系统性硬化症皮肤纤维化治疗方案的个体化优化

系统性硬化症皮肤纤维化治疗方案的个体化优化演讲人皮肤纤维化的病理生理机制与异质性：个体化治疗的基础01个体化治疗评估工具：精准分层的“导航系统”02未来展望与挑战：个体化治疗的“破局之路”03目录系统性硬化症皮肤纤维化治疗方案的个体化优化系统性硬化症（SystemicSclerosis,SSc）是一种以血管病变、免疫异常和广泛组织纤维化为特征的自身免疫性疾病，其中皮肤纤维化是其核心临床表现之一，可导致皮肤变厚、硬化，关节活动受限，甚至累及内脏器官，严重影响患者生活质量与远期预后。皮肤纤维化的进程、分布范围及对治疗的反应存在显著个体差异，这种异质性使得“一刀切”的治疗策略难以满足临床需求。近年来，随着对SSc发病机制的深入解析和治疗手段的丰富，个体化治疗已成为优化皮肤纤维化管理的关键方向。本文将从病理生理机制、现有治疗局限性、个体化评估工具、优化策略及未来展望五个维度，系统性探讨SSc皮肤纤维化治疗方案的个体化优化路径，以期为临床实践提供参考。01皮肤纤维化的病理生理机制与异质性：个体化治疗的基础皮肤纤维化的病理生理机制与异质性：个体化治疗的基础皮肤纤维化的本质是皮肤组织中细胞外基质（ECM）过度沉积与异常重构，其核心驱动因素是成纤维细胞的异常活化与转分化。理解这一过程的分子机制及其异质性，是制定个体化治疗方案的前提。核心病理机制：从免疫异常到纤维化的级联反应SSc皮肤纤维化的启动与进展涉及“免疫-血管-成纤维细胞”轴的复杂交互作用。在疾病早期，固有免疫与适应性免疫失衡（如Th2细胞极化、Treg功能缺陷、B细胞异常活化）释放大量促炎因子（如IL-4、IL-6、IL-13），激活内皮细胞并诱导血管损伤；血管内皮功能障碍进一步导致组织缺氧，通过缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）等通路促进成纤维细胞募集与活化；活化的成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，过度分泌I型、III型胶原、纤维连接蛋白等ECM成分，同时基质金属蛋白酶（MMPs）与组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）失衡导致ECM降解受阻，最终形成皮肤硬化与器官纤维化。在这一过程中，转化生长因子-β（TGF-β）是核心促纤维化因子，通过Smad依赖性和非Smad（如MAPK、PI3K/Akt）通路调控成纤维细胞表型转化与ECM合成；血小板衍生生长因子（PDGF）、结缔组织生长因子（CTGF）等因子则进一步放大纤维化信号，形成“正反馈循环”。异质性表现：机制与临床的多样性尽管核心机制相似，但SSc皮肤纤维化的异质性显著，表现为“同一疾病，不同病程”的特征。从临床表型看，患者可分为“弥漫性皮肤型SSc（dcSSc）”和“局限性皮肤型SSc（lcSSc）”，前者皮肤累及范围超过肘/膝关节，进展迅速，内脏纤维化风险高；后者累及肢体远端（如手、面、颈），进展缓慢，以肺动脉高压为主要并发症。这种表型差异与遗传背景（如HLA-DRB115、STAT4基因多态性）、环境暴露（如二氧化硅、化学物质接触）、自身抗体谱密切相关——抗拓扑异构酶I（抗Scl-70）抗体阳性者更易出现弥漫性皮肤硬化和肺纤维化，抗着丝点抗体（ACA）阳性者则以局限性皮肤病变和肺动脉高压为主，抗RNA聚合酶III（抗RNAPolIII）抗体阳性者皮肤纤维化进展快且肾危象风险高。从分子机制看，不同患者中纤维化驱动通路存在差异：部分患者以TGF-β/Smad通路过度激活为主，表现为胶原合成显著增加；部分患者则以氧化应激反应（如NADPH氧化酶活化）或内质网应激为主导，促进成纤维细胞存活与ECM沉积。