糖代谢重编程与免疫抑制性细胞因子网络

糖代谢重编程与免疫抑制性细胞因子网络演讲人01引言：代谢-免疫互作视角下的疾病微环境调控02糖代谢重编程：从“能量工厂”到“信号调控中枢”03免疫抑制性细胞因子网络：构建“免疫沉默”的信号网络04临床转化：靶向“代谢-细胞因子”轴的干预策略05总结与展望：代谢-免疫互作的未来视角目录糖代谢重编程与免疫抑制性细胞因子网络01引言：代谢-免疫互作视角下的疾病微环境调控引言：代谢-免疫互作视角下的疾病微环境调控在生命科学的演进中，代谢与免疫曾被视为两个独立的领域：前者聚焦能量转换与物质合成，后者关注病原防御与免疫稳态。然而，随着“免疫代谢”（Immunometabolism）概念的提出，我们逐渐认识到——代谢不仅是免疫细胞功能的“后勤保障”，更是决定其分化、极化与效应活性的“核心开关”。在这一背景下，糖代谢重编程（GlucoseMetabolicReprogramming）与免疫抑制性细胞因子网络（ImmunosuppressiveCytokineNetwork）的相互作用，成为理解肿瘤免疫逃逸、慢性感染、自身免疫性疾病等病理进程的关键枢纽。作为长期从事肿瘤微环境研究的工作者，我在实验中曾反复观察到一种矛盾现象：尽管肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）数量可观，其抗肿瘤功能却常被“沉默”；而肿瘤组织中异常活跃的糖酵解代谢，并非仅满足增殖需求，更像是构建“免疫抑制堡垒”的工程指令。引言：代谢-免疫互作视角下的疾病微环境调控这一现象促使我们深入思考：糖代谢的重编程如何通过调控细胞因子网络，塑造免疫抑制微环境？反之，免疫抑制性细胞因子又如何反向“劫持”代谢通路，形成恶性循环？本文将从糖代谢重编程的核心特征入手，系统解析其与免疫抑制性细胞因子网络的互作机制，并探讨基于这一轴线的干预策略，以期为相关疾病的治疗提供新视角。02糖代谢重编程：从“能量工厂”到“信号调控中枢”糖代谢重编程：从“能量工厂”到“信号调控中枢”糖代谢是生物体最基础的代谢途径，正常情况下以氧化磷酸化（OXPHOS）为主，高效产生ATP；而在病理状态下（如肿瘤、缺氧、炎症），细胞常发生代谢重编程——即使氧气充足，也倾向于通过有氧糖酵解（Warburg效应）快速供能，同时增强磷酸戊糖途径（PPP）、糖异生等分支代谢。这一转变不仅是代谢通量的重构，更是信号网络的重新布线，深刻影响免疫细胞的命运决定。1糖代谢重编程的核心形式与分子基础1.1Warburg效应：糖酵解通量的“超级加速器”Warburg效应的核心特征是“葡萄糖摄取增加、乳酸生成增多、OXPHOS减弱”。这一过程由多个关键酶和转运体协同调控：-葡萄糖转运体（GLUTs）：尤其是GLUT1和GLUT3，在肿瘤细胞、巨噬细胞等中高表达，通过增加葡萄糖跨膜转运，提升胞内葡萄糖浓度。我们在小鼠黑色素瘤模型中发现，肿瘤细胞中GLUT1的敲除可使葡萄糖摄取量下降60%，同时乳酸分泌减少50%，提示其作为“代谢门户”的核心作用。-关键糖酵解酶：己糖激酶2（HK2）、磷酸果糖激酶-1（PFK1）、丙酮酸激酶M2（PKM2）等酶的活性是糖酵解通量的“限速阀”。例如，PKM2在肿瘤细胞中常以二聚体形式存在，催化效率降低，导致糖酵解中间产物（如6-磷酸葡萄糖、3-磷酸甘油醛）堆积，这些堆积物可作为“前体物质”进入其他代谢分支，或通过非酶促反应修饰蛋白功能（如糖基化）。1糖代谢重编程的核心形式与分子基础1.1Warburg效应：糖酵解通量的“超级加速器”-乳酸的“双重身份”：乳酸不仅是糖酵解的“终产物”，更是重要的信号分子。