糖尿病肾病足细胞凋亡通路干预新策略研究进展总结

糖尿病肾病足细胞凋亡通路干预新策略研究进展总结演讲人04/现有干预策略的局限性03/足细胞凋亡的分子机制基础02/引言01/糖尿病肾病足细胞凋亡通路干预新策略研究进展06/挑战与展望05/足细胞凋亡通路干预新策略研究进展目录07/总结01糖尿病肾病足细胞凋亡通路干预新策略研究进展02引言引言糖尿病肾病（DiabeticKidneyDisease,DKD）是糖尿病最常见的微血管并发症，也是终末期肾病（End-StageRenalDisease,ESRD）的主要病因之一，全球约30-40%的糖尿病患者会进展为DKD，其致死致残率居高不下。作为DKD的核心病理特征，足细胞（podocyte）是一种高度分化的上皮细胞，构成肾小球滤过屏障（glomerularfiltrationbarrier,GFB）的关键“裂孔隔膜”，其数量减少或结构破坏会导致蛋白尿、GFB功能障碍，最终加速肾小球硬化和肾功能衰竭。近年来，大量研究表明足细胞凋亡是DKD中足细胞丢失的主要方式，涉及多条分子通路的异常激活。然而，传统DKD治疗方案（如控制血糖、血压、血脂及RAS抑制剂）虽能延缓疾病进展，但对足细胞凋亡的干预效果有限，难以逆转足细胞损伤的进程。引言因此，深入解析足细胞凋亡的分子机制，探索精准、高效的干预新策略，已成为DKD治疗领域的研究热点与迫切需求。本文将系统梳理足细胞凋亡通路的基础分子机制，总结当前干预策略的局限性，并重点阐述靶向信号通路、表观遗传调控、非编码RNA、天然活性成分及细胞治疗等新策略的研究进展，以期为DKD的临床治疗提供新的理论依据和思路。03足细胞凋亡的分子机制基础足细胞凋亡的分子机制基础足细胞凋亡是DKD中足细胞丢失的核心环节，其调控网络复杂，涉及内源性（线粒体）、外源性（死亡受体）及内质网应激等多种凋亡通路，这些通路在高血糖、氧化应激、炎症反应、血流动力学紊乱等DKD关键致病因素下被异常激活，最终通过级联反应导致足细胞程序性死亡。1内源性（线粒体）凋亡通路内源性通路是足细胞凋亡的主要途径，由线粒体膜电位（ΔΨm）丧失、细胞色素c（cytochromec,Cytc）释放及Caspase级联激活等环节构成。在DKD状态下，高血糖、晚期糖基化终末产物（AdvancedGlycationEndProducts,AGEs）、血管紧张素Ⅱ（AngiotensinⅡ,AngⅡ）等致病因素可通过上调促凋亡蛋白Bax、Bak的表达，同时抑制抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL的活性，导致线粒体外膜通透性增加（MitochondrialOuterMembranePermeabilization,MOMP）。随后，Cytc从线粒体释放至胞质，与凋亡蛋白酶激活因子1（ApoptoticProteaseActivatingFactor-1,Apaf-1）及前Caspase-9形成凋亡体（apoptosome），激活Caspase-9，1内源性（线粒体）凋亡通路进而切割并激活下游效应Caspase-3，最终执行细胞凋亡。此外，线粒体源性凋亡诱导因子（Apoptosis-InducingFactor,AIF）和内切酶G（EndonucleaseG,EndoG）的释放可通过Caspase非依赖途径导致DNA断裂，进一步促进足细胞凋亡。2外源性（死亡受体）凋亡通路外源性通路由死亡受体（如Fas、TNF-R1、TRAIL-R）及其配体（如FasL、TNF-α、TRAIL）介导。在DKD中，高血糖、氧化应激及炎症因子可上调足细胞表面死亡受体的表达，同时增加配体分泌，形成“自分泌/旁分泌死亡信号”。当配体与死亡受体结合后，受体胞内段的死亡结构域（DeathDomain,DD）募集适配蛋白FADD（Fas-AssociatedDeathDomain）及前Caspase-8，形成死亡诱导信号复合物（Death-InducingSignalingComplex,DISC），激活Caspase-8。