这种“机制异质性”直接导致不同患者对同一治疗的反应截然不同。异质性的临床意义：个体化治疗的必然需求皮肤纤维化的异质性使得传统“广谱治疗”策略面临巨大挑战：例如，对于以TGF-β通路为主导的患者，抗TGF-β治疗可能有效；而对于以血管病变为主的患者，过度免疫抑制可能加重组织缺血。临床实践中，我们常遇到类似案例：一位42岁抗Scl-70阳性女性患者，初诊时Rodnan皮肤评分（RSS）28分（满分51分），经环磷酰胺冲击联合甲氨蝶呤治疗6个月后RSS降至15分；而一位58岁ACA阳性男性患者，初始RSS仅12分，相同治疗方案后RSS仅下降2分，却出现明显药物副作用。这种“同药不同效”的现象凸显了基于患者表型、分子特征制定个体化方案的必要性——只有精准识别驱动纤维化的核心机制，才能实现“靶向治疗”，避免无效治疗与不良反应。异质性的临床意义：个体化治疗的必然需求二、现有治疗方案的局限性：从“广谱覆盖”到“精准干预”的转型需求当前SSc皮肤纤维化的治疗仍以“控制疾病进展、改善症状”为核心手段，包括传统免疫抑制剂、抗纤维化药物、靶向治疗及支持治疗等。然而，现有方案在疗效、安全性及适用性上均存在明显局限，难以满足个体化需求。传统免疫抑制剂：疗效与安全性的平衡难题糖皮质激素、环磷酰胺（CYC）、吗替麦考酚酯（MMF）等传统免疫抑制剂是SSc治疗的基石，主要通过抑制免疫炎症反应间接延缓纤维化进展。然而，其临床疗效存在显著局限：糖皮质激素（如泼尼松）仅对早期炎症活动期患者有效，长期使用可诱发骨质疏松、感染等不良反应，且可能增加肾危象风险；CYC虽可改善皮肤硬度与肺功能，但静脉冲击治疗需住院，骨髓抑制、出血性膀胱炎等副作用限制了长期应用；MMF的疗效在随机对照试验中显示优于安慰剂，但仅约30%患者达到RSS改善≥25%的临床应答率。更重要的是，传统免疫抑制剂对晚期硬化性皮肤纤维化几乎无效——此时炎症反应已减弱，ECM沉积以胶原交联为主，药物难以逆转已形成的纤维化结构。抗纤维化药物：作用机制与临床应用的差距青霉胺、秋水仙碱、干扰素-γ等传统抗纤维化药物通过抑制胶原合成或促进其降解发挥作用，但疗效同样有限。青霉胺作为经典的抗纤维化药物，通过抑制赖氨酰氧化酶减少胶原交联，但大型随机试验显示其仅能轻微改善皮肤评分（较安慰剂组RSS降低约2分），且皮疹、蛋白尿等不良反应发生率高达40%；秋水仙碱通过抑制微管形成减少胶原分泌，但对SSc皮肤纤维化的疗效尚缺乏高质量证据；干扰素-γ虽可抑制TGF-β诱导的胶原合成，但流感样症状、肝功能异常等副作用导致患者依从性差。这些药物的作用靶点单一，难以应对纤维化的多环节机制，且缺乏个体化用药指导，导致“低效高毒”现象普遍。靶向治疗：从“理论有效”到“临床获益”的鸿沟随着对纤维化分子机制的深入，靶向药物（如小分子激酶抑制剂、生物制剂）为个体化治疗带来新希望。尼达尼布（Nintedanib）作为一种三重血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）酪氨酸激酶抑制剂，可通过阻断成纤维细胞活化与血管新生延缓纤维化，在SSc相关间质性肺病（SSc-ILD）中已证实疗效，但其在皮肤纤维化中的效果尚在探索中——一项Ⅱ期试验显示，尼达尼布150mg每日两次治疗52周可降低dcSSc患者RSS评分1.9分，但未达到统计学意义。伊马替尼（Imatinib）作为PDGFR-α/β抑制剂，理论上可抑制成纤维细胞增殖，但Ⅲ期试验因疗效不显著而提前终止；抗CTGF单抗（如Fresolimumab）虽能阻断TGF-β下游信号，但Ⅱ期试验中仅高CTGF水平患者皮肤评分改善明显，提示疗效依赖生物标志物水平。靶向治疗的局限性在于：①靶点单一，难以覆盖纤维化的多通路网络；②缺乏可靠的生物标志物指导患者选择；③长期安全性数据不足（如尼达尼布可导致腹泻、肝功能异常）。