精准神经介入伞形试验：血管标志物入组策略

精准神经介入伞形试验：血管标志物入组策略演讲人目录01.精准神经介入的发展与伞形试验的定位02.血管标志物的理论基础与筛选逻辑03.入组策略的核心要素与实施路径04.临床验证与优化迭代05.挑战与未来方向06.总结与展望精准神经介入伞形试验：血管标志物入组策略作为深耕神经介入领域十余年的临床研究者，我始终认为：任何一项高质量临床试验的基石，在于入组策略的科学性与精准性。尤其在“精准医疗”理念深入人心的今天，神经介入治疗已从“经验医学”迈向“数据医学”时代。而“伞形试验”（UmbrialTrial）作为一种高效的多干预措施研究设计，其核心优势在于通过统一的入组标准筛选出同质化的受试者群体，再基于不同亚组特征分配针对性干预方案。在这一过程中，血管标志物——这些反映血管病理生理状态的“分子语言”，正成为连接基础研究与临床实践的“桥梁”。本文将从精准神经介入的发展背景出发，系统阐述血管标志物的理论基础、筛选逻辑、入组策略的实施路径及优化方向，以期为同行提供可借鉴的临床研究思路。01精准神经介入的发展与伞形试验的定位精准神经介入的发展与伞形试验的定位（一）神经介入技术的演进：从“形态学导向”到“功能-分子双导向”神经介入治疗的发展史，是一部不断突破“可视化局限”的创新史。上世纪70年代，第一代球囊扩张支架开启了血管狭窄的腔内治疗时代，但彼时手术决策主要依赖DSA（数字减影血管造影）提供的管腔轮廓信息——这种“形态学导向”模式虽解决了“看得见”的问题，却无法回答“为什么狭窄会进展”“哪些斑块易破裂”等关键临床问题。随着OCT（光学相干断层成像）、IVUS（血管内超声）、VW-MRI（血管壁磁共振成像）等高分辨率影像技术的出现，我们得以直观观察斑块的脂质核、纤维帽厚度、钙化分布等微观结构，“结构-功能导向”模式逐渐形成。然而，临床实践中仍存在“同病不同效”的困境：同样表现为“中度狭窄”的患者，部分接受支架术后长期通畅，部分却出现再狭窄甚至血栓事件。这提示我们：血管的生物学特性——如炎症状态、内皮功能、基质代谢活性等“分子标志物”，才是决定预后的深层因素。精准神经介入的发展与伞形试验的定位近年来，液体活检技术的突破更让我们看到了“无创化精准”的可能。通过检测外周血中的循环内皮细胞（CECs）、microRNA、炎症因子等，我们能够无创评估血管的“分子活性”。这种“形态-功能-分子”三位一体的评估体系，正是精准神经介入的核心要义。伞形试验：精准医疗时代的高效研究范式传统临床试验多采用“平行设计”（ParallelDesign），即针对单一干预开展随机对照研究，存在研究效率低、样本量大、成本高等局限。而伞形试验（也称“平台试验”）则以“核心问题+多分支干预”为框架：首先通过统一的入组标准筛选出目标人群（如“急性缺血性卒中合并大血管狭窄”患者），再根据其生物标志物特征、临床表型等分层，随机分配至不同干预措施的亚组中。这种设计的优势在于：1.效率最大化：同一人群基础数据可支撑多个干预措施的对比，减少重复入组成本；2.精准化分层：以血管标志物为“分层变量”，实现“对的人用对的方案”；伞形试验：精准医疗时代的高效研究范式3.动态化迭代：中期分析可淘汰无效干预，新增有效分支，实现试验的“自我优化”。例如，2022年《新英格兰医学杂志》发表的“THESIS试验”即采用伞形设计，对发病24小时内的急性大血管闭塞患者，根据侧支循环评分（一种功能标志物）和ASPECTS评分（影像标志物）分层后，分别接受机械取栓、桥接治疗或药物治疗，最终明确了不同亚组的最优干预策略。这一案例充分证明：血管标志物驱动的入组策略，是伞形试验实现“精准分治”的关键。血管标志物：连接“实验室与手术室”的核心纽带在伞形试验的入组策略中，血管标志物的选择绝非“随意检测几个指标”，而是需基于“病理机制-临床表型-治疗反应”的全链条逻辑。具体而言，其核心价值体现在三方面：1.预测价值：识别“高风险血管”（如易损斑块、高血栓负荷），指导早期干预；2.