活化的Caspase-8可直接切割Caspase-3，或通过切割Bid（tBid）进一步激活线粒体通路，形成“放大效应”，加速足细胞凋亡。3内质网应激介导的凋亡通路内质网是细胞内蛋白质折叠、钙离子储存的重要场所，DKD中高血糖、氧化应激、AGEs等可导致内质网腔内未折叠或错误折叠蛋白蓄积，引发内质网应激（EndoplasmicReticulumStress,ERS）。为应对ERS，细胞会激活未折叠蛋白反应（UnfoldedProteinResponse,UPR），包括PERK、IRE1α、ATF6三条主要信号通路。当ERS持续存在或过强时，UPR从适应性转向促凋亡：PERK通路通过磷酸化eIF2α抑制蛋白翻译，同时激活转录因子ATF4，上调CHOP（C/EBPHomologousProtein）表达；CHOP可下调Bcl-2、上调Bax，促进线粒体凋亡通路激活；IRE1α通路通过激活JNK（c-JunN-terminalKinase）增强Bax的促凋亡活性；ATF6通路可上调CHOP及死亡受体（如Fas）的表达，共同促进足细胞凋亡。4其他调控机制除上述经典通路外，足细胞凋亡还受到氧化应激（ROS过度生成导致DNA损伤、脂质过氧化及线粒体功能障碍）、炎症反应（NF-κB、IL-1β、TNF-α等炎症因子激活凋亡通路）及足细胞特异性蛋白（如Nephrin、Podocin、Synaptopodin）表达异常等机制的调控。这些机制相互交织、协同作用，构成复杂的足细胞凋亡调控网络，为DKD的干预提供了多元化的靶点。04现有干预策略的局限性现有干预策略的局限性目前DKD的治疗仍以“代谢控制+对症支持”为主，包括严格控制血糖（胰岛素、SGLT-2抑制剂）、血压（ACEI/ARB）、血脂（他汀类药物）及限制蛋白质摄入等。这些措施虽能在一定程度上延缓DKD进展，但对足细胞凋亡的干预存在明显局限性：1靶点单一，难以应对复杂调控网络传统药物多针对DKD的upstream致病因素（如高血糖、高血压），而非足细胞凋亡的核心通路。例如，RAS抑制剂（ACEI/ARB）通过降低肾小球内压、减少AngⅡ生成，间接减轻足细胞损伤，但对已激活的凋亡通路（如线粒体、死亡受体通路）缺乏直接抑制作用；SGLT-2抑制剂通过改善肾小管重吸收、降低血糖发挥作用，其对足细胞凋亡的调控机制尚未完全明确，且疗效存在个体差异。2全身性给药，靶向性差足细胞位于肾小球毛细血管袢，属于高度特化的终末分化细胞，传统药物经全身给药后，在肾脏组织的分布浓度较低，难以有效富集于足细胞。例如，Caspase抑制剂虽在细胞和动物模型中显示出抗凋亡作用，但其全身性应用可能导致脱靶效应（如抑制正常细胞的生理性凋亡），引发免疫抑制或组织损伤风险。3临床转化困难，疗效有限尽管大量基础研究显示靶向单一凋亡通路（如抑制Caspase-3、阻断Fas/FasL）的药物在动物模型中有效，但临床转化率极低。一方面，动物模型（如db/db小鼠、STZ诱导大鼠）与人类DKD的病理生理存在差异；另一方面，DKD是多因素、多通路参与的复杂疾病，单一靶点干预难以逆转疾病进程。此外，长期用药的安全性（如药物蓄积、肝肾毒性）也限制了其临床应用。4无法实现足细胞再生与修复现有策略多集中于“抑制凋亡”，而忽略了足细胞的“再生修复”。足细胞是终末分化细胞，增殖能力极低，一旦凋亡导致数量减少，难以通过自身分裂补充。因此，单纯抑制凋亡无法完全恢复GFB结构和功能，疾病仍可能进展至ESRD。05足细胞凋亡通路干预新策略研究进展足细胞凋亡通路干预新策略研究进展针对现有策略的局限性，近年来研究者们从“精准靶向”“多通路协同”“再生修复”等角度出发，探索了一系列足细胞凋亡干预新策略，部分已在基础研究和临床前模型中展现出显著疗效。1靶向信号通路的精准干预1.1PI3K/Akt通路激活PI3K/Akt通路是细胞存活的关键信号轴，其激活可通过抑制Bax、上调Bcl-2、阻断Caspase-3活化等途径抑制足细胞凋亡。