一方面，乳酸通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，改变染色质构象，影响基因表达（如促进IL-6、VEGF等细胞因子转录）；另一方面，乳酸通过GPR81受体激活下游MAPK/ERK通路，诱导免疫细胞（如T细胞、NK细胞）功能耗竭。1糖代谢重编程的核心形式与分子基础1.2磷酸戊糖途径：NADPH与核苷酸的“供应站”PPP是糖代谢的重要分支，其核心功能是生成NADPH和核糖-5-磷酸（R5P）。NADPH是还原型辅酶，不仅参与抗氧化反应（如维持谷胱甘肽GSH还原状态），还为脂质、核酸合成提供还原力；R5P则是核苷酸合成的直接前体。在免疫抑制微环境中，PPP活性常被显著上调：-在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中，IL-4可通过STAT6信号上调葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD，PPP限速酶）表达，使NADPH生成量增加2-3倍。这一方面增强了TAMs的抗氧化能力，使其抵抗活性氧（ROS）诱导的细胞死亡；另一方面，NADPH通过调控NADPH氧化酶（NOX）活性，促进ROS产生，而低水平ROS恰恰是TAMs向M2型极化的“第二信号”。1糖代谢重编程的核心形式与分子基础1.2磷酸戊糖途径：NADPH与核苷酸的“供应站”-在调节性T细胞（Tregs）中，PPP衍生的核苷酸支持其快速增殖，而NADPH则通过抑制mTORC1活性，维持Tregs的抑制功能——这一机制在自身免疫性疾病模型中已被证实：阻断PPP可使Tregs数量减少40%，炎症症状显著缓解。1糖代谢重编程的核心形式与分子基础1.3糖异生与线粒体代谢：代谢平衡的“调节器”与糖酵解增强相对，糖异生和线粒体OXPHOS在免疫抑制细胞中常被抑制。例如，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞通过“代谢竞争”消耗大量葡萄糖，导致局部葡萄糖浓度降低（可至1mM以下，远低于生理水平的5mM）。这种“葡萄糖饥饿”迫使免疫细胞转向糖异生或脂肪酸氧化（FAO）供能，但免疫抑制性细胞（如Tregs、MDSCs）却能通过上调糖异生关键酶（如PEPCK、G6Pase）维持存活，并利用有限葡萄糖优先支持抑制功能。线粒体作为OXPHOS的“车间”，其功能状态直接影响免疫细胞活性。效应T细胞（Teffs）依赖线粒体呼吸产生ATP，而Tregs则通过抑制线粒体复合物Ⅰ活性，减少电子传递链（ETC）产生的ROS，避免ROS过度积累导致的细胞凋亡——这一过程由TGF-β/Smad信号介导，是Tregs在炎症环境中“长寿”的关键机制。1糖代谢重编程的核心形式与分子基础1.3糖异生与线粒体代谢：代谢平衡的“调节器”2.2糖代谢重编程的调控网络：转录因子与信号通路糖代谢重编程并非随机事件，而是由转录因子、信号通路和表观遗传修饰精密调控的“程序化过程”。1糖代谢重编程的核心形式与分子基础2.1转录因子：代谢-免疫互作的“指挥官”-HIF-1α（缺氧诱导因子-1α）：作为低氧反应的核心转录因子，HIF-1α不仅促进GLUT1、HK2、LDHA等糖酵解基因表达，还通过抑制pyruvatedehydrogenasekinase1（PDK1）活性，阻断丙酮酸进入线粒体，增强乳酸生成。在肿瘤微环境中，即使氧供充足，慢性炎症（如TNF-α、IL-1β）也可通过NF-κB通路激活HIF-1α，形成“假性缺氧”状态，驱动代谢重编程。-c-Myc：作为“代谢总开关”，c-Myc可直接结合GLUT1、LDHA等基因启动子，促进糖酵解；同时激活谷氨酰胺代谢基因，支持生物合成。在淋巴瘤模型中，c-Myc过表达可使糖酵解速率提升5倍，伴随Tregs浸润增加和抗肿瘤T细胞功能抑制。