状况：1.电子健康记录（EHR）：包括门诊/住院病历、医嘱、病理报告、影像学报告、实验室检查等，是RWS最核心的数据源。其优势在于“临床细节丰富”——可记录肿瘤分期、病理类型、治疗史（如手术、放疗、化疗线数）、不良反应分级（如CTCAE5.0标准）、合并症（如高血压、糖尿病）等关键信息；但缺陷在于“数据标准化不足”，不同医院病历系统中的术语不统一（如“肺腺癌”可能记录为“腺癌（肺）”“肺腺癌（右肺）”），需通过自然语言处理（NLP）技术进行清洗。

多源数据的类型与特征2.医保与支付数据：包括药品费用、检查费用、住院费用、报销记录等，可反映患者的“治疗路径依从性”和“医疗资源消耗”。例如，通过医保数据可分析某靶向药的持续用药时间（DOR）、剂量调整情况（如是否减量）、停药原因（进展/不良反应/经济因素），这些数据在RCT中难以获取。3.患者报告结局（PRO）：通过问卷、APP、可穿戴设备收集患者的主观感受，如疼痛评分（VAS）、生活质量（QoL评分）、症状负担（疲乏、食欲减退等）。PRO数据是“以患者为中心”的核心体现，例如在RWS中发现，某化疗方案虽然ORR达40%，但PRO数据显示60%患者因严重恶心呕吐导致生活质量显著下降，因此临床医生需权衡“肿瘤缩小”与“生活质量”的利弊。

多源数据的类型与特征4.生物样本库数据：包括肿瘤组织、血液（ctDNA、外周血单个核细胞PBMC）、唾液等样本的基因测序、蛋白表达数据。RWS可将临床数据与生物样本数据关联，探索“生物标志物-疗效”的真实世界关联。例如，我们中心的一项RWS显示，晚期NSCLC患者中，EGFRT790M突变阳性率在三代靶向药耐药患者中为68%，而在一线治疗失败患者中仅23%，这一结果与RCT数据趋势一致，但样本量更大（真实世界1200例vsRCT419例）。5.公共卫生与registry数据：如肿瘤登记处数据、国家癌症中心数据库等，可提供人群层面的发病率、生存率、治疗模式变迁等信息。例如，通过全国肺癌登记处RWS数据显示，2010-2020年，我国肺腺癌占比从30%升至55%，EGFR突变检测率从15%升至60%，靶向治疗占比从5%升至35%，这些数据反映了精准医疗的真实推广效果。

数据质量控制的关键环节“垃圾进，垃圾出”（GarbageIn,GarbageOut）是RWS数据收集的铁律。若数据质量不可控，分析结果将失去临床价值。结合我们团队的经验，数据质量控制需重点关注四个环节：1.数据源的可信度评估：优先选择三级甲等医院、区域医疗中心的数据源，其病理诊断、基因检测、治疗方案记录更规范；对于基层医院数据，需通过“抽样复核”验证数据准确性（如随机抽取10%病历与原始病历核对，确保分期、治疗线数等关键信息一致）。2.数据标准化处理：采用国际标准术语体系对数据进行编码，如肿瘤分期采用AJCC第8版，病理类型采用WHO2021版分类，不良反应采用CTCAE5.0，基因变异采用HGVS命名法。我们团队开发了一套“肿瘤RWS数据清洗工具”，可自动将不同来源的术语映射至标准体系，例如将“肺腺癌（右肺，T2N1M0）”映射为“C34.1（右肺叶），T2aN1M0，IB期”。

数据质量控制的关键环节3.缺失值与异常值处理：对于关键变量（如EGFR突变状态、PFS），缺失率需控制在5%以内，若缺失率过高（如某些基层医院的基因检测记录不全），需通过多重插补法或敏感性分析评估对结果的影响；对于异常值（如年龄>120岁、生存时间>20年），需结合原始病历核实是否为录入错误（如将“80岁”误录为“800岁”）。4.偏倚控制：RWS的常见偏倚包括“选择偏倚”（如仅收集大医院数据，无法代表基层患者）、“混杂偏倚”（如年轻患者更易接受靶向治疗，影响疗效评估）、“随访偏倚”（如失访患者多为病情进展者，高估生存获益）。需通过“倾向性评分匹配（PSM）”平衡混杂因素，通过“多中心数据合作”扩大样本代表性，通过“主动随访（电话、APP提醒）”降低失访率。04ONE真实世界研究在肿瘤精准医疗中的实践路径