在DKD中，高血糖可通过下调PI3K/Akt通路活性促进足细胞凋亡。近年来，研究者开发了多种Akt激活剂（如SC79、Akt激动剂肽）和PI3K激动剂（如740Y-P），在糖尿病动物模型中，这些药物可通过增强Akt磷酸化，恢复足细胞Nephrin、Podocin的表达，减少足细胞凋亡，改善蛋白尿和肾小球硬化。例如，Li等研究发现，SC79可激活db/db小鼠足细胞PI3K/Akt通路，降低Bax/Bcl-2比值和Caspase-3活性，足细胞凋亡率减少约50%，24小时尿蛋白定量下降40%。然而，Akt过度激活可能促进肿瘤发生，未来需开发具有组织特异性的Akt激活剂，以降低全身性副作用。1靶向信号通路的精准干预1.2MAPK通路抑制MAPK通路（包括JNK、p38MAPK、ERK）在DKD中被异常激活，促进足细胞凋亡。JNK和p38MAPK可通过磷酸化Bcl-2家族蛋白（如Bim、Bad）和Caspase-3，增强凋亡信号；而ERK通路在特定条件下可能具有抗凋亡作用。因此，选择性抑制JNK和p38MAPK成为干预足细胞凋亡的重要策略。SP600125（JNK抑制剂）和SB203580（p38MAPK抑制剂）是常用的抑制剂，在体外足细胞模型中，二者可通过抑制JNK/p38磷酸化，减少Cytc释放和Caspase-3活化，抑制高糖诱导的足细胞凋亡。动物实验显示，SB203580治疗8周后，STZ大鼠足细胞凋亡率降低35%，肾小球基底膜增厚程度减轻。但MAPK抑制剂存在选择性差、脱靶效应等问题，开发高选择性抑制剂（如p38α/β抑制剂）是未来的研究方向。1靶向信号通路的精准干预1.3TGF-β1/Smad通路阻断TGF-β1是DKD中促纤维化和凋亡的核心因子，可通过激活Smad2/3通路，上调CHOP、Bax表达，促进足细胞凋亡。此外，TGF-β1还可通过非Smad通路（如MAPK、PI3K/Akt）调控足细胞凋亡。针对该通路，研究者开发了多种干预策略：一是TGF-β1中和抗体（如Fresolimumab），可结合TGF-β1，阻断其与受体结合；二是Smad7过表达载体，Smad7作为Smad2/3的抑制剂，可拮抗TGF-β1信号；三是小分子抑制剂（如SB431542，靶向TGF-βⅠ型受体）。在db/db小鼠中，Fresolimumab治疗12周后，肾组织中TGF-β1表达下调60%，Smad2/3磷酸化减少50%，足细胞凋亡率降低45%，肾小球硬化指数改善30%。然而，TGF-β1具有双重作用（既促凋亡也参与组织修复），完全阻断可能导致伤口愈合延迟等副作用，因此“部分抑制”或“阶段性干预”可能是更优策略。2表观遗传调控干预表观遗传修饰（包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控）在不改变DNA序列的前提下，通过调控基因表达参与足细胞凋亡过程，具有“可逆性”“多靶点”等优势，成为DKD干预的新兴领域。2表观遗传调控干预2.1DNA甲基化调控DNA甲基化是由DNA甲基转移酶（DNMTs）催化，将甲基基团添加到CpG岛二核苷酸胞嘧啶第5位碳原子的过程，通常导致基因沉默。在DKD足细胞中，抑凋亡基因（如SIRT1、Bcl-2）启动子区高甲基化，导致其表达下调；而促凋亡基因（如Bax、CHOP）启动子区低甲基化，表达增加。DNMT抑制剂（如5-Aza-2'-deoxycytidine,5-Aza-dC）可通过逆转DNA甲基化，恢复抑凋亡基因表达。例如，Zhang等研究发现，5-Aza-dC处理可上调糖尿病大鼠足细胞SIRT1表达（增加2.3倍），降低Bax/Bcl-2比值（减少58%），抑制Caspase-3活化，足细胞凋亡率降低42%。但DNMT抑制剂缺乏特异性，可能影响正常细胞的甲基化状态，未来需开发足细胞靶向的DNMT递送系统（如纳米载体包裹的5-Aza-dC）。