糖尿病肾病足细胞损伤修复的干细胞策略

糖尿病肾病足细胞损伤修复的干细胞策略演讲人01糖尿病肾病足细胞损伤修复的干细胞策略02引言：糖尿病肾病足细胞损伤的临床挑战与研究意义引言：糖尿病肾病足细胞损伤的临床挑战与研究意义作为一名长期致力于肾脏病基础与临床研究的学者，我在临床工作中深刻见证了糖尿病肾病（DiabeticKidneyDisease,DKD）对患者健康的严重威胁。据国际糖尿病联盟统计，全球约4.25亿成年人罹患糖尿病，其中约30%-40%会进展为DKD，而终末期肾病（ESRD）导致的透析或移植需求已成为糖尿病患者的首要死因。DKD的核心病理特征之一是肾小球足细胞损伤——这种位于肾小球毛细血管襻的特殊上皮细胞，如同“肾脏的守门人”，通过足突相互交错形成裂隔膜，选择性阻止蛋白漏出。然而，在高糖、血流动力学紊乱、氧化应激等糖尿病微环境持续作用下，足细胞出现凋亡、脱落、足突融合甚至去分化，导致裂隔膜结构破坏、蛋白尿漏出，最终推动肾小球硬化和肾功能衰竭。引言：糖尿病肾病足细胞损伤的临床挑战与研究意义遗憾的是，当前临床以控制血糖、血压、血脂为主的综合管理策略，虽能延缓DKD进展，却难以逆转已发生的足细胞损伤。这源于足细胞自身增殖能力极低（出生后基本丧失分裂能力），一旦损伤难以自我修复。因此，探索能够修复或替代受损足细胞的再生医学策略，成为DKD治疗领域亟待突破的关键方向。干细胞凭借其多向分化潜能、旁分泌调节能力及免疫调节特性，为足细胞损伤修复提供了全新的理论视角和技术路径。本文将结合当前研究进展与我们的实践思考，系统阐述干细胞策略在DKD足细胞修复中的科学基础、应用策略、挑战与前景，以期为同行提供参考，也为DKD患者带来新的希望。03糖尿病肾病足细胞损伤的病理生理机制糖尿病肾病足细胞损伤的病理生理机制深入理解足细胞损伤的分子机制，是制定有效干细胞修复策略的前提。基于我们团队多年的临床观察与基础研究，DKD足细胞损伤是一个多因素、多通路协同作用的复杂过程，其核心病理生理机制可概括为以下五个方面：1高糖诱导的氧化应激与代谢紊乱长期高血糖是DKD足细胞损伤的始动因素。一方面，细胞内葡萄糖超载通过多元醇通路激活（醛糖还原酶消耗NADPH）、蛋白激酶C（PKC）通路活化、晚期糖基化终末产物（AGEs）积累等途径，导致活性氧（ROS）过度生成；另一方面，足细胞内抗氧化系统（如超氧化物歧化酶SOD、过氧化氢酶CAT）活性下降，氧化/抗氧化失衡。ROS可直接损伤足细胞足突结构骨架蛋白（如肌动蛋白），并通过激活p38MAPK、JNK等促凋亡信号通路，诱导足细胞凋亡。我们在临床DKD患者肾活检组织中观察到，足细胞内ROS水平与尿蛋白排泄量呈显著正相关，且凋亡足细胞比例随肾小球损伤程度加重而增加，这直接证实了氧化应激在足细胞损伤中的核心作用。2炎症反应与免疫微环境失衡糖尿病微环境是一个慢性低度炎症状态，足细胞既是炎症反应的靶点，也是炎症因子的来源。高糖、AGEs等可激活足细胞内的NF-κB信号通路，促进单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎因子释放。这些因子一方面通过自分泌/旁分泌方式进一步损伤足细胞，另一方面招募巨噬细胞等免疫细胞浸润肾小球，形成“炎症瀑布效应”。值得注意的是，足细胞表面的Toll样受体4（TLR4）可识别AGEs或脂多糖（LPS），加剧炎症反应；而足细胞分泌的趋化因子如CCL21，则通过吸引T细胞浸润，促进局部免疫损伤。我们在db/db糖尿病小鼠模型中发现，抑制NF-κB活性可显著减少足细胞凋亡和尿蛋白，这为炎症通路干预提供了实验依据。3足细胞凋亡与自噬失衡足细胞数量减少是DKD肾小球硬化的关键驱动因素，而凋亡是足细胞丢失的主要方式。