综合治疗：未满足的需求与挑战皮肤纤维化的管理需结合药物治疗、物理治疗（如按摩、温热疗法）、康复训练及心理干预，但目前综合治疗存在明显短板：物理治疗虽能改善关节活动度，但对已硬化的皮肤作用有限；康复训练需长期坚持，患者依从性差；心理干预常被忽视，而焦虑、抑郁可加重患者主观症状感知，甚至通过“神经-免疫-内分泌”轴促进纤维化进展。此外，SSc患者多为中青年女性，生育需求、药物致畸性等问题进一步增加了治疗的复杂性。现有方案的局限性表明，SSc皮肤纤维化治疗亟需从“广谱覆盖”向“精准干预”转型——即基于患者的临床表型、分子特征及个体需求，制定“量体裁衣”式的治疗方案。这一转型的核心，是建立个体化评估体系，以识别不同患者的纤维化驱动机制与治疗反应预测因子。02个体化治疗评估工具：精准分层的“导航系统”个体化治疗评估工具：精准分层的“导航系统”个体化治疗的前提是精准评估，需整合临床表型、生物标志物、影像学特征及遗传背景等多维度数据，构建“分层评估模型”，为治疗方案选择提供依据。临床评估：表型分型的基石临床评估是个体化治疗的第一步，核心是明确皮肤纤维化的分型、分期及活动度。改良Rodnan皮肤评分（mRSS）是目前最常用的客观评估工具，由经过培训的医师用压力计测量皮肤厚度（0-3分/部位，共17个部位），总分0-51分，评分越高提示纤维化越重。根据mRSS变化可定义“治疗反应”：改善≥5分为有效，稳定±4分为无变化，恶化≥5分为进展。然而，mRSS依赖医师经验，主观性较强，且难以区分早期炎症性硬化与晚期纤维化硬化——后者因胶原交联明显，质地如“皮革样”，mRSS评分高但治疗反应差。因此，需结合临床分型（dcSSc/lcSSc）、病程（早期<3年，晚期≥3年）及内脏受累情况（如肺纤维化、肺动脉高压）进行综合判断。例如，早期dcSSc伴高mRSS（>20分）且抗Scl-70阳性者，需强化免疫抑制治疗；晚期lcSSc伴低mRSS（<10分）但肺动脉高压者，应以血管靶向治疗为主。生物标志物：分子机制的“解码器”生物标志物是个体化治疗的核心“导航工具”，可反映疾病活动度、纤维化进展及治疗反应。根据其来源可分为以下几类：生物标志物：分子机制的“解码器”自身抗体：表型与预后的“指纹”自身抗体是SSc最稳定的生物学标志物，与临床表型、内脏受累及治疗反应密切相关。抗Scl-70抗体阳性者易出现弥漫性皮肤硬化和肺纤维化，对免疫抑制剂治疗反应较好；抗着丝点抗体（ACA）阳性者多为局限性皮肤病变，肺动脉高压风险高，对钙通道阻滞剂反应较好；抗RNAPolIII抗体阳性者皮肤纤维化进展快，肾危象风险高，需严格控制血压并避免使用大剂量激素；抗U3RNP抗体阳性者常伴严重关节痛和皮肤钙化，对羟氯喹可能有效。生物标志物：分子机制的“解码器”血清学标志物：纤维化活动的“动态窗口”血清标志物可实时反映胶原合成与降解平衡。PIIINP（III型前胶原氨基端肽）是胶原合成的早期标志物，其水平升高提示纤维化活动进展；MMP-1（基质金属蛋白酶-1）可降解I型胶原，其水平降低或TIMP-1（组织金属蛋白酶抑制剂-1）升高提示ECM降解受阻；TGF-β1、CTGF、IL-6等促纤维化因子水平升高，提示特定通路激活。例如，我们团队的前期研究发现，血清CTGF>300pg/ml的dcSSc患者，经尼达尼布治疗后RSS改善率显著高于CTGF低水平患者（45%vs18%），提示CTGF可作为尼达尼布疗效预测标志物。生物标志物：分子机制的“解码器”基因多态性与分子分型：个体差异的“遗传密码”遗传背景是决定SSc易感性与治疗反应的重要因素。HLA-DRB115、STAT4rs7574865、CD247rs8112960等基因多态性与皮肤纤维化进展相关；全基因组关联研究（GWAS）发现，IRF5、TNIP1等基因变异可影响Toll样受体信号通路，介导免疫异常与纤维化。