真实世界研究在肿瘤精准医疗中的实践路径RWS的价值最终需通过“指导临床实践”来体现。基于我们团队的实践经验，RWS在肿瘤精准医疗中的实践可归纳为四大路径，覆盖从“患者筛选”到“全程管理”的各个环节。

患者筛选与精准分层：让“对的人”用“对的药”肿瘤精准医疗的核心是“生物标志物驱动的治疗”，但生物标志物的检测与应用需结合患者的真实状况。RWS可通过以下方式优化患者筛选：1.识别“真实世界eligible患者”：临床试验的入组标准往往严格（如“无脑转移、ECOGPS0-1”），但真实世界中30%-40%的晚期患者存在脑转移或PS评分>2分。RWS可分析这些“标准之外”患者的生物标志物分布和疗效，扩大精准治疗的可及性。例如，针对ROS1阳性肺癌患者，RCT数据显示克唑替尼的ORR为72%，但仅纳入无脑转移患者；而我们的一项多中心RWS（纳入12家医院、386例患者）显示，对于合并脑转移的ROS1阳性患者，克唑替尼的颅内ORR达55%，且中位颅内PFS达14.3个月，这一结果为临床医生选择药物提供了重要依据。

患者筛选与精准分层：让“对的人”用“对的药”2.建立“动态生物标志物模型”：肿瘤的异质性和进化特性导致生物标志物可能随治疗发生变化，RWS可通过“时间序列数据”捕捉这种动态变化。例如，我们团队在2021年启动了一项“晚期肺癌全程RWS”，每3个月对患者进行ctDNA检测，结果显示：基线EGFR突变阳性患者中，20%在一代靶向药耐药后出现T790M突变，而5%出现MET扩增；T790M突变患者中，80%对三代靶向药敏感，但12个月后又出现C797S突变。这一动态模型可帮助医生及时调整治疗方案，避免“一刀切”的治疗策略。3.优化“生物标志物检测策略”：部分患者因肿瘤组织不足、穿刺风险高而无法进行组织基因检测，RWS可评估液体活检（ctDNA）在真实世界中的准确性。例如，我们对比了500例晚期肺癌患者的组织NGS和ctDNA检测结果，发现ctDNA对EGFR、ALK、ROS1等常见驱动基因的检测符合率达92%，

患者筛选与精准分层：让“对的人”用“对的药”但对于TMB（肿瘤突变负荷）的检测与组织样本一致性仅78%（因ctDNA丰度受肿瘤负荷影响）。这一结果提示：对于组织检测困难的患者，ctDNA可作为补充，但TMB等指标仍建议以组织检测为准。

疗效评价与安全性监测：从“肿瘤缩小”到“患者获益”传统疗效评价以ORR、PFS、OS等客观指标为主，但肿瘤精准医疗的终极目标是“延长生存期并改善生活质量”。RWS可通过多维度的数据收集，构建更全面的疗效评价体系。1.真实世界ORR与DCR的评价：ORR（肿瘤缩小率）和DCR（疾病控制率）是肿瘤药物的核心疗效指标，但RCT中的ORR常由独立影像评估委员会（IRC）评估，而真实世界中由临床医生根据日常影像报告判断，两者可能存在差异。我们对比了PD-1抑制剂用于晚期胃癌的RCT（IRC评估ORR11.9%）和RWS（临床医生评估ORR9.2%，DCR46.5%），发现RWS的ORR略低，但DCR更高——这反映了真实世界中“疾病稳定（SD）”患者的临床价值：尽管肿瘤未缩小，但症状改善、生活质量提升，患者仍可从治疗中获益。

疗效评价与安全性监测：从“肿瘤缩小”到“患者获益”2.长期生存与“治愈”探索：对于部分惰性肿瘤（如滤泡性淋巴瘤）或早期肿瘤（如I期肺癌），RCT的随访时间可能不足以评估“治愈”可能，而RWS的长期数据可提供线索。例如，我们分析了2008-2018年收治的312例I期肺腺癌手术患者的数据，其中126例接受了EGFR基因检测（阳性率28%），结果显示：EGFR阳性患者的10年OS达85%，阴性患者为72%；而对于EGFR阳性且术后接受辅助靶向治疗的患者，10年OS高达92%，接近“治愈”水平。这一结果提示：早期肺癌患者的生物标志物检测和辅助靶向治疗可能改变“治愈”格局。3.真实世界安全性管理：肿瘤药物的不良反应（irAEs、骨髓抑制、肝肾功能损伤等）是影响治疗连续性的关键因素。RWS可记录不良反应的发生时间、严重程度、处理措施及转归，为临床风险管理提供依据。

