糖酵解-柠檬酸循环失衡与免疫逃逸

糖酵解-柠檬酸循环失衡与免疫逃逸演讲人CONTENTS引言：代谢-免疫互作领域的核心命题糖酵解与柠檬酸循环的生理功能及免疫细胞代谢特征糖酵解-柠檬酸循环失衡的分子机制糖酵解-柠檬酸循环失衡介导免疫逃逸的多维路径靶向糖酵解-柠檬酸循环失衡的免疫治疗策略结论与展望：代谢-免疫互作是肿瘤免疫治疗的“新边疆”目录糖酵解-柠檬酸循环失衡与免疫逃逸01引言：代谢-免疫互作领域的核心命题引言：代谢-免疫互作领域的核心命题在肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）的研究历程中，代谢重编程（MetabolicReprogramming）作为肿瘤细胞的六大特征之一，已逐渐从单纯的“能量供应机制”演变为调控肿瘤免疫逃逸的关键枢纽。其中，糖酵解（Glycolysis）与柠檬酸循环（CitricAcidCycle,TCACycle）作为细胞代谢的中心途径，二者之间的动态平衡不仅决定着细胞的能量状态与生物合成能力，更深刻影响着免疫细胞的功能分化与抗肿瘤效应。近年来，大量临床与基础研究证实，肿瘤细胞通过诱导糖酵解-柠檬酸循环失衡（Glycolysis-TCACycleImbalance,GTCI）形成独特的代谢微环境，通过多种机制抑制效应免疫细胞功能、促进免疫抑制性细胞浸润，最终实现免疫逃逸。作为一名长期从事肿瘤代谢与免疫交叉领域的研究者，引言：代谢-免疫互作领域的核心命题我在实验室中反复观察到：当肿瘤组织中糖酵解关键酶LDHA（乳酸脱氢酶A）表达上调时，CD8+T细胞的细胞毒性颗粒（如穿孔素、颗粒酶B）分泌显著减少；而当TCA循环中间产物α-酮戊二酸（α-KG）补充后，耗竭的T细胞功能可部分恢复。这些现象提示我们，GTCI并非孤立的代谢异常，而是连接肿瘤细胞“恶性表型”与免疫微环境“抑制状态”的核心桥梁。本文将从糖酵解与TCA循环的生理功能出发，系统解析GTCI的分子机制，深入探讨其介导免疫逃逸的多维度路径，并展望以代谢-免疫互作为靶点的治疗策略，以期为肿瘤免疫治疗的突破提供新的理论视角。02糖酵解与柠檬酸循环的生理功能及免疫细胞代谢特征糖酵解：从“巴斯德效应”到免疫细胞的“活化燃料”糖酵解是葡萄糖在细胞质中分解为乳酸的过程，虽产能效率远低于线粒体氧化磷酸化（OXPHOS，净生成2ATPvs约36ATP），但其通过快速生成ATP、NADH及中间产物（如6-磷酸葡萄糖、3-磷酸甘油醛、磷酸烯醇式丙酮酸等），为细胞提供“即时能量”与“生物合成前体”。在正常生理状态下，糖酵解活性受氧气浓度严格调控，即“巴斯德效应”（PasteurEffect）：有氧条件下细胞以OXPHOS为主，糖酵解受抑；缺氧时则依赖糖酵解供能——这一现象在免疫细胞活化过程中被赋予新的内涵。静息态免疫细胞（如初始T细胞、未活化巨噬细胞）主要依赖OXPHOS与脂肪酸氧化（FAO）维持能量供应，线粒体膜电位（ΔΨm）稳定，TCA循环完整运行。然而，当T细胞通过T细胞受体（TCR）接受抗原刺激、糖酵解：从“巴斯德效应”到免疫细胞的“活化燃料”巨噬细胞通过模式识别受体（PRRs）识别病原相关分子模式（PAMPs）后，代谢模式迅速发生“重编程”：糖酵解关键酶（如HK2、PFKFB3、PKM2、LDHA）表达显著上调，葡萄糖摄取量增加10倍以上，乳酸分泌量激增——这一过程被称为“免疫诱导的糖酵解增强”（Immune-InducedGlycolysisBoosting）。其生物学意义在于：1.