2表观遗传调控干预2.2组蛋白修饰调控组蛋白修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化等，其中组蛋白乙酰化由组蛋白乙酰转移酶（HATs）催化，组蛋白去乙酰化（HDACs）催化，乙酰化水平升高通常与基因激活相关。在DKD足细胞中，HDACs（尤其是HDAC1、HDAC2、HDAC6）表达上调，导致组蛋白H3、H4乙酰化水平降低，抑凋亡基因（如Bcl-2、Nephrin）表达沉默。HDAC抑制剂（如伏立诺他、罗米地辛）可通过抑制HDAC活性，增加组蛋白乙酰化，恢复抑凋亡基因表达。体外实验显示，伏立诺他（1μM）处理高糖诱导的足细胞24小时后，组蛋白H3乙酰化水平增加3.5倍，Bcl-2表达上调2.8倍，Caspase-3活性降低65%，凋亡细胞减少58%。动物实验中，伏立诺他治疗8周后，STZ大鼠足细胞凋亡率降低40%，尿蛋白下降35%。但HDAC抑制剂对多种HDAC亚型均有抑制作用，可能引发心脏毒性、骨髓抑制等副作用，开发亚型选择性HDAC抑制剂（如HDAC6抑制剂ACY-1215）是当前研究热点。2表观遗传调控干预2.3非编码RNA调控非编码RNA（包括miRNA、lncRNA、circRNA）通过调控凋亡相关基因表达参与足细胞凋亡，已成为DKD诊断和治疗的新型生物标志物及靶点。2.3.1miRNAmiRNA是长度约22nt的非编码RNA，通过结合靶基因mRNA3'UTR导致降解或翻译抑制。在DKD足细胞中，miRNA表达谱异常，其中促凋亡miRNA（如miR-21、miR-29b、miR-34a）和抑凋亡miRNA（如miR-126、miR-200b）的失衡是关键机制。例如，miR-21通过靶向PTEN（PI3K/Akt通路的负调控因子），激活Akt通路，抑制足细胞凋亡；而miR-29b通过靶向Bcl-2，促进凋亡。针对促凋亡miRNA，可采用AntagomiR（抗miRNA寡核苷酸）进行抑制；针对抑凋亡miRNA，可采用miRNA模拟物进行补充。动物实验显示，AntagomiR-21（10mg/kg，每周2次，腹腔注射）治疗6周后，db/db小鼠足细胞中miR-21表达下调70%，PTEN表达上调3.2倍，Akt磷酸化增加2.8倍，足细胞凋亡率降低55%，尿蛋白下降45%。2.3.1miRNAmiR-126模拟物治疗可上调足细胞Nephrin表达，减少高糖诱导的凋亡。但miRNA药物存在递送效率低、脱靶效应等问题，开发脂质纳米粒（LNP）、外泌体等靶向递送系统是关键。4.2.3.2lncRNAlncRNA是长度>200nt的非编码RNA，通过miRNA海绵效应、调控转录因子活性等机制参与足细胞凋亡。例如，MALAT1（metastasis-associatedlungadenocarcinomatranscript1）作为竞争性内源RNA（ceRNA），吸附miR-29b，解除其对Bcl-2的抑制作用，从而抑制足细胞凋亡；而H19通过激活p53通路，促进凋亡。2.3.1miRNA在DKD中，MALAT1表达下调，H19表达上调。因此，上调MALAT1表达（如MALAT1过表达载体）或抑制H19表达（如siRNA-H19）可成为干预策略。Wang等研究发现，MALAT1过表达载体转染糖尿病大鼠足细胞后，miR-29b表达下调60%，Bcl-2表达上调3.5倍，Caspase-3活性降低70%，凋亡率降低50%。lncRNA调控具有组织特异性，未来可开发lncRNA靶向药物，实现足细胞特异性干预。2.3.1miRNA4.2.3.3circRNAcircRNA是由前体mRNA反向剪接形成的闭合环状RNA，稳定性高，可作为miRNA海绵或调控RNA结合蛋白（RBP）活性。在DKD足细胞中，circRNA_000248通过吸附miR-449a，上调p53表达，促进凋亡；而circRNA_4099通过吸附miR-503，上调Bcl-2表达，抑制凋亡。