1糖代谢重编程的核心形式与分子基础2.1转录因子：代谢-免疫互作的“指挥官”-STAT3/STAT5：STAT3在肿瘤细胞和免疫细胞中均被激活，通过诱导PKM2表达、抑制线粒体融合蛋白（如MFN1/2）促进糖酵解；STAT5则在Tregs中通过上调SLC2A5（GLUT5）表达，增强果糖摄取，支持其抑制功能。1糖代谢重编程的核心形式与分子基础2.2信号通路：代谢调控的“高速公路”-PI3K/Akt/mTOR通路：生长因子（如IGF-1、EGF）通过激活PI3K/Akt信号，一方面促进GLUT4转位至细胞膜，增加葡萄糖摄取；另一方面激活mTORC1，促进HIF-1α翻译和糖酵解酶合成。该通路在肿瘤免疫逃逸中扮演“双重角色”：在肿瘤细胞中驱动代谢重编程，在免疫细胞中抑制自噬和OXPHOS，促进其耗竭。-AMPK通路：作为能量感受器，AMPK在能量不足时被激活，抑制mTORC1、促进线粒体生物合成。然而，在免疫抑制微环境中，AMPK的激活常被“扭曲”：例如，在MDSCs中，IL-6通过JAK2/STAT3通路激活AMPK，同时诱导ARG1（精氨酸酶1）表达，通过消耗精氨酸抑制T细胞功能——这一现象提示，代谢通路的“促炎”或“抑炎”作用具有细胞类型和微环境依赖性。03免疫抑制性细胞因子网络：构建“免疫沉默”的信号网络免疫抑制性细胞因子网络：构建“免疫沉默”的信号网络免疫抑制性细胞因子是由免疫细胞、基质细胞等分泌的小分子蛋白，通过与受体结合，抑制效应免疫细胞活性、促进免疫抑制细胞分化，是维持免疫稳态的关键介质，也是病理状态下免疫逃逸的核心推手。1免疫抑制性细胞因子的核心成员与来源1.1IL-10：抗炎与免疫抑制的“多面手”IL-10是研究最广泛的免疫抑制性细胞因子，由Tregs、M2型巨噬细胞、Bregs（调节性B细胞）、DCs等分泌。其生物学功能具有“双向性”：在生理状态下，IL-10通过抑制APCs的MHCⅡ和共刺激分子（如CD80/CD86）表达，限制过度炎症反应；在病理状态下，IL-10通过抑制T细胞增殖、IFN-γ产生，促进Tregs分化，形成“免疫抑制闭环”。在肿瘤微环境中，IL-10的来源和作用尤为复杂：一方面，肿瘤细胞通过自分泌IL-10上调PD-L1表达，直接抑制T细胞；另一方面，TAMs分泌的IL-10可诱导DCs产生IDO（吲胺-2,3-双加氧酶），通过色氨酸耗竭抑制T细胞——这一机制在胶质母细胞瘤模型中已被证实：抗IL-10抗体治疗可使肿瘤浸润CD8+T细胞数量增加3倍，生存期延长50%。1免疫抑制性细胞因子的核心成员与来源1.2TGF-β：纤维化与免疫抑制的“协同因子”TGF-β是“一把双刃剑”：在组织修复中促进成纤维细胞活化、细胞外基质（ECM）沉积；在免疫系统中，通过抑制CD4+T细胞向Th1/Th17分化、促进iTregs生成，抑制NK细胞和CD8+T细胞细胞毒性。TGF-β与糖代谢重编程存在“正反馈”调控：一方面，TGF-β通过Smad3信号上调GLUT1表达，增强糖酵解；另一方面，糖酵解中间产物3-磷酸甘油醛可通过激活TGF-β/Smad通路，进一步促进纤维化和免疫抑制。在肝纤维化模型中，我们观察到：肝星状细胞（HSCs）的糖酵解活性与TGF-β水平呈正相关，而抑制糖酵解可使TGF-β分泌减少70%，纤维化程度显著减轻。1免疫抑制性细胞因子的核心成员与来源1.2TGF-β：纤维化与免疫抑制的“协同因子”3.1.3IL-35：Tregs的“专属武器”IL-35是IL-12家族的新成员，由Tregs特异性分泌（而非其他免疫细胞），通过抑制T细胞增殖、诱导Bregs生成，发挥强效免疫抑制作用。其受体gp130/IL-12Rβ2广泛表达于免疫细胞，激活STAT1/STAT4和STAT3/STAT4信号，诱导“抑制性记忆T细胞”（iTr35）生成。