快速能量供应：活化免疫细胞（如效应T细胞、M1型巨噬细胞）在增殖、迁移、细胞毒性效应执行过程中需大量ATP，糖酵解虽产能效率低，但反应速率快，可迅速满足“瞬时高能耗”需求；糖酵解：从“巴斯德效应”到免疫细胞的“活化燃料”2.生物合成支持：糖酵解中间产物6-磷酸葡萄糖进入磷酸戊糖途径（PPP）生成NADPH和核糖核苷酸，前者维持还原型谷胱甘肽（GSH）水平以抵抗氧化应激，后者为DNA复制提供原料；3-磷酸甘油醛（3-PG）合成甘油-3-磷酸，用于磷脂合成以支持细胞膜扩增；磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）通过“磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶-糖异生旁路”（PCK1-MediatedGluconeogenesisBypass）生成丝氨酸，参与一碳单位代谢，支持蛋白质与核酸合成；3.信号调控：糖酵解中间产物2,3-二磷酸甘油酸（2,3-BPG）调节血红蛋白氧亲和力；乳酸作为“信号分子”通过GPR81受体抑制巨噬细胞促炎因子分泌；果糖-1,6-二磷酸（F1,6-BP）通过激活PKM2促进HIF-1α核转位，形成“代谢-信号”正反馈环路。糖酵解：从“巴斯德效应”到免疫细胞的“活化燃料”（二）柠檬酸循环：线粒体功能的“中枢引擎”与免疫细胞的“代谢开关”柠檬酸循环又称三羧酸循环（TCACycle）或克氏循环（KrebsCycle），是线粒体内葡萄糖、脂肪酸、氨基酸代谢的最终共同通路。其核心功能是通过氧化乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）生成NADH、FADH2，经电子传递链（ETC）产生大量ATP，同时提供α-酮戊二酸（α-KG）、琥珀酸（Succinate）、苹果酸（Malate）、柠檬酸（Citrate）等中间产物，支持细胞合成与信号调控。在免疫细胞中，TCA循环的完整性与灵活性是维持功能的关键：糖酵解：从“巴斯德效应”到免疫细胞的“活化燃料”-效应T细胞：活化后的CD8+T细胞依赖TCA循环“断开-重塑”（Break-and-Remodel）模式——柠檬酸从线粒体输出至细胞质，在ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）作用下裂解为乙酰辅酶A和草酰乙酸，后者用于脂肪酸合成以支持细胞膜形成；同时，谷氨酰胺（Glutamine）通过谷氨酰胺酶（GLS）转化为谷氨酸，再生成α-酮戊二酸补充TCA循环，形成“谷氨酰胺依赖的TCA循环”（Glutamine-AnapleroticTCACycle），维持线粒体OXPHOS与ATP稳态；-调节性T细胞（Treg）：与效应T细胞不同，Treg细胞优先依赖FAO和OXPHOS，TCA循环完整运行，柠檬酸水平较低，通过抑制mTORC1信号维持免疫抑制功能；糖酵解：从“巴斯德效应”到免疫细胞的“活化燃料”-巨噬细胞：M1型（经典活化型）巨噬细胞在促炎因子（如IFN-γ、LPS）刺激下，琥珀酸脱氢酶（SDH）活性受抑，琥珀酸在线粒体积累并抑制脯氨酰羟化酶（PHDs），稳定HIF-1α，促进IL-1β等炎症因子分泌；而M2型（替代活化型）巨噬细胞则以FAO和TCA循环完整运行为主，支持组织修复与免疫抑制功能。