短链脂肪酸在肿瘤免疫营养中的作用

短链脂肪酸在肿瘤免疫营养中的作用演讲人2026-01-1201短链脂肪酸在肿瘤免疫营养中的作用02引言：肿瘤免疫营养时代的“新玩家”——短链脂肪酸的登场03短链脂肪酸的来源、代谢及其生物学特性04短链脂肪酸对肿瘤免疫微环境的调控作用05短链脂肪酸在肿瘤免疫营养支持中的核心作用06临床应用挑战与未来方向07总结：短链脂肪酸——肿瘤免疫营养的“黄金介质”目录01短链脂肪酸在肿瘤免疫营养中的作用ONE02引言：肿瘤免疫营养时代的“新玩家”——短链脂肪酸的登场ONE引言：肿瘤免疫营养时代的“新玩家”——短链脂肪酸的登场在肿瘤临床实践中，我时常遇到这样的困境：同样的免疫治疗方案，为何部分患者疗效显著，而另一些患者却响应甚微？随着对肿瘤微环境的深入研究，答案逐渐指向一个曾被忽视的维度——营养与免疫的交互网络。其中，短链脂肪酸（Short-ChainFattyAcids,SCFAs）作为肠道菌群发酵膳食纤维的核心代谢产物，正以“免疫-营养调控枢纽”的身份，成为肿瘤免疫营养领域的研究热点。SCFAs主要包括乙酸（C2）、丙酸（C3）和丁酸（C4），占肠道中SCFAs总量的90%以上。它们不仅为宿主提供能量，更通过表观遗传调控、细胞信号通路激活、免疫细胞功能调节等多重机制，深刻影响肿瘤的发生、发展及治疗反应。近年来，随着肠道菌群-肿瘤免疫轴理论的完善，SCFAs在肿瘤免疫营养中的作用逐渐明晰——其不仅是连接饮食、菌群与免疫的“分子桥梁”，更是优化免疫治疗效果、改善患者营养状态的关键靶点。本文将从SCFAs的来源与代谢特征出发，系统阐述其在肿瘤免疫微环境调控、营养支持策略及临床转化中的应用与挑战，以期为肿瘤免疫营养实践提供理论依据。03短链脂肪酸的来源、代谢及其生物学特性ONESCFAs的来源：肠道菌群与膳食纤维的“共生产物”SCFAs的产生依赖于肠道菌群对膳食不可发酵成分（主要是膳食纤维）的酵解。健康人结肠中，每日约产生5-20mmol/kg体重的SCFAs，其中乙酸占60%-70%，丙酸占20%-25%，丁酸占5%-15%。不同菌群对膳食纤维的利用具有特异性：拟杆菌门（Bacteroidetes）主要利用抗性淀粉和果胶产生乙酸和丙酸，而厚壁菌门（Firmicutes）中的罗斯菌属（Roseburia）、普拉梭菌属（Faecalibacterium）等则偏好发酵膳食纤维产生丁酸。值得注意的是，饮食结构是影响SCFAs产量的核心因素。高纤维饮食（如全谷物、蔬菜、水果）可使结肠SCFAs浓度提升2-3倍，而高脂、高蛋白饮食则通过改变菌群组成（如减少产丁酸菌丰度）抑制SCFAs生成。此外，宿主基因（如MUC2基因多态性影响黏液层厚度）、年龄（老年人菌群多样性下降，SCFAs产量减少）及药物（如抗生素可显著降低产SCFAs菌活性）均参与调控SCFAs的肠道水平。SCFAs的代谢与吸收：从肠腔到全身的“旅程”SCFAs在结肠的吸收具有高效性和组织特异性。约95%的SCFAs通过结肠上皮细胞的单羧酸转运体（MCTs，主要是MCT1和MCT4）被动扩散或主动转运吸收，其中丁酸几乎被结肠上皮完全利用（约70%-90%），作为结肠细胞的主要能量底物；乙酸和丙酸则通过门静脉循环进入肝脏，参与全身代谢——乙酸可合成胆固醇、脂肪酸或作为肌肉能量来源，丙酸则是糖异生的前体物质，并可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）调节基因表达。