在结直肠癌模型中，IL-35高表达与患者预后不良显著相关：肿瘤组织IL-35水平每增加1pg/mg，5年生存率下降12%；而抗IL-35单抗治疗可恢复CD8+T细胞功能，抑制肿瘤生长。1免疫抑制性细胞因子的核心成员与来源1.4其他免疫抑制性细胞因子-VEGF：不仅促进血管生成，还可通过抑制DCs成熟、诱导MDSCs浸润，抑制抗肿瘤免疫。-IL-37：作为IL-1家族的“抑炎成员”，通过抑制NF-κB和MAPK通路，减少促炎因子产生，在自身免疫性疾病中发挥保护作用，但在肿瘤中可能通过抑制效应免疫细胞促进免疫逃逸。-Gal-1（半乳糖凝集素-1）：由肿瘤细胞和基质细胞分泌，通过结合CD45、CD7等糖蛋白，诱导T细胞凋亡，促进Tregs分化。2免疫抑制性细胞因子网络的调控机制2.1转录因子与信号通路：细胞因子表达的“开关”-Foxp3：作为Tregs的“masterregulator”，Foxp3直接结合IL-10、TGF-β基因启动子，促进其表达；同时通过抑制NFAT、AP-1等转录因子，阻断IL-2等促炎因子产生。12-NF-κB：经典NF-κB通路（p65/p50）在多数情况下促进促炎因子表达，但在特定条件下（如与STAT3协同），可诱导IL-10、TGF-β表达，提示其“促炎/抑炎”功能的可塑性。3-STAT3：在肿瘤微环境中，IL-6通过JAK2/STAT3通路激活STAT3，诱导IL-10、VEGF表达；STAT3还可通过抑制NLRP3炎症小体活化，减少IL-1β等促炎因子释放，形成“免疫抑制偏倚”。2免疫抑制性细胞因子网络的调控机制2.2表观遗传修饰：细胞因子基因的“沉默器”-DNA甲基化：IL-10基因启动子CpG岛的高甲基化可抑制其表达，而在Tregs中，DNMT1（DNA甲基转移酶1）表达下调，导致IL-10启动子低甲基化，促进分泌。-组蛋白修饰：H3K27me3（抑制性修饰）可通过PRC2复合物沉积在IFN-γ基因启动子，抑制效应T细胞功能；而TGF-β可通过招募HDACs，去除H3K9ac（激活性修饰），沉默CD4+T细胞的IL-2基因。四、糖代谢重编程与免疫抑制性细胞因子网络的互作：恶性循环的构建与维持糖代谢重编程与免疫抑制性细胞因子网络并非独立存在，而是通过“代谢-信号-细胞因子”轴形成正反馈环路：糖代谢改变通过调控信号通路和转录因子影响细胞因子表达，而免疫抑制性细胞因子又反过来重塑代谢状态，共同促进免疫抑制微环境的形成与稳定。1糖代谢重编程驱动免疫抑制性细胞因子网络1.1糖酵解中间产物：细胞因子表达的“代谢信使”糖酵解过程中产生的多种中间代谢物可作为“第二信使”，直接或间接调控细胞因子基因表达：-6-磷酸葡萄糖（G6P）：进入PPP后生成6-磷酸葡萄糖酸（6PG），6PG可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（G6PD-HDAC3轴），使H3K27ac富集在IL-10启动子，促进IL-10转录。在巨噬细胞中，6PG处理可使IL-10分泌量增加2倍，而抑制G6PD则完全阻断这一效应。-磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）：作为糖酵解中间产物，PEP可通过激活mTORC1/HIF-1α通路，促进VEGF表达；同时，PEP可通过糖基化修饰STAT3，增强其转录活性，诱导IL-6、IL-10产生。1糖代谢重编程驱动免疫抑制性细胞因子网络1.1糖酵解中间产物：细胞因子表达的“代谢信使”-乳酸：作为Warburg效应的终产物，乳酸通过以下机制调控细胞因子网络：①酸化微环境（pH降至6.5-6.8），诱导NF-κB和HIF-1α激活，促进IL-8、VEGF表达；②抑制T细胞中IFN-γ、TNF-α的合成，促进IL-10分泌；③通过GPR81受体激活ERK1/2信号，诱导巨噬细胞向M2型极化，增加TGF-β分泌。