值得注意的是，糖酵解与TCA循环并非孤立存在，而是通过“乳酸-丙氨酸循环”“丙酮酸-苹果酸穿梭”“柠檬酸-丙酮酸穿梭”等机制紧密偶联：例如，糖酵解生成的丙酮酸进入线粒体经丙酮酸脱氢酶复合物（PDH）转化为乙酰辅酶A进入TCA循环；而TCA循环中间产物苹果酸输出至细胞质，经苹果酸酶（ME1）生成丙酮酸，后者可被还原为乳酸或再次进入线粒体——这种动态平衡是免疫细胞在不同功能状态下“代谢可塑性”（MetabolicPlasticity）的基础。03糖酵解-柠檬酸循环失衡的分子机制糖酵解-柠檬酸循环失衡的分子机制在肿瘤微环境中，缺氧、营养剥夺、氧化应激及癌基因激活等因素共同驱动肿瘤细胞发生“极端代谢重编程”，导致糖酵解过度激活而TCA循环受阻，形成“糖酵解-柠檬酸循环失衡”（GTCI）。其核心特征表现为：糖酵解关键酶高表达、乳酸大量积累、TCA循环中间产物（如柠檬酸、α-KG）耗竭或异常积累（如琥珀酸、富马酸），线粒体功能受损。肿瘤细胞糖酵解过度激活的驱动因素1.缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的稳定化：肿瘤组织血管结构异常导致局部氧浓度低于1%（正常组织约3%-5%），缺氧诱导脯氨酰羟化酶（PHDs）失活，无法介导HIF-1α经泛素-蛋白酶体途径降解，使其在常氧条件下也保持稳定。HIF-1α作为转录因子，可直接上调葡萄糖转运蛋白（GLUT1、GLUT3）、己糖激酶2（HK2）、磷酸果糖激酶-2/6-磷酸果糖激酶-2（PFKFB3）、乳酸脱氢酶A（LDHA）等糖酵解关键酶的表达，同时抑制PDH激酶（PDK）表达（抑制PDH活性，减少丙酮酸进入TCA循环），形成“糖酵解增强-TCA循环抑制”的恶性循环；肿瘤细胞糖酵解过度激活的驱动因素2.癌基因信号通路激活：-PI3K/Akt/mTOR通路：PI3K激活后通过Akt磷酸化抑制TSC1/2复合物，激活mTORC1，促进HIF-1α翻译及糖酵解酶表达；同时mTORC1通过SREBP1（固醇调节元件结合蛋白1）上调ACLY表达，增加细胞质乙酰辅酶A供应，支持脂肪酸合成；-Myc信号：Mc作为“代谢总调控基因”，直接编码GLUT1、LDHA、PKM2等糖酵解酶，并抑制miR-23a/b表达（miR-23a/b靶向HK2mRNA），形成“双靶点促进糖酵解”；-Ras信号：K-Ras突变可通过激活PI3K/Akt和ERK通路，同时上调GLUT1和HK2表达，增强糖酵解活性；肿瘤细胞糖酵解过度激活的驱动因素3.代谢微环境的“正反馈”：肿瘤细胞分泌的乳酸可酸化微环境（pH降至6.5-7.0），通过抑制免疫细胞功能（后文详述）为自身创造生长优势；同时，乳酸可通过单羧酸转运蛋白（MCT1/4）被肿瘤细胞重新摄取，经LDHA催化生成丙酮酸进入线粒体，形成“乳酸自噬循环”（LactateAutophagyCycle），进一步加剧糖酵解依赖。柠檬酸循环受阻的病理机制1.中间产物“分流”导致TCA循环“断流”：-柠檬酸输出：在HIF-1α和Akt/mTOR信号激活下，ACLY活性上调，柠檬酸从线粒体经柠檬酸转运蛋白（CTP）输出至细胞质，裂解为乙酰辅酶A（用于脂肪酸和胆固醇合成）和草酰乙酸（OAA），导致线粒体内柠檬耗竭，TCA循环无法正常“闭环”；-谷氨酰胺代谢异常：肿瘤细胞常表现为“谷氨酰胺成瘾性”，但GLS活性受mTORC1和c-Myc调控过度激活时，谷氨酰胺过度转化为α-KG，若同时存在异柠檬酸脱氢酶（IDH1/2）突变（生成2-羟基戊二酸，抑制α-KG依赖的脱氢酶），则α-KG无法有效进入TCA循环，反而积累抑制代谢酶活性；柠檬酸循环受阻的病理机制2.