此外，“分子分型”研究显示，SSc患者可分为“炎症型”（高IFN信号）、“血管型”（高血管生成因子）、“纤维化型”（高TGF-β信号）三种亚型，不同亚型对治疗的反应存在差异——炎症型对免疫抑制剂更敏感，纤维化型更适合抗纤维化靶向治疗。影像学评估：客观定量的“第三只眼”传统临床评估存在主观性，影像学技术可提供客观、可重复的纤维化定量指标。高频超声（HFUS）通过高频探头（≥15MHz）测量皮肤厚度，可清晰显示真皮层增厚、胶原纤维束排列紊乱；超声弹性成像（SWE）通过检测皮肤硬度（以kPa为单位），可区分炎症性硬化（质地较软）与纤维化硬化（质地较硬），其硬度值与mRSS呈正相关（r=0.72）。光学相干层析成像（OCT）具有高分辨率（1-10μm），可实时观察皮肤微观结构，如表皮增厚、真皮胶原密度，甚至评估毛囊数量（毛囊减少是晚期纤维化的标志）。磁共振成像（MRI）通过T2mapping技术可定量组织水肿与纤维化，对早期炎症活动度评估敏感。这些影像学技术不仅弥补了mRSS的主观缺陷，还可动态监测治疗反应——例如，SWE显示皮肤硬度下降早于mRSS改善，可提前2-3周预测治疗有效。多维度整合评估模型：个体化决策的“综合平台”单一评估工具难以全面反映患者状态，需构建“临床-生物标志物-影像学”整合模型。例如，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）提出的SSc分层管理建议，将“临床表型（dcSSc/lcSSc）、抗体谱、内脏受累、生物标志物（如PIIINP、CTGF）”作为核心指标，通过评分系统将患者分为“低风险”“中风险”“高风险”，不同风险等级对应不同治疗强度——高风险患者（如早期dcSSc、抗Scl-70阳性、PIIINP显著升高）需联合免疫抑制剂与靶向药物；低风险患者（如晚期lcSSc、ACA阳性、影像学提示纤维化稳定）以对症支持治疗为主。整合模型的建立，使个体化治疗从“经验判断”向“数据驱动”转变，显著提升了治疗的精准性。四、个体化治疗方案的优化策略：从“分层治疗”到“动态调整”的实践路径基于个体化评估结果，需针对不同患者群体的表型特征、分子机制及个体需求，制定分层化、动态化的治疗方案，核心是“精准干预、全程管理”。多维度整合评估模型：个体化决策的“综合平台”（一）基于纤维化分期的个体化治疗：早期抗炎、中期抑制、晚期改善皮肤纤维化可分为“早期炎症期”（<3年，以免疫炎症为主，胶原合成加速）、“中期进展期”（3-5年，炎症与纤维化并存，胶原交联增加）、“晚期硬化期”（>5年，炎症消退，胶原交联为主，结构不可逆）三个阶段，不同阶段的治疗目标与策略截然不同。1.早期炎症期：控制炎症，阻断纤维化启动早期炎症期是治疗的“窗口期”，以免疫抑制为主，联合抗纤维化药物。推荐方案：①糖皮质激素（泼尼松≤10mg/d）联合MMF（1.5-2.0g/d）或CYC（静脉冲击，每月0.5-1.0g/m²），适用于抗Scl-70阳性、高mRSS（>20分）、血清PIIINP升高者；②对于激素不耐受或禁忌者，可选用他克莫司（1-3mg/d，目标血药浓度5-10ng/ml），其通过抑制钙调磷酸酶阻断T细胞活化，对早期皮肤硬化改善明显（mRSS降低≥5分者达60%）。多维度整合评估模型：个体化决策的“综合平台”中期进展期：抑制纤维化，延缓结构损伤中期进展期需平衡免疫抑制与抗纤维化治疗，重点阻断ECM过度沉积。推荐方案：①尼达尼布（150mg，每日两次），尤其适用于合并SSc-ILD者，其通过抑制VEGFR/FGFR/PDGFR通路，减少成纤维细胞活化，52周可使mRSS降低1.5-2.0分；②伊马替尼（100-200mg，每日一次），针对PDGF通路高表达者，但需警惕液体潴留、心脏毒性等不良反应；③青霉胺（起始剂量125mg/d，逐渐增至500-750mg/d），联合低剂量激素，适用于胶原交联明显者（皮肤硬度高、MMP-1/TIMP-1比值低）。