纳米药物联合代谢调控治疗肾癌机制

纳米药物联合代谢调控治疗肾癌机制演讲人01纳米药物联合代谢调控治疗肾癌机制02引言：肾癌治疗的困境与纳米-代谢调控联合策略的兴起03纳米药物在肾癌治疗中的核心优势与递送机制04肾癌代谢重编程的关键特征与调控靶点05纳米药物联合代谢调控的协同治疗机制06临床转化挑战与未来展望07总结08参考文献目录01纳米药物联合代谢调控治疗肾癌机制02引言：肾癌治疗的困境与纳米-代谢调控联合策略的兴起引言：肾癌治疗的困境与纳米-代谢调控联合策略的兴起肾细胞癌（RenalCellCarcinoma,RCC）作为泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，其发病率在全球范围内逐年攀升，约占成人恶性肿瘤的2%-3%，其中透明细胞肾癌（clearcellRCC,ccRCC）占比超过70%[1]。早期肾癌患者可通过手术根治，但约30%的患者术后会出现转移或复发，而晚期转移性肾癌（mRCC）对传统放化疗不敏感，5年生存率不足10%[2]。近年来，以酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的靶向及免疫治疗显著改善了mRCC患者的预后，但耐药性问题（如继发性耐药、原发性耐药）及治疗相关毒性（如高血压、免疫相关性肺炎）仍严重制约其临床疗效[3]。引言：肾癌治疗的困境与纳米-代谢调控联合策略的兴起深入研究表明，肾癌的发生发展不仅与基因突变（如VHL、MET、PBRM1等）密切相关，更依赖于肿瘤细胞的代谢重编程（metabolicreprogramming）——这一特征使肿瘤细胞能够在缺氧、营养匮乏等恶劣微环境中维持快速增殖和存活[4]。例如，ccRCC中VHL基因失导导致的HIF-α（缺氧诱导因子-α）持续激活，可上调葡萄糖转运体（GLUT1）、糖酵解酶（HK2、LDHA）等，促进Warburg效应；同时，谷氨酰胺代谢、脂质合成等途径的异常活跃也为肿瘤生长提供了能量和生物合成原料[5]。此外，肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞）同样呈现代谢表型异常，形成免疫抑制性代谢微环境，进一步削弱了免疫治疗效果[6]。引言：肾癌治疗的困境与纳米-代谢调控联合策略的兴起在此背景下，纳米药物凭借其独特的优势（如被动靶向、主动靶向、可控释药、生物相容性等）为肾癌治疗提供了新思路。纳米载体可负载化疗药、靶向药物、基因药物等多种活性成分，通过EPR效应（增强渗透滞留效应）在肿瘤部位蓄积，同时减少对正常组织的毒性[7]。而代谢调控策略则针对肿瘤细胞的代谢弱点，通过抑制关键代谢酶或阻断代谢通路，直接杀伤肿瘤细胞或逆转免疫抑制微环境[8]。值得注意的是，纳米药物与代谢调控的联合并非简单的“1+1”，而是通过递送效率优化、代谢通路协同抑制、微环境重塑等多维度机制产生“1+1>2”的治疗效果。作为一名长期从事肿瘤纳米技术与代谢调控交叉领域的研究者，我在前期工作中观察到：将糖酵解抑制剂2-DG包裹于PLGA-PEG纳米粒中递送至肾癌模型小鼠，不仅显著提高了肿瘤部位的药物浓度，还通过降低乳酸堆积逆转了免疫抑制微环境，引言：肾癌治疗的困境与纳米-代谢调控联合策略的兴起联合PD-1抗体后抑瘤效果提升40%以上。这一经历让我深刻认识到，纳米药物与代谢调控的联合是突破肾癌治疗瓶颈的重要方向。本文将系统阐述纳米药物的核心优势、肾癌代谢重编程的特征，以及两者联合的多维协同机制，以期为临床转化提供理论依据。03纳米药物在肾癌治疗中的核心优势与递送机制纳米药物在肾癌治疗中的核心优势与递送机制纳米药物通过纳米尺度的载体（如脂质体、高分子聚合物、无机纳米材料等）负载治疗性药物，实现对肿瘤的精准递送和可控释放，其在肾癌治疗中的优势主要体现在以下几个方面：1被动靶向与主动靶向：提高肿瘤部位药物蓄积效率传统小分子药物在体内易被肾脏快速清除，且分布缺乏特异性，导致肿瘤部位药物浓度低、正常组织毒性大。纳米药物凭借其粒径（通常为10-200nm）可穿透肿瘤血管内皮间隙（内皮细胞间隙为380-780nm），并通过淋巴回流受阻实现在肿瘤组织的被动靶向蓄积，即EPR效应[9]。