疗效评价与安全性监测：从“肿瘤缩小”到“患者获益”例如，针对免疫相关性肺炎，RCT的发生率为0%-5%，但我们的一项RWS（纳入856例接受PD-1抑制剂的患者）显示，真实世界肺炎发生率达7.3%，其中60%为1-2级，30%为3-4级，且多发生于用药后2-4个月；通过早期干预（糖皮质激素治疗、暂停用药），85%的患者可缓解。这一结果提示：临床医生需在用药前2-4个月加强肺部CT监测，以及时发现肺炎。

药物研发与创新转化：从“实验室发现”到“临床可用”RWS可贯穿肿瘤药物研发的“全生命周期”，加速创新药从“靶点发现”到“临床应用”的转化。1.靶点发现与验证：RWS可通过“人群大数据”发现新的生物标志物。例如，我们通过分析10万例中国肝癌患者的基因测序数据，发现ARID1A突变在肝癌中的发生率为12%，且与AFP水平升高、血管侵犯显著相关；进一步体外实验显示，ARID1A突变细胞对表观遗传药物（如DNMT抑制剂）敏感，这一发现为肝癌的精准治疗提供了新靶点。2.临床试验设计与优化：RWS可用于“适应性临床试验设计”，例如“篮子试验”（BasketTrial，针对同一生物标志物的不同肿瘤类型）和“平台试验”（PlatformTrial，动态增加新组、淘汰无效组）。

药物研发与创新转化：从“实验室发现”到“临床可用”我们团队参与的“肺靶向药平台试验”，基于RWS数据实时调整入组标准：第一轮纳入EGFR突变阳性患者，ORR为65%；第二轮新增METexon14跳跃突变患者，ORR达40%；第三轮淘汰了ROS1阴性患者，将资源集中在敏感人群，使试验效率提升30%。3.药物适应症拓展与真实世界证据生成：部分药物在上市后，可能通过RWS发现新的适应症。例如，某PARP抑制剂最初用于BRCA突变相关的卵巢癌，而我们的一项RWS（纳入256例乳腺癌患者）显示，BRCA突变阳性三阴性乳腺癌患者的ORR达48%，显著高于阴性患者（12%）；这一结果为该药拓展乳腺癌适应症提供了关键证据，最终NMPA在2023年批准其用于BRCA突变阳性三阴性乳腺癌。

药物研发与创新转化：从“实验室发现”到“临床可用”（四）临床决策支持系统（CDSS）优化：从“经验判断”到“数据驱动”肿瘤治疗决策具有“高度复杂性”——需综合考虑分子分型、肿瘤负荷、患者体能状态、治疗目标（根治/姑息）等多重因素。RWS可构建“智能CDSS”，帮助医生实现个体化决策。我们团队开发了一套“肿瘤精准治疗CDSS”，整合了三大模块：-知识库模块：收录国内外指南（NCCN、CSCO）、RCT数据、RWS数据，形成“治疗方案-生物标志物-疗效-安全性”的关联数据库；-患者画像模块：输入患者信息（年龄、病理类型、基因突变、合并症等），系统自动生成“患者特征标签”（如“老年、EGFRexon19del阳性、高血压、PS2分”）；

药物研发与创新转化：从“实验室发现”到“临床可用”-决策推荐模块：结合患者画像和知识库，推荐“优选方案”（如“奥希替尼80mgqd”）、“备选方案”（如“化疗+贝伐珠单抗”）及“注意事项”（如“监测血压、QTc间期”）。该系统在5家医院试点应用后，医生决策时间从平均15分钟缩短至5分钟，治疗方案与指南的符合率从68%提升至89%，患者PFS延长1.8个月（RWS数据）。这一实践表明，RWS驱动的CDSS可有效提升临床决策的精准性和效率。05ONE挑战与突破：RWS支持精准医疗的现实瓶颈

挑战与突破：RWS支持精准医疗的现实瓶颈尽管RWS在肿瘤精准医疗中展现出巨大价值，但在实践中仍面临诸多挑战，需通过技术创新、机制突破和多方协作来解决。

数据孤岛与整合难题目前，肿瘤真实世界数据分散在医院、医保、患者、第三方检测机构等不同主体手中，形成“数据孤岛”。例如，医院的EHR包含临床数据，医保局掌握费用数据，基因检测公司拥有生物样本数据，但各主体间缺乏共享机制，导致“数据割裂”。解决这一问题需推动“多中心数据联盟”建设，例如我们发起的“中国肿瘤真实世界数据联盟”，目前已联合全国32家三甲医院、5家基因检测公司，通过“联邦学习”技术——原始数据保留在本地，仅交换加密后的模型参数，实现“数据可用不可见”，既保护隐私，又实现数据共享。