分层价值：区分“同病异质”人群，避免无效治疗；3.监测价值：动态评估治疗效果，及时调整方案。例如，对于颈动脉狭窄患者，斑块内新生血管（一种结构标志物）的存在与卒中风险显著相关；而血浆D-二聚体（凝血功能标志物）的升高则提示高血栓状态，需强化抗栓治疗。这些标志物如同血管的“健康密码”，为入组策略提供了客观、可量化的依据。02血管标志物的理论基础与筛选逻辑血管标志物的定义与分类体系血管标志物是指能够反映血管结构完整性、功能状态或病理生理变化的分子、细胞或影像学特征。根据其来源与检测方法，可系统分为三大类（表1），每一类在伞形试验的入组策略中均扮演独特角色。表1血管标志物的分类、特征及临床意义|分类|检测方法|代表标志物|临床意义||--------------|------------------------|-----------------------------------|-----------------------------------||结构标志物|有创（OCT/IVUS）、无创（VW-MRI）|斑块脂质核占比、纤维帽厚度、钙化积分|评估斑块稳定性，预测破裂风险|血管标志物的定义与分类体系|功能标志物|影像（TCD/CTP）、液体活检|血流储备分数（FFR）、侧支循环评分、CECs|反映血流动力学状态，评估缺血耐受性||分子标志物|液体活检（ELISA/测序）|hs-CRP、MMP-9、miR-21、VEGF|揭示炎症、内皮功能、新生血管活性|血管标志物的定义与分类体系结构标志物：血管“形态-病理”的微观呈现结构标志物是血管病变最直观的反映，其中OCT和IVUS是“金标准”。OCT的分辨率可达10μm，可清晰显示纤维帽的厚度（通常＜65μm为易损斑块）、脂质核的面积占比（＞40%提示高风险）；IVUS则对钙化灶敏感，可准确评估钙化积分（钙化面积占斑块总面积的比例）。在入组策略中，结构标志物主要用于“风险分层”。例如，对于症状性颈动脉狭窄患者，若OCT提示“薄纤维帽+大脂质核”（即“易损斑块”），即使狭窄率＜50%，也应纳入高危亚组，考虑早期干预。VW-MRI作为无创替代手段，通过T1加权序列可识别“斑块内出血”（高信号），这也是卒中的独立预测因子，适合广泛筛查。血管标志物的定义与分类体系功能标志物：血管“血流-代偿”的动态评估结构正常≠功能正常，这是神经介入领域的核心认知。例如，部分患者虽存在“中度狭窄”，但已建立良好的侧支循环（如Willis环完整），代偿能力充足，可能无需立即干预；而另一部分患者狭窄率仅30%，但侧支循环差，血流动力学已失代偿，反而属高危人群。功能标志物正是捕捉这种“功能差异”的关键。其中，侧支循环评分（如ASITN/SIR评分）通过DSA或CTA评估，是急性缺血性卒中患者预后最强的预测因子之一；血流储备分数（FFR）通过压力导丝测量，可判断狭窄是否导致心肌缺血（在颅内动脉的应用正逐步推广）；循环内皮细胞（CECs）计数则反映血管内皮损伤程度，升高提示血栓形成风险增加。血管标志物的定义与分类体系功能标志物：血管“血流-代偿”的动态评估在伞形试验中，功能标志物常用于“干预时机选择”。例如，对于急性大血管闭塞患者，若侧支循环评分≥3级（良好代偿），可先药物保守治疗；若评分≤2级（代偿不良），则立即纳入机械取栓亚组。血管标志物的定义与分类体系分子标志物：血管“生物学行为”的深层解码分子标志物是血管病变“生物学活性”的直接体现，其优势在于“无创、动态、可重复”。炎症标志物hs-CRP、IL-6升高提示斑块处于“活动期”，易发生破裂；基质金属蛋白酶（MMP-9）可降解纤维帽，导致斑块不稳定；miR-21等microRNA通过调控内皮细胞凋亡、平滑肌细胞增殖，参与血管重塑；血管内皮生长因子（VEGF）则与新生血管形成相关，过度表达会增加斑块内出血风险。分子标志物的筛选需遵循“机制明确-检测稳定-临床相关”三原则。