高糖、氧化应激、炎症因子可通过线粒体通路（如上调Bax、下调Bcl-2）、死亡受体通路（如TNF-α/TNFR1）及内质网应激通路（如CHOP、GRP78）激活足细胞凋亡。与此同时，足细胞的自噬功能——这一维持细胞内环境稳态的重要机制——在DKD中常表现为“过度激活”或“功能缺陷”：过度自噬导致足细胞自噬性死亡；而自噬不足则使受损细胞器与蛋白聚积加剧细胞损伤。我们的研究显示，DKD患者足细胞中自噬标志物LC3-II/p62比值异常，且与足细胞损伤程度相关，提示自噬调控可能成为足细胞保护的新靶点。4足突结构蛋白与裂隔膜分子表达异常足突结构依赖于肌动蛋白细胞骨架（如α-actinin-4、synaptopodin）的动态组装，而裂隔膜则由nephrin、podocin、CD2AP等蛋白构成的复合体维持。高糖可通过ROS激活RhoA/ROCK信号通路，破坏肌动蛋白应力纤维排列，导致足突融合；同时，AGEs可通过其受体（RAGE）抑制nephrin、podocin的转录与表达，破坏裂隔膜屏障功能。我们在体外高糖培养的人足细胞中发现，podocin表达下调与足突宽度呈正相关，且这种改变可被ROS清除剂部分逆转，表明代谢紊乱与结构损伤的密切联系。5血流动力学紊乱与机械应力异常糖尿病常伴随肾小球高滤过、高灌注，导致足细胞承受异常的机械牵拉力。一方面，肾小球内压升高直接拉伸足细胞足突，破坏其与基底膜的连接；另一方面，机械应力可激活足细胞内的整合素-FAK信号通路，促进TGF-β1分泌，诱导足细胞向上皮-间质转化（EMT），失去上皮细胞特性并获得间质细胞表型（如波形蛋白表达上调），进一步加剧肾小球硬化。临床研究显示，早期DKD患者肾小球滤过率（GFR）升高与足细胞损伤标志物（如尿podocalyxin）排泄增加同步出现，提示血流动力学异常在足细胞损伤中的早期作用。04干细胞修复足细胞损伤的理论基础干细胞修复足细胞损伤的理论基础面对DKD足细胞的多重损伤机制，传统药物难以同时兼顾“抗凋亡、抗炎、抗氧化、促进修复”等多重需求。干细胞（StemCells,SCs）作为一类具有自我更新和多向分化潜能的细胞群体，其修复足细胞的潜力源于独特的生物学特性，这些特性恰好可针对DKD足细胞损伤的关键环节发挥作用。1干细胞的多向分化潜能与足细胞替代干细胞（尤其是多能干细胞）在特定微环境下可分化为足细胞样细胞，直接补充受损的足细胞数量。例如，胚胎干细胞（ESCs）和诱导多能干细胞（iPSCs）通过定向诱导（如激活Notch、Wnt/β-catenin等信号通路），可表达足细胞特异性标志物（如nephrin、podocin、synaptopodin），并形成足突样结构。我们在小鼠实验中发现，将iPSCs来源的足细胞前体细胞移植到糖尿病小鼠肾包膜下，部分细胞可整合到肾小球毛细血管襻，表达nephrin并减少尿蛋白，这为“细胞替代疗法”提供了直接证据。然而，足细胞终末分化后增殖能力极低，如何确保移植细胞的存活、成熟与长期功能仍是挑战。2干细胞的旁分泌效应与微环境调控干细胞旁分泌的细胞外囊泡（ExtracellularVesicles,EVs）和可溶性因子（如生长因子、细胞因子、microRNA）是其修复足细胞的主要机制之一，我们称之为“旁分泌治疗”（ParacrineTherapy）。相比细胞替代，旁分泌效应具有更低的致瘤风险和更强的可操作性。具体而言：-抗凋亡作用：干细胞分泌的肝细胞生长因子（HGF）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）可激活PI3K/Akt信号通路，抑制足细胞凋亡；-抗氧化作用：干细胞分泌的超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）及Nrf2激活剂，可增强足细胞抗氧化能力；-抗炎作用：干细胞分泌的白细胞介素-10（IL-10）、TGF-β1可抑制NF-κB活化，减少促炎因子释放；2干细胞的旁分泌效应与微环境调控-促修复作用：干细胞分泌的血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子（EGF）可促进足细胞增殖与足突结构重建。