未被肝脏完全代谢的SCFAs进入外周循环，作用于远端器官（如免疫细胞、脂肪组织、大脑）。近年来研究发现，SCFAs还可通过“肠-肝轴”“肠-肺轴”“肠-脑轴”等途径发挥系统性调控作用，这一特性使其成为连接肠道局部与全身免疫状态的“信使”。SCFAs的代谢与吸收：从肠腔到全身的“旅程”（三）SCFAs的受体与信号通路：发挥生物学效应的“分子开关”SCFAs的生物学功能主要通过两种机制实现：一是与G蛋白偶联受体（GPCRs）结合激活下游信号通路，二是作为HDAC抑制剂调控表观遗传修饰。1.GPCRs信号通路：目前已发现的SCFAs受体包括GPR41（FFAR2）、GPR43（FFAR3）、GPR109a（HCAR2）等。其中，GPR41和GPR43广泛分布于免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞、T细胞）和肠内分泌细胞。例如，丁酸激活GPR43可抑制NF-κB信号通路，减少促炎因子（如IL-6、TNF-α）释放；丙酸通过GPR41促进肠道L细胞分泌胰高血糖素样肽-1（GLP-1），调节糖代谢和免疫应答。SCFAs的代谢与吸收：从肠腔到全身的“旅程”2.表观遗传调控：SCFAs（尤其是丁酸和丙酸）是HDAC的天然抑制剂，可通过抑制HDAC活性，增加组蛋白乙酰化水平，调控基因表达。例如，丁酸通过抑制HDAC9，促进CD8+T细胞的IFN-γ产生；同时，其可诱导肿瘤细胞中抑癌基因（如p21）的表达，抑制增殖并促进凋亡。这些机制共同构成了SCFAs发挥免疫调控和营养支持作用的分子基础，也为其在肿瘤免疫营养中的应用提供了理论依据。04短链脂肪酸对肿瘤免疫微环境的调控作用ONE短链脂肪酸对肿瘤免疫微环境的调控作用肿瘤免疫微环境（TumorMicroenvironment,TME）的紊乱是肿瘤免疫逃逸的核心机制，而SCFAs通过多靶点、多通路调控TME中免疫细胞的平衡，重塑抗肿瘤免疫应答。增强适应性免疫应答：激活T细胞与抗原呈递1.促进CD8+T细胞浸润与功能：CD8+T细胞是抗免疫治疗的主力，但TME中常存在其功能耗竭（如表达PD-1、TIM-3等抑制性分子）。SCFAs可通过多种途径逆转这一状态：①通过抑制HDAC，增强T细胞受体（TCR）信号通路关键分子（如LCK、ZAP70）的表达，促进T细胞活化；②上调T细胞表面趋化因子受体（如CXCR3），使其更易趋化至肿瘤组织；③减少CD8+T细胞的耗竭标志物表达，维持效应功能。临床前研究显示，补充丁酸可显著提高小鼠肿瘤浸润CD8+T细胞的数量和IFN-γ分泌水平，抑制肿瘤生长。2.调节辅助性T细胞（Th）分化：Th1/Th2平衡是决定免疫应答方向的关键。SCFAs（尤其是丁酸）可促进初始CD4+T细胞向Th1分化，增强IL-2、IFN-γ等促炎因子分泌，增强适应性免疫应答：激活T细胞与抗原呈递同时抑制Th2分化（减少IL-4、IL-5、IL-13）。此外，SCFAs还通过诱导调节性T细胞（Treg）分化发挥双重作用：一方面，Treg可通过抑制过度炎症反应减轻免疫损伤；另一方面，肿瘤微环境中过多的Treg会抑制抗肿瘤免疫。值得注意的是，SCFAs诱导的Treg具有“适应性”特征，其Foxp3表达可被炎症信号逆转，避免过度免疫抑制。3.