线粒体功能障碍：-ETC复合体抑制：肿瘤细胞中活性氧（ROS）水平升高可直接损伤ETC复合体I、III的亚基，降低NADH氧化效率，导致TCA循环中NAD+耗竭、反应停滞；-线粒体DNA（mtDNA）突变：约60%的肿瘤存在mtDNA突变（如呼吸链复合体亚基基因缺失），导致OXPHOS缺陷，TCA循环无法正常进行，被迫依赖糖酵解供能；3.琥珀酸与富马酸异常积累：琥珀酸脱氢酶（SDH）或琥珀酸脱氢酶复合物铁硫蛋白亚基（SDHB/SDHD）突变时，琥珀酸无法氧化为延胡索酸，在线粒体大量积累；同理，富马酸水合酶（FH）突变导致富马酸积累。这些代谢物作为“竞争性抑制剂”，可抑制α-KG依赖的双加氧酶（如TET家族、JmjC结构域组蛋白去甲基化酶），影响表观遗传修饰，促进肿瘤恶性进展。糖酵解-柠檬酸循环失衡的“恶性循环”糖酵解过度激活与TCA循环受阻并非单向因果关系，而是形成“正反馈环路”：糖酵解增强导致丙酮酸积累，若PDH活性受抑（PDK高表达），则丙酮酸转化为乳酸，减少乙酰辅酶A进入TCA循环，进一步加剧柠檬酸耗竭；而TCA循环中间产物（如α-KG、OAA）耗竭会导致糖酵解产物（如磷酸烯醇式丙酮酸）无法进入线粒体，迫使细胞依赖糖酵解生成ATP，形成“糖酵解依赖-线粒体功能退化-糖酵解进一步依赖”的恶性循环。这种失衡在肿瘤微环境中具有“自我强化”特性，是肿瘤细胞适应恶劣微环境、实现免疫逃逸的关键代谢基础。04糖酵解-柠檬酸循环失衡介导免疫逃逸的多维路径糖酵解-柠檬酸循环失衡介导免疫逃逸的多维路径免疫逃逸是肿瘤细胞逃避机体免疫系统识别与清除的过程，其机制涉及免疫编辑（Immunoediting）、免疫检查点分子上调、免疫抑制性细胞浸润等多个维度。近年来，大量研究证实，GTCI通过改变代谢微环境、直接抑制免疫细胞功能、促进免疫抑制性细胞分化等路径，成为免疫逃逸的核心驱动因素。（一）乳酸积累与微环境酸化：抑制效应免疫细胞功能的“代谢武器”肿瘤细胞糖酵解增强导致乳酸分泌量可达正常组织的10-50倍（部分肝癌、胰腺癌组织中乳酸浓度可达40-60mmol/L），通过MCT4（乳酸输出）和MCT1（乳酸输入）形成“乳酸穿梭系统”（LactateShuttleSystem），不仅维持肿瘤细胞自身代谢平衡，更通过以下机制抑制抗肿瘤免疫：糖酵解-柠檬酸循环失衡介导免疫逃逸的多维路径1.直接抑制T细胞功能：-酸中毒损伤：乳酸积累导致微环境pH降低（6.5-7.0），T细胞表面的TCR-CD3复合物构象改变，降低抗原识别敏感性；同时，酸性环境激活T细胞表面的GPR81受体，通过Gi蛋白抑制cAMP/PKA信号通路，减少IL-2分泌和CD25（IL-2Rα）表达，阻断T细胞自分泌扩增；-乳酸修饰蛋白质：乳酸可通过非酶促乳酸化修饰组蛋白（如H3K18la）和代谢酶（如GAPDH），改变蛋白质功能。例如，H3K18la抑制肿瘤抑制基因（如p53）转录，而GAPDH乳酸化降低其催化活性，减少糖酵解中间产物供应，进一步抑制T细胞活化；糖酵解-柠檬酸循环失衡介导免疫逃逸的多维路径2.促进巨噬细胞M2极化：乳酸通过GPR81激活STAT3信号，上调精氨酸酶-1（Arg1）和IL-10表达，诱导巨噬细胞向M2型（替代活化型）分化，后者通过分泌TGF-β、IL-10抑制T细胞功能，并促进血管生成与组织修复；3.诱导髓系来源抑制细胞（MDSCs）扩增：乳酸通过HIF-1α依赖途径上调MDSCs中CCL2、CXCL12等趋化因子表达，促进其募集至肿瘤组织；同时，MDSCs通过消耗精氨酸（表达Arg1）和半胱氨酸（表达胱氨酸转运体xCT），抑制T细胞增殖与活化。