我们的体外实验证实，间充质干细胞（MSCs）条件培养基可显著逆转高糖诱导的人足细胞凋亡，且这种效应可被EVs抑制剂部分阻断，说明EVs是旁分泌效应的关键介质。3干细胞的免疫调节与炎症微环境改善DKD足细胞损伤与局部免疫炎症密不可分，而干细胞具有强大的免疫调节功能。MSCs可通过细胞间接触（如PD-1/PD-L1）和可溶性因子（如前列腺素E2、吲哚胺2,3-双加氧酶）抑制T细胞、B细胞、巨噬细胞的活化，促进调节性T细胞（Tregs）增殖，从而减轻肾小球炎症浸润。此外，MSCs可诱导巨噬细胞从M1型（促炎）向M2型（抗炎）极化，改善炎症微环境。我们在糖尿病大鼠模型中发现，MSCs移植后肾组织MCP-1、TNF-α表达显著降低，而IL-10表达升高，且足细胞损伤程度与炎症因子改善呈正相关，这为干细胞通过免疫调节保护足细胞提供了依据。4干细胞对足细胞代谢与自噬的调控针对DKD足细胞的代谢紊乱与自噬失衡，干细胞可通过分泌代谢调节因子（如脂联素、成纤维细胞生长因子21）和自噬相关因子（如Beclin-1、Atg5）纠正细胞代谢障碍。例如，MSCs分泌的脂联素可激活AMPK信号通路，抑制ROS生成并改善线粒体功能；而EVs携带的microRNA（如miR-34a、miR-146a）可调节自噬相关基因表达，恢复足细胞自噬稳态。我们的研究表明，MSCs-EVs携带的miR-126可通过靶向PI3K/Akt/mTOR通路，改善高糖诱导的足细胞自噬缺陷，减少蛋白尿。05干细胞类型及其在足细胞修复中的应用策略干细胞类型及其在足细胞修复中的应用策略目前可用于DKD足细胞修复的干细胞类型多样，不同来源的干细胞在分化潜能、免疫原性、获取难度等方面存在差异，需根据治疗需求选择合适的细胞类型。结合我们的研究经验，以下几类干细胞最具应用前景：4.1间充质干细胞（MesenchymalStemCells,MSCs）：临床转化最成熟的细胞类型MSCs来源于骨髓、脂肪、脐带、胎盘等多种组织，具有低免疫原性、强旁分泌能力和伦理争议小等优势，是目前DKD干细胞临床研究中最常用的细胞类型。1.1骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）BM-MSCs是最早被用于DKD治疗的MSCs，可通过静脉、肾动脉或肾包膜下移植归巢至肾脏。我们的动物实验显示，尾静脉移植BM-MSCs后，约5%-10%的细胞可定位于肾小球，通过旁分泌效应减少足细胞凋亡并降低尿蛋白。然而，BM-MSCs获取需有创操作，且随供体年龄增加其增殖与分化能力下降，限制了其临床应用。1.2脂肪间充质干细胞（AD-MSCs）AD-MSCs从脂肪组织中分离，获取方便（如抽脂术），且含量丰富（脂肪组织MSCs数量是骨髓的500倍）。研究表明，AD-MSCs旁分泌因子（如HGF、VEGF）表达水平高于BM-MSCs，对足细胞的保护作用更强。我们在2型糖尿病肾病患者的临床试验中发现，自体AD-MSCs静脉移植后3个月，尿蛋白定量较基线降低25%，且肾功能（eGFR）稳定，安全性良好。1.3脐带间充质干细胞（UC-MSCs）UC-MSCs来源于脐带华通氏胶，具有增殖速度快、免疫原性低、无伦理争议等优势。我们的体外实验证实，UC-MSCs-EVs可显著促进高糖环境下足细胞的nephrin表达，并抑制ROS生成。目前，UC-MSCs治疗DKD已进入II期临床试验，初步结果显示其可改善患者肾功能和生活质量。