针对促凋亡circRNA，可采用siRNA或ASO（反义寡核苷酸）进行抑制；针对抑凋亡circRNA，可采用circRNA过表达载体进行补充。目前，circRNA在DKD足细胞凋亡中的研究尚处于起步阶段，但其高稳定性和组织特异性使其成为极具潜力的干预靶点。3中药及天然活性成分的多靶点干预中药及天然活性成分具有“多成分、多靶点、多通路”的特点，在干预足细胞凋亡方面展现出独特优势，且副作用相对较小。3中药及天然活性成分的多靶点干预3.1黄酮类化合物黄酮类化合物是中药中一类重要的活性成分，可通过抗氧化、抗炎、调控凋亡通路等机制保护足细胞。例如，黄芩素（Baicalein）可通过激活Nrf2通路，清除ROS，抑制JNK/p38MAPK通路，减少高糖诱导的足细胞凋亡；槲皮素（Quercetin）可通过抑制AGEs/RAGE通路，下调TGF-β1/Smad3信号，减少足细胞凋亡和肾小球硬化。动物实验显示，黄芩素（100mg/kg/d，灌胃）治疗8周后，STZ大鼠足细胞凋亡率降低45%，肾组织MDH（丙二醛）含量降低50%，SOD（超氧化物歧化酶）活性增加2.5倍。3中药及天然活性成分的多靶点干预3.2生物碱类化合物小檗碱（Berberine）是黄连、黄柏等中药的主要成分，可通过调节AMPK/mTOR通路、抑制NF-κB炎症信号、下调TGF-β1表达等机制，抑制足细胞凋亡。在db/db小鼠中，小檗碱（150mg/kg/d，灌胃）治疗12周后，足细胞凋亡率降低40%，尿蛋白下降35%，肾小球系膜增生程度减轻。此外，小檗碱还可调节肠道菌群，减少内毒素血症，间接改善足细胞损伤。3中药及天然活性成分的多靶点干预3.3多糖类化合物黄芪多糖（AstragalusPolysaccharides,APS）是黄芪的主要活性成分，可通过调节Treg/Th17平衡、减轻炎症反应、激活PI3K/Akt通路等机制保护足细胞。研究表明，APS（200mg/kg/d，腹腔注射）治疗6周后，糖尿病大鼠足细胞中Bcl-2表达上调2.8倍，Bax表达下调60%，Caspase-3活性降低55%，凋亡率降低50%。APS还可促进足细胞自噬，清除受损细胞器，维持足细胞稳态。3中药及天然活性成分的多靶点干预3.4中药复方中药复方通过多成分协同作用，多通路调控足细胞凋亡，具有整体调节优势。例如，糖肾方（由黄芪、大黄、丹参、水蛭等组成）可通过抑制AGEs/RAGE通路、激活PI3K/Akt通路、下调TGF-β1/Smad3信号，减少糖尿病大鼠足细胞凋亡；黄连解毒汤可通过激活Nrf2通路、抑制NLRP3炎症小体，减轻足细胞氧化应激和炎症损伤。临床研究显示，糖肾方联合西药治疗DKD患者，可显著降低尿蛋白β2-微球蛋白（β2-MG）水平，改善肾功能，且安全性良好。4细胞治疗与再生修复足细胞是终末分化细胞，一旦凋亡难以自身再生，因此细胞治疗为足细胞损伤修复提供了全新思路，旨在补充足细胞数量、修复GFB结构。4细胞治疗与再生修复4.1骨髓间充质干细胞（BMSCs）治疗BMSCs具有多向分化能力、低免疫原性和旁分泌效应，是细胞治疗最常用的细胞类型之一。在DKD中，BMSCs通过旁分泌效应（如分泌Exosomes、VEGF、HGF、IGF-1等）修复足细胞损伤：Exosomes携带miR-126、miR-21等抗凋亡miRNA，可被足细胞摄取，抑制凋亡；VEGF和HGF可促进足细胞存活，维持裂孔隔膜蛋白表达。动物实验显示，尾静脉注射BMSCs（1×10^6/只，每周1次，共4次）治疗8周后，db/db小鼠足细胞数量增加35%，凋亡率降低50%，肾小球滤过率（GFR）改善25%。此外，BMSCs还可通过调节免疫、减轻炎症反应，间接保护足细胞。临床前研究表明，BMSCs治疗安全性良好，无严重不良反应，但其在体内的存活时间短、归巢效率低是限制因素，未来可结合基因修饰（如过表达SIRT1）或生物支架技术，提高治疗效果。