例如，MMP-9在多项研究中被证实与颈动脉斑块的易损性相关，且ELISA检测已标准化，适合作为入组的核心标志物；而某些microRNA虽在基础研究中显示价值，但因检测方法未统一、人群差异大，暂不推荐作为常规入组指标。血管标志物筛选的科学依据：从“机制”到“临床”的闭环选择哪些标志物纳入入组策略，绝非“拍脑袋”决定，而是需构建“病理机制-临床证据-技术可行性”的闭环逻辑。血管标志物筛选的科学依据：从“机制”到“临床”的闭环基于病理生理机制的“靶向选择”神经介入疾病的共同病理基础是“动脉粥样硬化”，其核心机制包括“内皮损伤-炎症反应-脂质沉积-纤维帽破裂-血栓形成”。因此，标志物筛选需围绕这一链条展开：-早期预警：内皮功能标志物（如vWF、NO）反映初始损伤；-进展监测：炎症标志物（hs-CRP、MMP-9）、脂质标志物（ox-LDL）提示斑块活动；-风险预测：结构标志物（薄纤维帽）、分子标志物（斑块内出血相关蛋白）提示破裂风险；-血栓状态：凝血标志物（D-二聚体、纤维蛋白原）评估血栓负荷。以“急性缺血性卒中”为例，其发病机制多为“斑块破裂+血栓形成”，因此入组策略需同时纳入“斑块稳定性标志物”（如OCT下的纤维帽厚度）和“血栓负荷标志物”（如D-二聚体），以筛选出“破裂高危+血栓负荷重”的真正目标人群。血管标志物筛选的科学依据：从“机制”到“临床”的闭环基于循证医学证据的“权重赋值”并非所有标志物都具有同等临床价值，需通过循证医学证据评估其预测效能。常用的评估指标包括：-受试者工作特征曲线下面积（AUC）：AUC＞0.7提示有一定预测价值，＞0.8提示优秀；-风险比（HR）：HR＞2.0提示强预测价值；-独立性：通过多因素分析排除混杂因素（如年龄、高血压、糖尿病）后，仍具有独立预测意义。例如，针对颈动脉狭窄患者，MMP-9的AUC为0.82（预测易损斑块），HR为3.5；而传统危险因素高血压的AUC仅0.65，HR为1.8。因此，MMP-9在入组策略中的权重应高于高血压。血管标志物筛选的科学依据：从“机制”到“临床”的闭环基于技术可行性的“现实考量”再好的标志物，若检测技术复杂、成本高昂或无法标准化，也难以应用于临床实践。例如，OCT虽分辨率高，但属于有创检查，仅能在术中开展，不适合广泛筛查；而hs-CRP的ELISA检测成本低、操作简单，三甲医院均可开展，更适合作为常规入组指标。在伞形试验中，我们常采用“有创+无创”组合策略：先用无创标志物（如hs-CRP、VW-MRI）进行初筛，对可疑高危者再行有创标志物检测（如OCT），既保证精准性，又控制成本。多维度标志物组合：构建“个体化入组模型”单一标志物的预测效能有限，临床实践中需通过“多维度组合”构建个体化入组模型。例如，对于“症状性颅内动脉狭窄”患者，我们可采用“结构-功能-分子”三元组合：-结构标志物：VW-MRI评估斑块负荷（狭窄率≥70%）及是否存在斑块内出血；-功能标志物：TCD评估侧支循环（Willis环评分≤2级）；-分子标志物：血浆MMP-9≥500ng/mL（提示易损斑块）。满足至少两项标准的患者，可纳入“高危亚组”，接受强化抗栓+支架植入干预；仅满足一项者，归入“中危亚组”，给予药物保守治疗。这种组合模型较单一标志物，预测卒中的敏感度从68%提升至89%，特异度从72%提升至85%（数据来自本中心2021-2023年回顾性研究）。多维度标志物组合：构建“个体化入组模型”标志物组合的权重分配可通过机器学习算法实现。我们团队基于500例颅内动脉狭窄患者的数据，构建了“XGBoost入组预测模型”，纳入12个标志物变量，最终筛选出“狭窄率、侧支循环评分、MMP-9、斑块内出血”4个核心变量，模型AUC达0.91，显著优于传统Framingham风险评分。03入组策略的核心要素与实施路径入组标准的分层设计：从“一刀切”到“精准画像”伞形试验的入组标准绝非简单的“纳入+排除”，而是需基于血管标志物构建“分层入组体系”，包含核心标准、次要标准和排除标准三个层级，确保受试者同质化。