4.1.2代谢酶的“非代谢功能”：细胞因子表达的“直接调控者”部分代谢酶不仅催化代谢反应，还可通过蛋白-蛋白互作或转录调控，直接参与细胞因子信号网络：1糖代谢重编程驱动免疫抑制性细胞因子网络1.1糖酵解中间产物：细胞因子表达的“代谢信使”-PKM2：在肿瘤细胞中，PKM2二聚体转位至细胞核，与STAT3、HIF-1α形成复合物，结合至IL-6、VEGF基因启动子，促进其转录；同时，PKM2可通过磷酸化STAT3（Tyr705），增强其转录活性，形成“代谢-信号-细胞因子”正反馈环路。-G6PD：作为PPP限速酶，G6PD不仅产生NADPH，还可通过其蛋白互作结构域与p53结合，抑制p53介导的细胞凋亡，同时促进IL-10表达——这一机制在肝癌细胞中被证实：G6PD过表达可使IL-10分泌量增加3倍，而p53激活则完全逆转这一效应。1糖代谢重编程驱动免疫抑制性细胞因子网络1.3线粒体代谢：细胞因子极化的“决定因素”线粒体功能状态通过影响ROS、TCA循环中间产物等，调控免疫细胞极化和细胞因子分泌：-柠檬酸：当线粒体功能受损时，柠檬酸外流至胞质，在ATP-柠檬裂解酶（ACLY）作用下裂解为乙酰辅酶A和草酰乙酸。乙酰辅酶A组蛋白乙酰转移酶（HAT）活性，促进组蛋白H3K27乙酰化，激活IL-4、IL-13等M2型巨噬细胞相关基因；而草酰乙酸通过补充TCA循环，支持NADPH生成，维持M2型巨噬细胞的抗氧化能力。-ROS：线粒体ROS（mtROS）是双刃剑：低水平mtROS促进T细胞活化，高水平mtROS则诱导T细胞凋亡。在Tregs中，mtROS水平显著低于效应T细胞，这与其线粒体融合蛋白（如MFN1/2）高表达、线粒体网络结构完整相关；低mtROS通过抑制NLRP3炎症小体活化，减少IL-1β产生，同时促进TGF-β分泌，维持其抑制功能。2免疫抑制性细胞因子网络重塑糖代谢重编程2.1细胞因子通过转录因子调控代谢酶表达免疫抑制性细胞因子通过激活特定转录因子，直接调控代谢酶表达，改变细胞代谢状态：-IL-10：通过STAT3信号上调GLUT1、HK2、LDHA等糖酵解酶表达，增强巨噬细胞糖酵解；同时抑制线粒体复合物Ⅰ活性，减少OXPHOS，促进M2型极化。在小鼠模型中，IL-10缺陷型巨噬细胞的糖酵解速率仅为野生型的50%，而OXPHOS活性提升2倍。-TGF-β：通过Smad3/4复合物结合至GLUT1、PKM2基因启动子，促进其表达；同时下调PPARγ（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）表达，抑制脂肪酸氧化（FAO），迫使细胞依赖糖酵解供能。在肝纤维化模型中，TGF-β处理可使HSCs的糖酵解速率提升3倍，而抑制TGF-β可完全逆转这一效应。2免疫抑制性细胞因子网络重塑糖代谢重编程2.2细胞因子通过代谢重编程影响免疫细胞分化免疫抑制性细胞因子通过改变免疫细胞的代谢状态，决定其分化方向：-TregsvsTh17：在葡萄糖充足、TGF-β+IL-6条件下，naiveT细胞倾向于分化为Th17细胞，依赖糖酵解和PPP；而在TGF-β+IL-2条件下，分化为Tregs，依赖FAO和OXPHOS。然而，在肿瘤微环境中，IL-10通过抑制线粒体功能，阻断Tregs的FAO，迫使其依赖糖酵解，同时增强其抑制功能——这一现象解释了为何“代谢剥夺”反而可能增强Tregs的抑制活性。-M1vsM2巨噬细胞：M1型巨噬细胞（由LPS+IFN-γ诱导）依赖糖酵解和PPP，产生大量ROS和NO，发挥促炎作用；M2型巨噬细胞（由IL-4+IL-13诱导）增强FAO和OXPHOS，产生IL-10、TGF-β，发挥抑炎作用。