（二）TCA循环中间产物异常：调控免疫细胞表观遗传与功能的“代谢开关”TCA循环中间产物不仅是能量代谢的“货币”，更是表观遗传修饰的“底物”，其异常积累或耗竭可通过影响DNA甲基化、组蛋白修饰等机制，重塑免疫细胞功能状态：糖酵解-柠檬酸循环失衡介导免疫逃逸的多维路径1.琥珀酸积累：M1型巨噬细胞“功能耗竭”的诱因：琥珀酸在SDH突变或缺氧条件下积累，抑制PHDs活性，稳定HIF-1α，促进IL-1β转录；同时，琥珀酸作为“表观遗传调节剂”，抑制α-KG依赖的组蛋白去甲基化酶（如JMJD3），使H3K27me3修饰增加，抑制M1型巨噬细胞关键基因（如IL-12、TNF-α）表达，导致“促炎-抗炎”功能失衡；2.富马酸积累：抑制NK细胞与树突状细胞（DC）功能：FH突变导致的富马酸积累可抑制TET家族DNA去甲基酶，使PD-1启动子区高甲基化，降低NK细胞PD-1表达，但同时富马酸通过激活NLRP3炎症小体促进IL-1β分泌，形成“免疫抑制-炎症”并存状态；在DC中，富马酸积累抑制MHC-II和共刺激分子（CD80/CD86）表达，降低抗原递呈能力，阻碍T细胞活化；糖酵解-柠檬酸循环失衡介导免疫逃逸的多维路径3.α-KG与柠檬酸耗竭：效应T细胞“代谢耗竭”的关键：α-KG是TCA循环的核心中间产物，也是组蛋白去甲基化酶（KDMs）、DNA去甲基化酶（TETs）的辅因子。肿瘤微环境中α-KG耗竭（如谷氨酰胺缺乏或IDH突变）导致KDMs/TETs活性降低，组蛋白H3K27me3和DNA甲基化水平升高，抑制T细胞关键效应分子（如IFN-γ、颗粒酶B）转录；同时，柠檬酸耗竭减少细胞质乙酰辅酶A供应，抑制组蛋白乙酰转移酶（HATs）活性，降低T细胞活化相关基因（如IL-2、CD69）的组蛋白乙酰化水平，导致T细胞“无能”（Anergy）。代谢竞争：肿瘤细胞与免疫细胞的“营养掠夺”肿瘤微环境中葡萄糖、氨基酸、脂质等营养物质匮乏，肿瘤细胞通过GTCI进一步加剧“代谢竞争”，剥夺免疫细胞的生存与活化所需资源：1.葡萄糖竞争：肿瘤细胞高表达GLUT1（葡萄糖转运蛋白1），与T细胞竞争性摄取葡萄糖。当葡萄糖浓度低于5mmol/L时，T细胞的糖酵解能力显著下降，ATP生成减少，细胞毒性功能受损；同时，葡萄糖缺乏激活T细胞中的AMPK信号，抑制mTORC1通路，阻碍细胞周期进程（G1期阻滞）；2.谷氨酰胺竞争：肿瘤细胞依赖GLS将谷氨酰胺转化为α-KG补充TCA循环，导致微环境中谷氨酰胺浓度降低（正常组织约0.5-1.0mmol/L，肿瘤微环境可低至0.1mmol/L）。T细胞活化需谷氨酰胺支持核酸合成与NADPH生成，谷氨酰胺耗竭导致T细胞增殖停滞，ROS积累，最终发生凋亡；代谢竞争：肿瘤细胞与免疫细胞的“营养掠夺”3.色氨酸竞争：肿瘤细胞和免疫抑制细胞（如Treg、MDSCs）高表达吲胺-2,3-双加氧酶（IDO）和色氨酸-2,3-双加氧酶（TDO），将色氨酸代谢为犬尿氨酸，导致局部色氨酸浓度降低。T细胞中色氨酸匮乏激活GCN2激酶，通过eIF2α磷酸化抑制蛋白质翻译，同时上调Treg细胞分化关键转录因子Foxp3，促进免疫抑制。线粒体功能障碍：免疫细胞“代谢可塑性”丧失的根源GTCI导致的线粒体功能障碍不仅影响肿瘤细胞自身，更通过旁分泌效应破坏免疫细胞的“代谢可塑性”（MetabolicPlasticity）——即免疫细胞在不同微环境下切换代谢模式的能力。