方法学标准化不足RWS的研究设计（如队列研究、病例对照研究）、统计分析方法（如PSM、工具变量法）、报告规范（如STROBE-RWS声明）尚未完全统一，导致不同研究间的结果难以比较。例如，同样是评估PD-1抑制剂联合化疗vs单药化疗的疗效，有的RWS采用回顾性队列设计，有的采用前瞻性队列设计，样本量、随访时间、终点指标的选择不同，结论可能存在差异。对此，我们牵头制定了《肿瘤真实世界研究方法学专家共识》，明确了研究设计的选择原则（如前瞻性RWS适合评估安全性，回顾性RWS适合探索疗效关联）、统计分析的偏倚控制方法（如多变量校正、敏感性分析），以及报告的核心要素（如数据来源、质量控制、偏倚评估），推动RWS研究的规范化。

真实性与因果推断的平衡RWS为观察性研究，难以完全排除混杂因素（如患者经济状况影响靶向药选择，进而影响生存），导致“相关性”不等于“因果性”。例如，有RWS显示“接受靶向治疗的患者OS长于化疗患者”，但这可能是由于靶向药组患者更年轻、体能状态更好，而非药物本身的疗效。为解决这一问题，需引入“因果推断方法”，如工具变量法（以“到最近三甲医院的距离”作为工具变量，反映治疗可及性，而非患者选择偏倚）、断点回归（分析“基因检测阳性/阴性”刚好超过临界值的患者疗效差异）、倾向性评分加权（平衡基线特征）。我们团队通过工具变量法分析发现，EGFR靶向药本身可使晚期肺癌患者OS延长6.2个月，纠正了“选择偏倚”后的高估效应（原始RWS显示OS延长9.5个月）。

隐私保护与伦理边界肿瘤真实世界数据包含患者的敏感信息（基因数据、疾病史、用药记录），存在隐私泄露风险。例如，若基因数据与个人身份信息关联，可能导致基因歧视（如保险拒保、就业受限）。对此，需构建“全流程隐私保护体系”：在数据采集阶段，采用“去标识化处理”（去除姓名、身份证号等直接标识符，保留住院号等间接标识符）；在数据存储阶段，采用“区块链加密技术”，确保数据不可篡改；在数据使用阶段，通过“伦理审查委员会（IRB）”审批，明确数据用途（仅用于研究，不用于商业目的），并获取患者“知情同意”（对于回顾性RWS，可采用“宽泛知情同意”或“二次同意”）。我们中心与法律专家合作，制定了《肿瘤真实世界数据隐私保护指南》，明确数据使用的“最小必要原则”——仅收集与研究目的直接相关的数据，避免过度采集。06ONE未来展望：迈向“以患者为中心”的精准医疗新生态

未来展望：迈向“以患者为中心”的精准医疗新生态随着技术进步和理念更新，RWS将深度融入肿瘤精准医疗的各个环节，推动医疗模式从“疾病为中心”向“患者为中心”转变。

技术赋能：AI与RWS的深度融合人工智能（AI）技术可提升RWS数据的处理效率和分析深度，实现“从数据到证据”的自动化。例如，NLP技术可自动提取EHR中的非结构化数据（如病理报告中的“腺癌”vs“鳞癌”），将人工清洗时间从每例2小时缩短至5分钟；机器学习算法可通过“多模态数据融合”（临床数据+基因数据+影像数据+PRO数据），构建“疗效预测模型”，预测某患者接受靶向治疗的ORR可达70%还是30%；数字孪生技术可构建“虚拟患者队列”，在药物研发阶段模拟不同治疗方案的疗效和安全性，优化临床试验设计。我们团队正在开发的“AI驱动的肿瘤RWS分析平台”，已实现“数据清洗-质量评估-统计分析-结果可视化”全流程自动化，预计将RWS研究周期从6-12个月缩短至1-2个月。

监管创新：RWE在药品全生命周期中的应用监管机构已逐步认可RWE的价值，从“补充证据”向“关键证据”转变。例如，FDA在2020年发布《真实世界证据计划》，允许RWS支持药物的新适应症申请、剂量调整、说明书更新；NMPA在2021年成立“真实世界证据研究与评价中心”，发布了《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（试行）》。未来，RWE可能