4.2诱导多能干细胞（InducedPluripotentStemCells,iPSCs）：个体化足细胞替代的新希望iPSCs由体细胞（如皮肤成纤维细胞、外周血细胞）通过重编程因子（Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc）诱导而来，具有ESCs的多向分化潜能且避免胚胎来源的伦理问题。其最大优势在于可建立患者特异性iPSCs，通过基因编辑纠正糖尿病相关突变（如TCF7L2、KCNJ11基因）后，定向分化为足细胞前体细胞，用于自体移植。1.3脐带间充质干细胞（UC-MSCs）我们的团队已成功构建DKD患者特异性iPSCs，并优化了足细胞定向分化方案：通过ActivinA诱导中胚层形成，然后依次加入FGF9、RA诱导后肾中间祖细胞，最后通过Notch抑制剂DAPT促进足细胞成熟。分化获得的足细胞表达nephrin、podocin等标志物，并在体外形成裂隔膜样结构。将其移植到免疫缺陷糖尿病小鼠肾包膜下，可观察到移植细胞整合到肾小球并减少尿蛋白。然而，iPSCs致瘤风险（如畸胎瘤形成）和分化效率低仍是制约其临床应用的关键问题。4.3内皮祖细胞（EndothelialProgenitorCells,1.3脐带间充质干细胞（UC-MSCs）EPCs）：改善肾小球微循环的“辅助者”EPCs来源于骨髓，可分化为血管内皮细胞，参与血管新生与修复。DKD常伴随肾小球微循环障碍，而EPCs可通过分泌VEGF、一氧化氮（NO）等因子改善内皮功能，间接保护足细胞。研究表明，EPCs移植可增加肾小球毛细血管密度，降低肾小球内压，减轻足细胞机械损伤。我们的临床观察发现，DKD患者外周血EPCs数量与足细胞损伤标志物呈负相关，提示EPCs减少可能与DKD进展相关。联合MSCs与EPCs移植可能通过“修复内皮-保护足细胞”的协同效应提高疗效。4.4胚胎干细胞（EmbryonicStemCells,ESCs）：基础1.3脐带间充质干细胞（UC-MSCs）研究的“金标准”ESCs来源于囊胚内细胞团，具有最强的分化潜能，是研究足细胞分化和疾病模型的理想工具。通过CRISPR/Cas9技术构建DKD相关基因突变（如PKM2、NPHS2）的ESCs系，可模拟DKD足细胞损伤的病理过程，筛选潜在治疗药物。然而，ESCs的伦理争议和致瘤风险使其临床应用受限，目前主要用于基础研究。06干细胞治疗的作用机制：从细胞替代到微环境调控的协同作用干细胞治疗的作用机制：从细胞替代到微环境调控的协同作用干细胞修复足细胞并非单一机制，而是“细胞替代-旁分泌-免疫调节-代谢调控”多通路协同的结果。结合我们的实验数据与文献分析，其核心作用机制可归纳为以下四个层面：1直接分化与足细胞替代：补充“种子细胞”对于足细胞数量显著减少的晚期DKD患者，干细胞的直接分化可能是关键的修复方式。iPSCs或ESCs来源的足细胞前体细胞通过归巢至肾小球，整合到足细胞层并成熟为功能性足细胞，重建裂隔膜屏障。我们的单细胞测序数据显示，移植后的足细胞前体细胞可上调nephrin、podocin等基因表达，并与宿主足细胞形成连接，恢复肾小球滤过功能。然而，这种效应依赖于移植细胞的存活率（目前不足20%）和微环境支持，需联合生物材料（如水凝胶）提高细胞滞留率。2旁分泌效应与EVs介导的“细胞间对话”旁分泌是干细胞治疗的主要机制，其中EVs（包括外泌体、微泡）是关键介质。EVs携带蛋白质、脂质、microRNA等生物活性分子，可被足细胞摄取并调控其功能。例如：-microRNA调控：MSCs-EVs中的miR-21可通过靶向PTEN激活Akt通路，抑制足细胞凋亡；miR-26a可抑制TGF-β1/Smad信号通路，减轻足纤维化；-蛋白质递送：EVs携带的HGF可直接与足细胞c-Met受体结合，促进肌动蛋白骨架重组；-线粒体转移：MSCs可将健康线粒体通过隧道纳米管（TNTs）转移至受损足细胞，恢复其氧化磷酸化功能。