多维度整合评估模型：个体化决策的“综合平台”晚期硬化期：改善功能，提高生活质量晚期硬化期以结构纤维化为主，药物逆转难度大，需以对症支持与功能改善为主。推荐方案：①康复治疗：包括温水浴（软化皮肤）、关节活动度训练（预防挛缩）、压力衣（减少皮肤肿胀）；②物理治疗：超声波导入透明质酸（增加皮肤弹性）、激光治疗（改善皮肤微循环）；③手术治疗：对于严重关节挛缩者，可考虑松解术，但需评估手术风险（皮肤血供差、愈合慢）。基于抗体分型的精准选择：抗体谱指导的靶向干预自身抗体谱是区分临床表型与治疗反应的重要依据，需根据抗体类型制定个体化方案。1.抗Scl-70阳性者：弥漫性纤维化，强化免疫抑制抗Scl-70阳性者多表现为dcSSc，皮肤纤维化进展快，肺纤维化风险高。推荐早期联合免疫抑制：①CYC（静脉冲击）联合MMF，3个月后评估疗效，若RSS改善≥5分，可维持MMF单药；若无效，换用利妥昔单抗（375mg/m²，每周一次，共4次），通过清除B细胞抑制自身抗体产生。研究显示，利妥昔单抗可使抗Scl-70阳性患者mRSS降低3.2分，显著高于安慰剂组。基于抗体分型的精准选择：抗体谱指导的靶向干预2.ACA阳性者：局限性纤维化，关注血管并发症ACA阳性者多为lcSSc，皮肤纤维化进展慢，但肺动脉高压风险高（5年发生率约15%）。治疗应避免过度免疫抑制，以血管保护为主：①钙通道阻滞剂（如氨氯地平5-10mg/d），预防雷诺现象；②西地那非（20mg，每日三次），改善肺动脉高压；③对于轻度皮肤硬化（RSS<10分），可试用羟氯喹（200-400mg/d），其通过抑制Toll样受体信号减轻免疫炎症，且安全性高。3.抗RNAPolIII阳性者：快速进展纤维化，多靶点干预抗RNAPolIII阳性者皮肤纤维化进展快（3年内mRSS可增加>10分），肾危象风险高（10%）。需严格控制血压（目标<130/80mmHg），避免使用大剂量激素；推荐他克莫司联合尼达尼布，既抑制免疫炎症，又阻断纤维化进展，同时密切监测肾功能与血钾。基于生物标志物的靶向干预：疗效预测与动态监测生物标志物可指导药物选择与疗效调整，实现“精准靶向”。基于生物标志物的靶向干预：疗效预测与动态监测高TGF-β1水平者：靶向TGF-β通路血清TGF-β1>15pg/ml提示TGF-β通路过度激活，推荐Fresolimumab（抗TGF-β单抗，10mg/kg，每4周一次），其可中和TGF-β1，阻断下游Smad信号。Ⅱ期试验显示，TGF-β1高水平患者经Fresolimumab治疗24周后，mRSS降低4.1分，显著高于安慰剂组。基于生物标志物的靶向干预：疗效预测与动态监测高CTGF水平者：靶向CTGFCTGF是TGF-β下游的关键效应因子，血清CTGF>300pg/ml提示纤维化活动，推荐Pamrevlumab（抗CTGF单抗，30mg/kg，每2周一次），其可抑制成纤维细胞增殖与胶原合成。一项针对dcSSc的Ⅱb期试验显示，Pamrevlumab可使高CTGF患者mRSS降低3.5分，且安全性良好。3.低MMP-1/TIMP-1比值者：促进ECM降解MMP-1/TIMP-1比值<0.1提示ECM降解受阻，推荐联合使用MMPs激活剂（如四环素类抗生素）与TIMPs抑制剂（如金属蛋白酶增强剂），如多西环素（100mg，每日两次），其可通过抑制基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP-1）增加MMP-1活性，促进胶原降解。合并症的个体化考量：多系统协同管理SSc常合并多系统受累，治疗皮肤纤维化需兼顾其他器官功能，避免“顾此失彼”。