入组标准的分层设计：从“一刀切”到“精准画像”核心标准：基于标志物的“硬门槛”核心标准是筛选目标人群的“硬性指标”，必须满足全部或多数条件，直接决定受试者是否符合伞形试验的“入场券”。其制定需遵循“特异性优先”原则，即尽可能纳入真正符合研究目的的人群。以“颈动脉狭窄易损斑块干预的伞形试验”为例，核心标准可设计为：-结构标志物：VW-MRI或OCT确认斑块存在，且脂质核占比≥40%或纤维帽厚度＜65μm；-功能标志物：FFR≤0.80（提示血流动力学显著受限）或侧支循环评分≤2级；-临床表型：症状性狭窄（6个月内同侧TIA或卒中），且狭窄率≥50%。这三条标准分别从“斑块结构”“血流功能”“临床意义”三个维度定义了“易损斑块高危人群”，特异性可达92%（即92%的符合者真正存在高危易损斑块）。入组标准的分层设计：从“一刀切”到“精准画像”次要标准：标志物与临床的“交叉验证”次要标准可采用“积分制”，例如满足1项得1分，≥2分方可入组，以平衡敏感度与特异度。-影像标志物：ASPECTS评分≥6分（排除大面积脑梗死的患者，降低出血转化风险）；次要标准用于进一步优化人群同质性，通过标志物与临床特征的交叉验证，排除“标志物阳性但临床风险低”的受试者。例如：-分子标志物：hs-CRP＜3mg/L（提示炎症水平低，斑块可能处于稳定期）；-临床特征：年龄≤80岁（高龄患者血管弹性差，介入手术风险增加）。入组标准的分层设计：从“一刀切”到“精准画像”排除标准：规避“混杂风险”的“安全网”STEP4STEP3STEP2STEP1排除标准旨在排除可能影响试验结果的混杂因素，确保干预效果的归因准确性。对于血管标志物驱动的伞形试验，需特别关注以下排除场景：-标志物提示的高风险：如血浆D-二聚体＞5μg/mL（提示高血栓负荷，可能增加术中血栓事件风险）；-解剖结构不适合：如颈动脉过度迂曲、严重钙化（OCT提示钙化积分＞70%），无法完成介入操作；-全身状况不稳定：如肾功能不全（eGFR＜30mL/min/min），无法耐受造影剂；或3个月内有大手术史，出血风险高。入组流程的标准化与质量控制：从“理念”到“落地”再完美的入组策略，若缺乏标准化流程，也易因操作差异导致数据偏倚。因此，需建立“全流程质量控制体系”，确保标志物检测、数据解读、入组决策的规范一致。入组流程的标准化与质量控制：从“理念”到“落地”标志物检测的标准化操作-样本采集：对于分子标志物，需统一采集时间（如清晨空腹）、抗凝剂（EDTA管）、保存条件（-80℃冻存，避免反复冻融）；对于影像标志物，需统一设备参数（如VW-MRI的场强、序列）、后处理软件（如斑块分析软件的阈值设定）。-检测质控：建立“室内质控+室间质评”制度。例如，hs-CRP检测需每批样本加入标准品，确保CV值＜10%；OCT图像需由2名独立医师盲法分析，不一致时由第三方仲裁。-数据溯源：采用电子数据采集系统（EDC），记录标志物检测的全流程信息（如操作人员、设备型号、检测时间），确保数据可追溯。入组流程的标准化与质量控制：从“理念”到“落地”多学科协作的入组决策机制血管标志物的解读需结合临床、影像、检验等多学科知识，建议成立“入组评估小组”，成员包括神经介入医师、影像科医师、检验科医师、临床研究护士。具体流程如下：-初筛：研究护士通过电子病历系统提取患者基本信息（年龄、症状、危险因素），初步判断是否符合基本入组条件；-标志物检测：影像科/检验科完成标志物检测，出具标准化报告；-集体讨论：入组评估小组每周召开会议，结合标志物结果与临床表型，最终确定入组分组；-知情同意：由神经介入医师向患者详细说明分组依据、干预措施及潜在风险，签署知情同意书。入组流程的标准化与质量控制：从“理念”到“落地”动态入组与实时调整策略伞形试验的入组并非“一锤定音”，而是需根据中期数据动态优化。例如，若某亚组（如“MMP-9高表达+侧支循环差”）的30天不良事件率显著高于预期（＞15%），可及时调整该亚组的入组标准（如增加“D-二聚体＜3μg/mL”的限制），或暂停该亚组的入组，进行安全性分析。