优化树突状细胞（DCs）功能：DCs是连接先天免疫与适应性免疫的“桥梁”。SCFAs通过GPR43和HDAC抑制，促进DCs的成熟（上调CD80、CD86、MHC-II表达）和抗原呈递能力，增强其对T细胞的激活作用。同时，SCFAs可减少DCs分泌IL-12，避免过度炎症反应，形成“适度激活”的DCs表型，有利于诱导长效抗肿瘤免疫。调控固有免疫应答：巨噬细胞极化与NK细胞活化1.驱动巨噬细胞M1型极化：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）常表现为M2型（促肿瘤表型），分泌IL-10、TGF-β等因子，促进血管生成和免疫抑制。SCFAs（尤其是丁酸）通过激活GPR43/NF-κB信号通路，抑制M2型标志物（如CD206、Arg1）表达，促进M1型标志物（如iNOS、CD80）表达，增强TAMs对肿瘤细胞的吞噬能力。研究显示，结肠癌患者肠道丁酸水平与肿瘤组织M1型巨噬细胞数量呈正相关，且与患者生存期延长相关。2.增强NK细胞细胞毒性：NK细胞是先天免疫抗肿瘤的“第一道防线”。SCFAs可通过上调NK细胞表面活化受体（如NKG2D、DNAM-1）和颗粒酶B的表达，增强其对肿瘤细胞的杀伤活性。此外，SCFAs还可通过调节肠道菌群，增加IL-15等NK细胞生长因子的产生，间接扩大NK细胞库。抑制免疫抑制性细胞与因子：打破免疫逃逸肿瘤免疫微环境中存在多种免疫抑制机制，SCFAs可通过靶向这些机制，解除免疫抑制状态：-髓源抑制细胞（MDSCs）：MDSCs是抑制T细胞功能的主要细胞群。SCFAs通过抑制HDAC，减少MDSCs的扩增，并促进其分化为成熟巨噬细胞，降低其免疫抑制活性。-肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）：CAFs通过分泌细胞外基质和因子（如TGF-β、HGF）形成物理屏障，阻碍免疫细胞浸润。SCFAs可抑制CAFs的活化，减少ECM沉积，改善T细胞浸润。-免疫检查点分子：SCFAs可下调PD-L1在肿瘤细胞和免疫细胞中的表达（通过抑制HDAC和STAT3信号通路），增强PD-1抑制剂的治疗效果。临床前研究显示，联合丁酸与PD-1抗体可显著提高小鼠黑色素瘤模型的完全缓解率。05短链脂肪酸在肿瘤免疫营养支持中的核心作用ONE短链脂肪酸在肿瘤免疫营养支持中的核心作用肿瘤患者常存在营养不良（发生率约40%-80%），其与免疫功能低下、治疗耐受性差及预后不良密切相关。SCFAs通过调节代谢、维持屏障功能、改善营养状态等多重机制，成为肿瘤免疫营养支持的关键分子。SCFAs作为能量底物：优化肿瘤与宿主代谢1.为肠上皮细胞供能，维持肠道屏障：丁酸是结肠上皮细胞的优先能源，占其能量需求的70%以上。其通过促进线粒体氧化磷酸化，增强肠上皮细胞紧密连接蛋白（如occludin、claudin-1）的表达，维持肠道机械屏障完整性。屏障功能破坏可导致细菌移位和内毒素（LPS）入血，引发慢性炎症和免疫抑制——这正是肿瘤进展的“推手”。SCFAs通过强化屏障，减少LPS入血，降低血清炎症因子水平（如IL-6、CRP），间接改善免疫状态。2.调节宿主能量代谢，对抗肿瘤代谢重编程：肿瘤细胞通过“瓦博格效应”（Warburgeffect）大量摄取葡萄糖，抑制免疫细胞的能量代谢。