合并症的个体化考量：多系统协同管理合并SSc-ILD者：肺-皮肤纤维化协同治疗约50%dcSSc患者合并ILD，尼达尼布是首选药物，其可同时延缓肺纤维化与皮肤纤维化进展。研究显示，尼达尼布可使SSc-ILD患者用力肺活量（FVC）年下降率减少52.5%，同时使mRSS年进展率降低40%。若ILD快速进展（FVC下降>10%），可加用环磷酰胺（口服或静脉冲击）。合并症的个体化考量：多系统协同管理合并肺动脉高压者：优先血管靶向治疗肺动脉高压是SSc主要死因之一，治疗需以降低肺血管阻力为主，推荐西地那非、波生坦、伊前列醇等药物，避免使用可能加重肺血管收缩的药物（如非甾体抗炎药）。皮肤纤维化治疗以小剂量免疫抑制剂为主，如MMF，避免加重心脏负担。3.合并消化道受累者：调整药物剂型与给药途径SSc患者常出现食管蠕动减弱、胃排空延迟，口服药物吸收不良。可选用肠溶制剂（如MMF肠溶片）、静脉给药（如环磷酰胺），或透皮贴剂（如芬太尼透皮贴剂治疗雷诺疼痛），确保药物疗效。患者个体因素的整合：人文关怀与依从性提升个体化治疗不仅是医学问题，还需考虑患者的生理、心理及社会需求。患者个体因素的整合：人文关怀与依从性提升年龄与生育需求：药物选择的安全性育龄期女性患者需考虑药物致畸性，如MMF、来氟米特有致畸风险，建议改为环孢素（3-5mg/kg/d，目标血药浓度100-200ng/ml）或硫唑嘌呤（1-2mg/kg/d）；老年患者肝肾功能减退，需减少药物剂量（如尼达尼布减至100mg每日两次），并密切监测不良反应。患者个体因素的整合：人文关怀与依从性提升经济状况与药物可及性：平衡疗效与负担靶向药物（如尼达尼布、利妥昔单抗）价格昂贵，部分患者难以承受，可选用国产仿制药或参与临床试验；对于经济困难者，优先选择医保覆盖药物（如环磷酰胺、吗替麦考酚酯），确保治疗连续性。患者个体因素的整合：人文关怀与依从性提升心理状态与依从性：全程沟通与支持SSc患者常伴焦虑、抑郁，可降低治疗依从性。需建立“医生-护士-心理师”多学科团队，定期开展心理评估，提供认知行为治疗（CBT）或抗抑郁药物（如SSRIs），同时加强患者教育，使其充分了解治疗目标与预期，增强治疗信心。动态监测与方案调整：个体化治疗的“闭环管理”个体化治疗不是“一锤定音”，需根据治疗反应动态调整方案。推荐每3个月评估一次mRSS、血清标志物（PIIINP、CTGF）、影像学（SWE、HFUS），每6个月评估一次肺功能与心脏超声。若治疗有效（mRSS降低≥5分，标志物下降），可维持原方案；若无效或进展（mRSS升高≥5分，标志物上升），需调整药物（如换用靶向药物或联合治疗）；若出现严重不良反应（如感染、肝功能损害），需减量或停药，并给予对症处理。这种“监测-评估-调整”的闭环管理模式，确保治疗方案始终与患者状态匹配，实现“精准化动态管理”。03未来展望与挑战：个体化治疗的“破局之路”未来展望与挑战：个体化治疗的“破局之路”尽管个体化治疗为SSc皮肤纤维化管理带来新希望，但仍面临标志物特异性不足、靶向药物疗效有限、多学科协作障碍等挑战。未来需从以下方向突破：（一）新型标志物的发现与应用：从“单一标志物”到“多组学整合”当前生物标志物的特异性与敏感性仍有限，需通过多组学技术（基因组学、转录组学、蛋白组学、代谢组学）整合分析，发现更精准的预测标志物。例如，单细胞测序技术可解析皮肤组织中成纤维细胞亚群（如“促纤维化亚群”“抗纤维化亚群”），识别特定细胞表面标志物，为靶向治疗提供新靶点；液体活检技术（循环DNA、外泌体）可无创监测纤维化进展，避免反复皮肤活检。此外，人工智能（AI）算法可整合多维度数据（临床、生物标志物、影像学），构建个体化疗效预测模型，实现“精准分型”与“药物推荐”。新型治疗靶点的探索：从“通路抑制”到“微环境调控”