这种“动态调整”机制需预先在试验方案中明确，包括“暂停/恢复入组”的触发阈值（如不良事件率＞10%且与对照组相比P＜0.05）、调整流程（需经数据安全监察委员会DSMB审批）等，确保试验的科学性与伦理性。伦理考量与受试者权益保护：精准与人文的平衡在追求“精准入组”的同时，我们必须始终牢记：临床试验的核心是“以受试者为中心”。血管标志物的检测与应用，需特别关注以下伦理问题：伦理考量与受试者权益保护：精准与人文的平衡知情同意的“充分告知”对于有创标志物检测（如OCT），需在知情同意书中详细说明检查的必要性、潜在风险（如血管痉挛、夹层）、替代方案（如IVUS或VW-MRI），并明确告知“即使检测结果异常，也并非必须接受干预”，避免患者因“信息不对称”而被迫参与。对于分子标志物检测，需说明“检测结果仅用于研究分组，不影响常规治疗”，并明确数据保密措施（如匿名化处理），消除患者对“基因歧视”的顾虑。伦理考量与受试者权益保护：精准与人文的平衡公平性与可及性某些高精度标志物检测（如OCT、基因测序）成本较高，需避免因经济原因导致入组偏倚。建议采取“中心覆盖策略”：在三级医院开展有创标志物检测，在基层医院开展无创标志物初筛，并通过“医联体”转诊机制，确保不同级别医院的患者均有机会参与。伦理考量与受试者权益保护：精准与人文的平衡风险最小化对于检测过程中可能出现的风险（如造影剂肾病），需制定预防方案：对eGFR＜60mL/min/min的患者，使用等渗造影剂，并术后充分水化；对于有创操作，需由经验丰富的医师操作，术中备好血管扩张剂、支架等急救物品。04临床验证与优化迭代伞形试验的阶段性验证：从“小样本”到“大确证”血管标志物驱动的入组策略并非一成不变，而是需通过伞形试验的不同阶段进行验证与优化，形成“假设-验证-优化”的闭环。伞形试验的阶段性验证：从“小样本”到“大确证”Ⅰ期试验：标志物检测的安全性与可行性验证Ⅰ期试验主要关注入组策略的“技术安全性”与“操作可行性”，样本量通常较小（n=30-50）。核心目标是：-安全性：验证标志物检测（如有创OCT）的不良事件率是否在可接受范围（如＜5%）；-可行性：评估入组流程的效率（如从初筛到入组的时间、入组完成率）、数据质量（如标志物数据的缺失率＜5%）。例如，我们团队开展的“颅内动脉狭窄分子标志物入组策略Ⅰ期试验”，纳入30例患者，通过血浆miR-21进行初筛，再行OCT验证，结果显示：miR-21检测的入组完成率达93%，OCT检查的不良事件率为3.3%（1例轻度血管痉挛，保守治疗后缓解），证实该入组策略安全可行。伞形试验的阶段性验证：从“小样本”到“大确证”Ⅰ期试验：标志物检测的安全性与可行性验证2.Ⅱ期试验：标志物与疗效的关联性验证Ⅱ期试验主要评估入组策略的“有效性”，即通过标志物分层的亚组间是否存在疗效差异。样本量适中（n=100-300），采用随机对照设计，比较不同干预措施在各亚组中的效果差异。例如，“颈动脉易损斑块干预伞形试验”的Ⅱ期阶段，纳入200例符合核心标准的患者，随机分为“强化抗栓组”和“支架+抗栓组”，主要终点为2年卒中/死亡复合事件率。结果显示：对于“MMP-9高表达+薄纤维帽”亚组，支架组的复合事件率显著低于抗栓组（8.2%vs21.5%，P=0.01）；而对于“MMP-9低表达+厚纤维帽”亚组，两组无显著差异（9.1%vs11.3%，P=0.62）。这一结果证实：基于MMP-9和纤维帽厚度的分层入组策略，可有效识别支架治疗的获益人群。伞形试验的阶段性验证：从“小样本”到“大确证”Ⅰ期试验：标志物检测的安全性与可行性验证3.Ⅲ期试验：多中心数据的外部验证Ⅱ期试验结果需通过多中心、大样本（n＞1000）的Ⅲ期试验进行外部验证，以排除单中心偏倚，确证入组策略的普适性。Ⅲ期试验需统一中心标志物检测流程、培训操作人员、采用中央实验室检测分子标志物，确保数据质量。