例如：-CD8+T细胞耗竭：肿瘤微环境中TCA循环受阻和线粒体ROS积累，导致T细胞线粒体质量下降（PINK1/Parkin介导的线粒体自噬过度激活），OXPHOS能力减弱，无法在抗原持续刺激下维持效应功能，最终分化为“耗竭性T细胞”（ExhaustedTcells，表达PD-1、TIM-3、LAG-3等抑制性分子）；-NK细胞功能缺陷：NK细胞的细胞毒性依赖线粒体膜电位（ΔΨm）驱动的颗粒胞吐，GTCI导致的ΔΨm降低减少穿孔素和颗粒酶B分泌，同时降低NKG2D受体表达，削弱其对肿瘤细胞的识别能力；线粒体功能障碍：免疫细胞“代谢可塑性”丧失的根源-DC成熟障碍：DC的成熟需OXPHOS支持，线粒体功能障碍导致ATP生成不足，MHC-II和共刺激分子表达下调，抗原递呈能力缺陷，无法有效激活初始T细胞。05靶向糖酵解-柠檬酸循环失衡的免疫治疗策略靶向糖酵解-柠檬酸循环失衡的免疫治疗策略基于GTCI在免疫逃逸中的核心作用，以“代谢-免疫互作”为靶点的治疗策略已成为肿瘤免疫研究的前沿方向。通过恢复糖酵解与TCA循环平衡、阻断代谢抑制通路、改善免疫细胞代谢状态，可重塑抗肿瘤免疫微环境，增强免疫治疗效果。糖酵解通路抑制剂：阻断“乳酸武器”与代谢竞争1.己糖激酶2（HK2）抑制剂：2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）是HK2的竞争性抑制剂，可阻断葡萄糖-6-磷酸生成，减少糖酵解中间产物积累。临床前研究显示，2-DG联合PD-1抗体可减少肿瘤乳酸分泌，逆转T细胞耗竭，延缓黑色素瘤生长；2.乳酸脱氢酶A（LDHA）抑制剂：FX11、GSK2837808A等小分子抑制剂可阻断丙酮酸向乳酸转化，减少乳酸积累。例如，FX11通过抑制LDHA活性降低肿瘤微环境酸化，恢复CD8+T细胞IFN-γ分泌能力；3.单羧酸转运蛋白（MCT）抑制剂：AZD3965是MCT1选择性抑制剂，可阻断乳酸输出与输入，增加肿瘤细胞内乳酸毒性，同时减少乳酸对T细胞的抑制作用。临床I期试验显示，AZD3965对难治性淋巴瘤有一定疗效；糖酵解通路抑制剂：阻断“乳酸武器”与代谢竞争4.葡萄糖转运蛋白（GLUT）抑制剂：WZB117可抑制GLUT1介导的葡萄糖摄取，降低肿瘤细胞糖酵解活性。联合CTLA-4抗体可改善CD8+T细胞浸润，增强抗肿瘤效果。TCA循环调节剂：恢复线粒体功能与免疫细胞代谢1.二氯乙酸（DCA）：作为PDK抑制剂，DCA可激活PDH，促进丙酮酸进入TCA循环，恢复线粒体OXPHOS。临床前研究显示，DCA联合PD-1抗体可逆转T细胞耗竭，改善黑色素瘤和肝癌模型的免疫治疗效果；2.α-酮戊二酸（α-KG）补充剂：外源性α-KG可补充TCA循环中间产物，恢复TETs/KDMs活性，降低组蛋白甲基化水平，促进T细胞效应分子表达。例如，在IDH突变肿瘤中，α-KG可部分纠正表观遗传异常，增强T细胞抗肿瘤功能；3.琥珀酸脱氢酶（SDH）激活剂：如二甲双胍（Metformin）可通过激活AMPK信号间接促进SDH活性，减少琥珀酸积累。临床研究显示，二甲双胍联合PD-1抗体可改善非小细胞肺癌患者的无进展生存期（PFS）；123TCA循环调节剂：恢复线粒体功能与免疫细胞代谢4.谷氨酰胺酶（GLS）抑制剂：CB-839（Telaglenastat）是GLS选择性抑制剂，可阻断谷氨酰胺转化为谷氨酸，减少α-KG补充。联合PD-1抗体可逆转Treg细胞介导的免疫抑制，增强抗肿瘤效应。代谢微环境重塑剂：打破免