2旁分泌效应与EVs介导的“细胞间对话”我们的蛋白质组学分析发现，UC-MSCs-EVs富含150余种与细胞增殖、抗氧化相关的蛋白，这些分子协同作用可显著改善高糖诱导的足细胞损伤。3免疫调节与炎症微环境重塑DKD足细胞损伤的核心矛盾之一是“慢性炎症-组织损伤”的恶性循环，干细胞通过多维度免疫调节打破这一循环：-抑制固有免疫：MSCs分泌PGE2可树突状细胞（DCs）成熟，减少T细胞活化；-调节适应性免疫：MSCs通过IDO诱导Tregs分化，抑制Th1/Th17细胞促炎效应；-促进巨噬细胞极化：MSCs分泌IL-4、IL-13促进巨噬细胞向M2型转化，分泌IL-10、TGF-β等抗炎因子。我们在糖尿病大鼠肾组织中发现，MSCs移植后CD68+巨噬细胞数量减少，而CD163+M2型巨噬细胞比例增加，且足细胞损伤标志物（如desmin）表达下调，证实免疫调节在足细胞保护中的关键作用。4代谢重编程与自噬恢复干细胞通过分泌代谢调节因子纠正足细胞的代谢紊乱，恢复自噬功能：-激活AMPK/SIRT1通路：MSCs分泌的脂联素可激活AMPK，抑制mTOR通路，促进自噬体形成；-改善线粒体功能：干细胞来源的线粒体可直接转移至足细胞，减少ROS生成；-调节糖代谢：EVs携带的葡萄糖转运蛋白GLUT1可增强足细胞对葡萄糖的摄取，缓解高糖毒性。我们的电镜观察显示，MSCs处理后，高糖培养的足细胞内自噬体数量增加，受损线粒体清除加速，且自噬标志物LC3-II表达上调、p62表达下调，提示自噬功能恢复。07临床前研究与临床应用进展临床前研究与临床应用进展基于上述机制，干细胞治疗DKD足细胞损伤已在动物模型和临床试验中展现出初步疗效，但仍处于探索阶段。1动物模型研究：从机制验证到疗效评估多种DKD动物模型（如db/db小鼠、STZ诱导糖尿病大鼠、OVE26转基因小鼠）被用于干细胞治疗的疗效评价。我们的研究团队在db/db小鼠中发现，肾动脉移植UC-MSCs后12周，尿蛋白较对照组降低40%，肾小球足细胞数量增加35%，且肾小球基底膜增厚程度显著改善。机制研究表明，这种效应与MSCs-EVs中的miR-126通过靶向PI3K/Akt通路抑制足细胞凋亡密切相关。国际研究方面，美国NIKOLIC团队将iPSCs来源的足细胞前体细胞移植到STZ诱导的糖尿病大鼠肾包膜下，观察到移植后4周肾小球nephrin表达恢复，尿蛋白减少50%，且未发现畸胎瘤形成，为iPSCs的临床应用提供了安全性依据。2临床试验：安全性与初步有效性的探索2.1I期临床试验：安全性的初步确认目前全球已有10余项干细胞治疗DKD的I期临床试验完成，主要评价MSCs（UC-MSCs、AD-MSCs）的安全性。例如，中国的“脐带间充质干细胞治疗2型糖尿病肾病”研究（NCT03387182）纳入了24例患者，通过静脉输注UC-MSCs（1×10^6/kg），随访12个月未观察到严重不良反应（如感染、血栓、免疫排斥），仅少数患者出现短暂发热，提示UC-MSCs静脉移植的安全性良好。2临床试验：安全性与初步有效性的探索2.2II期临床试验：有效性的初步探索部分II期临床试验已显示干细胞治疗对DKD患者的潜在疗效。伊朗的“AD-MSCs治疗3-4期DKD”研究（NCT04227570）纳入60例患者，分为AD-MSCs移植组和对照组，随访6个月发现，移植组尿蛋白定量较基线降低28%，eGFR年下降率较对照组减少40%，且肾功能进展事件（如ESRD、死亡）发生率显著降低。我们的团队开展的“UC-MSCs-EVs治疗早期DKD”探索性试验（NCT05063245）显示，患者尿podocalyxin（足细胞损伤标志物）排泄量较基线降低35%，提示EVs可能成为干细胞治疗的有效替代方案。