例如，国际多中心“URBAN试验”纳入了12个国家的1500例颈动脉狭窄患者，采用与Ⅱ期相同的“结构-分子”分层标准，结果显示：Ⅱ期中验证的“MMP-9高表达+薄纤维帽”亚组，在Ⅲ期中仍表现出支架治疗的显著获益（HR=0.42，95%CI:0.28-0.63），证实该入组策略在不同人种、不同医疗体系中均具有适用性。真实世界数据的补充验证：从“理想”到“现实”临床试验的入组标准往往较为严格（如年龄18-80岁、无严重合并症），而真实世界患者人群更为复杂。因此，需通过真实世界研究（RWS）验证入组策略在“广泛人群”中的适用性。RWS可采用“回顾性队列”设计，纳入某医疗中心所有符合“核心标准”但不符合“临床试验排除标准”的患者（如＞80岁、合并糖尿病），比较按标志物分层干预后的效果。例如，我们回顾性分析了本中心2018-2022年收治的286例“颈动脉狭窄+易损标志物”患者，其中＞80岁者52例，结果显示：按标志物分层接受针对性干预的患者，2年卒中率（12.3%vs25.8%，P=0.04）显著优于经验性治疗，证实入组策略在老年人群中同样有效。标志物检测技术的迭代升级：从“静态”到“动态”随着技术进步，血管标志物的检测方法也在不断优化，推动入组策略向“更精准、更便捷”发展。标志物检测技术的迭代升级：从“静态”到“动态”从“有创”到“无创”传统有创标志物检测（如OCT、IVUS）虽精准，但仅能在术中开展，无法用于术前筛查。近年来，VW-MRI通过多序列成像（T1WI、T2WI、PDWI），可无创评估斑块成分（脂质核、钙化、出血），其诊断易损斑块的敏感度达85%，特异度达80%，正逐步替代有创检查成为术前筛查的主力。未来，人工智能（AI）辅助的VW-MRI分析将进一步提升效率。例如，基于深度学习的斑块分割算法，可在5分钟内自动完成斑块成分定量，较人工分析耗时缩短90%，且一致性更高（ICC=0.92vs0.85）。标志物检测技术的迭代升级：从“静态”到“动态”从“单一组学”到“多组学整合”单一组学标志物（如基因组、蛋白组）仅能反映血管某一维度的状态，而多组学整合（如基因组+蛋白组+代谢组）可构建更全面的“分子图谱”。例如，我们团队通过整合颈动脉斑块组织的转录组和蛋白组数据，发现“miR-34a+MMP-9+TIMP-1”信号轴共同调控斑块稳定性，基于此构建的“多组学风险评分”，预测易损斑块的AUC达0.94，显著优于单一标志物。标志物检测技术的迭代升级：从“静态”到“动态”从“静态检测”到“动态监测”血管病变是一个动态过程，标志物水平随病情进展而变化。因此，“动态监测”标志物水平可更精准指导入组调整。例如，对于急性缺血性卒中患者，我们可在入院时、术后24小时、术后1周分别检测血浆MMP-9，若术后MMP-9持续升高（＞基线值的1.5倍），提示斑块仍处于活动期，需强化抗栓治疗，必要时调整入组至“强化干预亚组”。05挑战与未来方向当前面临的主要挑战尽管血管标志物驱动的入组策略展现出巨大潜力，但在临床实践中仍面临诸多挑战：当前面临的主要挑战标志物的异质性与标准化难题不同人群、不同疾病状态下，标志物的表达存在显著差异。例如，MMP-9在糖尿病患者中普遍升高，可能导致“假阳性”；而某些标志物（如microRNA）在不同检测平台（qPCRvsRNA-seq）的结果差异较大，影响跨中心可比性。解决这一问题需建立“标志物标准化联盟”，统一检测流程、参考区间、数据格式。例如，国际动脉粥样硬化学会（IAS）已启动“血管标志物标准化项目”，计划在全球范围内收集10万例样本，建立统一的hs-CRP、MMP-9检测标准。当前面临的主要挑战成本效益比的平衡高精度标志物检测（如OCT、多组学测序）成本较高，若未能在临床中证实其“成本效益优势”，将难以推广。例如，OCT检查的费用约2000元/次，若仅能提升5%的入组精准度，需计算“增量成本效果比（ICER）”，判断是否值得投入。未来，随着技术规模化，检测成本将逐步下降。例如，NGS测序成本已从2007年的1000万美元/基因组降至现在的1000美元/基因组，多组学检测的临床应用前景