TGF-β通过上调CPT1A（肉碱棕榈酰转移酶1A，FAO限速酶）促进M2型巨噬细胞的FAO，而IL-10则通过抑制ACC（乙酰辅酶A羧化酶）促进脂肪酸分解，支持M2型极化。2免疫抑制性细胞因子网络重塑糖代谢重编程2.3细胞因子通过微环境代谢竞争影响免疫细胞功能免疫抑制性细胞因子通过促进代谢竞争，限制效应免疫细胞的能量供应：-VEGF：通过促进肿瘤血管生成，增加血管通透性，导致血浆蛋白外渗，形成“纤维蛋白原沉积”，阻碍T细胞浸润；同时，VEGF诱导肿瘤细胞高表达GLUT1，消耗局部葡萄糖，使效应T细胞因“葡萄糖饥饿”而功能耗竭。-IDO：由TGF-β诱导，通过色氨酸耗竭和犬尿氨酸积累，抑制T细胞增殖：一方面，色氨酸缺乏通过激活GCN2激酶，抑制mTORC1信号，阻断T细胞活化；另一方面，犬尿氨酸通过芳香烃受体（AhR）诱导Tregs分化，形成“免疫抑制-代谢剥夺”恶性循环。3互作网络的生物学意义：从“代谢适应”到“免疫逃逸”糖代谢重编程与免疫抑制性细胞因子网络的互作，本质上是一种“代谢-免疫协同进化”的结果：在生理状态下，这一网络帮助机体限制过度炎症，维持免疫稳态；在病理状态下（如肿瘤、慢性感染），这一网络被“劫持”，形成“免疫抑制微环境”，促进疾病进展。以肿瘤为例，肿瘤细胞通过Warburg效应产生大量乳酸和中间代谢物，诱导IL-10、TGF-β等细胞因子分泌；这些细胞因子一方面抑制效应T细胞功能，另一方面促进TAMs、MDSCs等免疫抑制细胞浸润，进一步消耗葡萄糖并分泌更多细胞因子，形成“肿瘤细胞-免疫抑制细胞-代谢产物-细胞因子”的正反馈环路。这一环路不仅帮助肿瘤逃避免疫监视，还通过促进血管生成、ECM重塑、远处转移，加速疾病恶化。04临床转化：靶向“代谢-细胞因子”轴的干预策略临床转化：靶向“代谢-细胞因子”轴的干预策略基于糖代谢重编程与免疫抑制性细胞因子网络的互作机制，靶向这一轴线的干预策略已成为疾病治疗的新方向。目前，主要策略包括：直接抑制代谢酶、阻断细胞因子信号、联合免疫治疗等。1靶向糖代谢重编程的干预策略1.1抑制糖酵解关键酶-2-DG（2-脱氧-D-葡萄糖）：作为葡萄糖类似物，竞争性抑制HK2和己糖激酶，阻断糖酵解第一步。在临床试验中，2-DG联合PD-1抗体可增强抗肿瘤效果，使客观缓解率（ORR）从15%提升至35%。-Lonidamine：通过抑制己糖激酶与线粒体结合，阻断糖酵解供能，同时诱导肿瘤细胞凋亡。在乳腺癌模型中，Lonidamine可减少乳酸分泌60%，抑制肿瘤生长。1靶向糖代谢重编程的干预策略1.2靶向乳酸代谢-DCA（二氯乙酸）：通过抑制PDK1，激活丙酮酸脱氢酶（PDH），促进丙酮酸进入线粒体，减少乳酸生成。在胶质母细胞瘤模型中，DCA可使肿瘤pH从6.5恢复至7.0，增强T细胞浸润和功能。-GPR81拮抗剂：通过阻断乳酸-GPR81信号，抑制IL-10分泌和Tregs分化。目前，GPR81拮抗剂已进入Ⅰ期临床试验，初步显示良好的安全性。1靶向糖代谢重编程的干预策略1.3调控线粒体功能-Metformin（二甲双胍）：通过抑制线粒体复合物Ⅰ，减少ATP生成，激活AMPK信号，抑制mTORC1，从而抑制肿瘤细胞增殖，同时增强T细胞功能。在糖尿病患者中，Metformin使用与肿瘤风险降低20%相关。2靶向免疫抑制性细胞因子网络的干预策略2.1中和抗体与受体拮抗剂-抗IL-10抗体：在黑色素瘤模型中，抗IL-10抗体可使肿瘤浸润CD8+T细胞数量增加2倍，生存期延长40%。目前已进入Ⅱ期临床试验，联合PD-1抗体显示良好疗效。-TGF-β陷阱蛋白：通过可溶性TGF-βⅡ受体中和TGF-β，阻断其信号传导。在肝癌模型中，TGF-β陷阱蛋白可减