SCFAs可通过以下途径逆转这一失衡：①抑制肿瘤细胞糖酵解关键酶（如HK2、PKM2），减少葡萄糖摄取；②促进免疫细胞氧化磷酸化，增强其能量代谢效率。例如，丁酸可激活CD8+T细胞的AMPK信号通路，促进线粒体生物合成，维持其长期杀伤功能。SCFAs改善营养状态：减少恶液质，维持肌肉功能肿瘤恶液质是以进行性体重下降、肌肉萎缩为特征的代谢综合征，是患者死亡的主要原因之一。SCFAs通过多靶点干预延缓恶液质进展：01-抑制肌肉蛋白分解：SCFAs（尤其是丙酸）通过激活GPR41，抑制泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬-溶酶体通路，减少肌肉蛋白降解；同时促进肌肉蛋白合成（通过mTOR信号通路），维持肌肉质量。02-调节食欲与能量摄入：SCFAs促进肠道L细胞分泌GLP-1和肽YY（PYY），抑制胃排空和食欲中枢，但与恶液质患者的“食欲下降”不同，其作用是“避免过度消耗”——通过改善能量平衡，减少体重丢失。03-改善肠道吸收功能：SCFAs促进肠上皮细胞增殖和修复，增加营养物质的吸收面积，提高蛋白质、维生素等营养素的利用效率。04SCFAs协同免疫治疗：提升营养支持的“免疫增效”作用免疫营养支持的目标不仅是改善营养状态，更是通过营养素调节免疫，增强治疗敏感性。SCFAs在这一过程中发挥“桥梁”作用：-高纤维饮食+SCFAs补充：临床研究显示，接受免疫治疗的非小细胞肺癌患者，采用高纤维饮食（30g/天）联合丁酸钠补充后，肠道丁酸水平显著升高，客观缓解率（ORR）较对照组提高2倍，且免疫相关不良反应（如结肠炎）发生率降低。-益生菌/元生物制剂联合策略：通过补充产SCFAs益生菌（如普拉梭菌、罗斯菌属）或元生物制剂（如抗性淀粉、菊粉），可定向增加肠道SCFAs产量，弥补因菌群失调导致的SCFAs不足。例如，一项结直肠癌辅助治疗研究显示，联合产丁酸益生菌与化疗可显著降低患者复发风险，且3年生存率提高15%。06临床应用挑战与未来方向ONE临床应用挑战与未来方向尽管SCFAs在肿瘤免疫营养中展现出巨大潜力，但其临床转化仍面临诸多挑战：个体差异与精准营养策略不同患者的肠道菌群组成、代谢能力及肿瘤类型导致SCFAs反应存在显著差异。例如，携带APC基因突变的结直肠癌患者，其肠道产丁酸菌丰度较低，对SCFAs治疗的敏感性也较差。因此，基于菌群检测和代谢组学的“精准营养干预”是未来方向——通过宏基因组测序评估患者菌群功能，结合SCFAs血清/粪便水平监测，制定个体化膳食纤维补充方案或SCFAs制剂剂量。SCFAs制剂的开发与递送口服SCFAs（如丁酸钠）存在吸收快、易被肝脏代谢、局部浓度不足等问题。新型递送系统（如pH敏感包衣纳米粒、肠溶微球）可保护SCFAs通过胃酸，靶向结肠释放，提高局部生物利用度。此外，SCFAs前体药物（如三丁酸甘油酯）和类似物（如表没食子儿茶素没食子酸酯，EGCG）的开发，也为临床应用提供了更多选择。安全性评估与双刃剑效应高浓度SCFAs可能对肿瘤细胞产生“双重作用”：例如，丁酸在结直肠癌中通过诱导凋亡抑制肿瘤，但在某些晚期肿瘤中可能通过激活HIF-1α促进血管生成。此外，SCFAs诱导的Treg分化过度可能加剧免疫抑制。因此，需明确不同肿瘤类型、分期的SCFAs“治疗窗”，避免促进肿瘤进展。多学科协作与临床指南制定肿瘤免疫营养涉及肿瘤科、营养科、微生物组学、免疫学等多学科