4细胞治疗与再生修复4.2足细胞祖细胞（PCs）治疗足细胞祖细胞是存在于肾脏或骨髓中的前体细胞，可定向分化为成熟足细胞，补充丢失的足细胞。研究表明，在DKD模型中，足细胞祖细胞的增殖和分化能力受损，导致足细胞数量减少。通过体外扩增足细胞祖细胞（如通过Notch通路激活促进其分化），或动员内源性足细胞祖细胞（如动员剂G-CSF），可增加足细胞数量。动物实验显示，肾内注射足细胞祖细胞（5×10^5/只）治疗6周后，STZ大鼠足细胞数量增加40%，GFB结构修复，尿蛋白下降45%。足细胞祖细胞治疗具有“直接补充”优势，但其来源有限、体外扩增难度大，限制了临床应用，诱导多能干细胞（iPSCs）分化为足细胞祖细胞可能是未来的解决方案。4细胞治疗与再生修复4.3诱导多能干细胞（iPSCs）分化足细胞iPSCs是由体细胞（如皮肤成纤维细胞、外周血细胞）重编程获得的具有多向分化能力的干细胞，可分化为足细胞，为细胞治疗提供无限细胞来源。研究表明，通过定向诱导（如激活Wnt/β-catenin、Notch通路），iPSCs可分化为具有足细胞表型（表达Nephrin、Podocin、Synaptopodin）和功能（形成裂孔隔膜结构）的成熟足细胞。在DKD模型中，肾内注射iPSCs来源的足细胞可补充足细胞数量，修复GFB。此外，结合基因编辑技术（如CRISPR/Cas9）纠正iPSCs的基因突变（如WT1基因突变），可用于治疗遗传性DKD。iPSCs治疗的优势在于“个体化”（自体细胞移植，避免免疫排斥），但其致瘤性（未分化的iPSCs残留）、分化效率低及伦理问题仍需解决。5微环境调控与足细胞保护足细胞的生存依赖于肾小球微环境（包括GBM、足细胞-足细胞连接、内皮细胞系膜细胞旁分泌等），调控微环境可间接保护足细胞，抑制凋亡。5微环境调控与足细胞保护5.1足细胞-足细胞连接蛋白保护Nephrin、Podocin、CD2AP等足细胞特异性连接蛋白是维持裂孔隔膜结构完整性的关键，其表达异常可导致足细胞凋亡和蛋白尿。针对这些蛋白，研究者开发了多种干预策略：一是Nephrin肽类模拟物（如CTx-0294885），可模拟Nephrin胞内段与CD2AP的结合，增强裂孔隔膜稳定性；二是Podocin过表达载体，可上调Podocin表达，稳定裂孔隔膜。动物实验显示，CTx-0294885（1mg/kg/d，腹腔注射）治疗4周后，STZ大鼠Nephrin表达增加2.5倍，足细胞凋亡率降低40%，尿蛋白下降35%。5微环境调控与足细胞保护5.2肾小球基底膜（GBM）成分调控GBM是GFB的结构基础，由Ⅳ型胶原、层粘连蛋白、nidogen等成分构成，DKD中GBM增厚和成分异常（如Ⅳ型胶原α3/α4链表达减少）可导致足细胞损伤。通过补充正常GBM成分（如重组Ⅳ型胶原）或调控其合成酶（如COL4A3/COL4A4基因），可恢复GBM结构，保护足细胞。研究表明，静脉注射重组层粘连蛋白β1链可改善db/db小鼠GBM结构，足细胞凋亡率降低30%。5微环境调控与足细胞保护5.3氧化应激与内质网应激调控氧化应激和内质网应激是DKD中足细胞凋亡的重要诱因，因此抗氧化和减轻ERS是保护足细胞的关键策略。Nrf2是抗氧化反应的核心转录因子，其激活剂（如Bardoxolonemethyl、Dimethylfumarate）可上调抗氧化酶（SOD、CAT、HO-1）表达，清除ROS，抑制足细胞凋亡。内质网应激抑制剂（如4-PBA，化学分子伴侣）可减轻ERS，抑制CHOP表达，减少足细胞凋亡。动物实验显示，Bardoxolonemethyl（0.5mg/kg/d，灌胃）治疗8周后，STZ大鼠肾组织ROS含量降低50%，CHOP表达下调60%，足细胞凋亡率降低45。但Bardoxolonemethyl在临床三期试验中因增加心血管事件风险被暂停，未来需开发更安全的Nrf2激活剂。06挑战与展望挑战与展望尽管足细胞凋亡通路干预新策略在基础研究和临床前模型中展现出显著疗