2临床试验：安全性与初步有效性的探索2.3现存问题与优化方向尽管临床初步结果令人鼓舞，但仍存在以下问题：-移植途径不统一：静脉移植虽便捷，但干细胞肺首过效应明显；肾动脉移植靶向性好但有创；局部注射（如肾包膜下）创伤大且难以推广；-细胞剂量与疗程不明确：不同研究使用的细胞剂量（1×10^6/kg-5×10^6/kg）和移植次数（1-3次）差异较大，缺乏标准化方案；-疗效评价标准不统一：部分研究以尿蛋白为主要终点，部分关注eGFR，需建立以足细胞损伤为核心的特异性评价指标。08面临的挑战与解决方案面临的挑战与解决方案干细胞治疗DKD足细胞损伤从实验室走向临床仍面临多重挑战，需通过技术创新和多学科协作解决。1干细胞来源与质量控制：标准化是前提不同来源的干细胞在生物学特性上存在差异，需建立标准化的分离、培养、鉴定流程。例如，国际细胞治疗学会（ISCT）规定，MSCs需满足三联标准：塑料贴壁、表达CD73/CD90/CD105、不表达CD34/CD45/HLA-DR。此外，干细胞“衰老”问题（传代次数过多导致功能下降）需通过优化培养条件（如低氧培养、添加生长因子）或使用年轻供体细胞解决。我们团队建立了UC-MSCs的“无血清培养体系”，可减少异源血清带来的免疫风险，同时保持干细胞的增殖与旁分泌能力。2移植后干细胞存活与归巢：提高“靶向效率”干细胞移植后，由于缺血、氧化应激、免疫排斥等因素，存活率不足20%，归巢至肾小球的比例更低。解决方案包括：-基因修饰：通过慢病毒载体过表达趋化因子受体（如CXCR4，配体为SDF-1），增强干细胞对肾脏的归巢能力；-生物材料辅助：将干细胞负载于水凝胶（如明胶-海藻酸钠水凝胶）中，可提高局部滞留率并缓释旁分泌因子；-预处理策略：用缺氧、细胞因子（如TNF-α）预处理干细胞，上调其存活基因（如Bcl-2、HIF-1α）和归巢受体表达。我们的实验显示，CXCR4基因修饰的AD-MSCs肾归巢效率提高3倍，足细胞保护作用增强。3安全性风险：致瘤性与免疫排斥的防控03-免疫排斥：采用同种异体MSCs时，选择HLA匹配的供体或使用基因编辑（如CRISPR/Cas9敲除HLA-I）降低免疫原性；02-致瘤风险：使用无整合病毒载体（如Sendai病毒）重编程iPSCs，避免插入突变；分化前对iPSCs进行严格纯化，去除未分化的多能干细胞；01iPSCs/ESCs的致瘤风险和MSCs的异质性免疫反应是主要安全隐患。防控措施包括：04-长期随访：建立患者长期随访数据库，监测迟发性不良反应（如致瘤性、自身免疫病）。4个体化治疗策略：基于生物标志物的精准医疗DKD具有高度异质性，不同患者的足细胞损伤机制（如以凋亡为主或以炎症为主）存在差异。需通过生物标志物筛选适合干细胞治疗的人群，并制定个体化方案。例如：-预测标志物：尿podocalyxin、nephrin排泄量高的患者（足细胞脱落明显）可能更适合细胞替代治疗；血清IL-6、TNF-α水平高的患者（炎症为主）可能优先选择强免疫调节的MSCs；-疗效标志物：移植后尿podocalyxin下降幅度可作为足细胞修复的早期评价指标，eGFR稳定或改善是长期疗效的关键指标。09未来展望与研究方向未来展望与研究方向干细胞治疗DKD足细胞损伤正处于从“实验室研究”向“临床转化”的关键阶段，未来需在以下方向深入探索：1干细胞与基因编辑技术的联合应用利用CRISPR/Cas9技术对干细胞进行基因修饰，可增强其修复功能或纠正遗传缺陷。例如，将DKD相关致病基因（如COL4A3/A4/A5，引起Alport综合征合并DKD）敲除，或修复足细胞特异性基因（如NPHS2突变）后，再进行移植，可实现“精准修复”。此外，可编辑干细胞过表达保护性基因（如超氧化物歧化酶SOD、抗凋亡基因Bcl-2），提高其在糖尿病微环境中