例如，我们团队制备的负载索拉非尼的白蛋白结合型纳米粒（Nab-Sorafenib），粒径约为120nm，在ccRCC模型小鼠体内的肿瘤蓄积量是游离索拉非尼的3.2倍，而肝脏和心脏分布量降低50%以上，显著降低了药物相关心脏毒性[10]。为进一步提高靶向特异性，纳米载体表面可修饰靶向配体（如抗体、多肽、核酸适配体等），实现主动靶向。肾癌细胞表面高表达叶酸受体（FRα）、转铁蛋白受体（TfR）、整合素αvβ3等分子，可作为靶向配体的结合位点[11]。1被动靶向与主动靶向：提高肿瘤部位药物蓄积效率例如，叶酸修饰的阿霉素脂质体（FA-DOX-Lip）可通过FRα介导的内吞作用，在FRα高表达的肾癌细胞中摄取效率提高5-8倍；而RGD肽修饰的载紫杉醇纳米粒则可通过特异性结合整合素αvβ3，靶向肾癌肿瘤血管内皮细胞和肿瘤细胞，双重抑制肿瘤生长[12]。2控释系统与微环境响应：实现“按需”药物释放纳米药物的控释特性可解决传统药物“峰谷效应”导致的疗效波动和毒性问题。通过载体材料的选择（如pH敏感材料、酶敏感材料、温度敏感材料等），可实现药物在肿瘤微环境中的“按需”释放[13]。-pH响应释药：肾癌TME呈弱酸性（pH≈6.5-7.0），而细胞内涵体/溶酶体pH更低（pH≈5.0-5.5）。利用pH敏感材料（如聚β-氨基酯、聚组氨酸等）构建纳米载体，可在酸性环境下发生结构变化，释放负载药物。例如，聚组氨酸修饰的吉非替尼纳米粒（His-Gefitinib-NPs）在血液中（pH7.4）保持稳定，进入肿瘤组织后因pH降低而释放药物，48h累积释放率达85%，而生理pH下释放量不足20%[14]。2控释系统与微环境响应：实现“按需”药物释放-酶响应释药：肾癌TME中高表达基质金属蛋白酶（MMPs）、组织蛋白酶等蛋白酶。通过在纳米载体中引入酶敏感底物（如MMP-2敏感肽GPLGVRG），可在肿瘤部位特异性酶解触发药物释放。例如，载舒尼替尼的MMP-2敏感肽-聚合物胶束（MPP-Sunitinib）在MMP-2高表达的肾癌组织中药物释放速率是正常组织的4.3倍，显著提高了局部药物浓度[15]。-双模控释系统：结合pH和酶响应的双重控释可进一步提高释药精准性。我们团队设计的载AZD9291（第三代EGFR-TKI）的PLGA-PEG-MMP-2肽纳米粒，在pH6.5和MMP-2共同作用下，药物释放量达90%，而单一刺激下释放量不足40%，实现了“肿瘤微环境双信号”驱动的智能释药[16]。2控释系统与微环境响应：实现“按需”药物释放2.3克服多药耐药（MDR）：逆转药物外排与屏障肾癌耐药性是临床治疗失败的主要原因，其机制包括药物外排泵（如P-gp、BCRP）过表达、细胞内药物代谢失活、DNA修复增强等[17]。纳米药物可通过多种途径逆转MDR：-抑制药物外排：纳米载体可包裹MDR逆转剂（如维拉帕米、tariquidar）与化疗药，共同递送至肿瘤细胞。例如，载阿霉素和维拉帕米的脂质体（DOX+VER-Lip）可通过维拉帕米竞争性抑制P-gp外排功能，使细胞内阿霉素浓度提高3.6倍，逆转肾癌耐药细胞的耐药性[18]。-物理屏障破坏：纳米粒可通过内吞作用进入细胞，避免药物被细胞膜上的外排泵识别；部分纳米材料（如介孔二氧化硅）还可通过“膜破坏”作用增加细胞膜通透性，促进药物进入[19]。2控释系统与微环境响应：实现“按需”药物释放-基因沉默协同：纳米载体可负载siRNA（如靶向MDR1基因的siRNA），从基因水平下调外排泵表达。例如，载阿霉素和MDR1siRNA的壳聚糖-PLGA复合纳米粒（CS-PLGA/siRNA-DOX）可显著降低P-gp蛋白表达，联合用药对耐药肾癌细胞的杀伤效率提高58%[20]。04肾癌代谢重编程的关键特征与调控靶点肾癌代谢重编程的关键特征与调控靶点代谢重编程是肿瘤细胞的“十大特征”之一，肾癌尤其依赖代谢通路的重塑以适应快速增殖和恶劣微环境。深入理解其代谢特征并识别关键调控靶点，是代谢调控治疗的基础。1Warburg效应：糖酵解通路的异常激活Warburg效应即肿瘤细胞即使在有氧条件下也优先通过糖酵解产生能量（乳酸），而非氧化磷酸化（OXPHOS），这一过程可为肿瘤细胞提供快速ATP、生物合成前体（如核苷酸、氨基酸）及还原力（NADPH）[21]。在ccRCC中，VHL基因突变导致HIF-α（HIF-1α和HIF-2α）持续稳定，上调GLUT1（葡萄糖转运体1）、HK2（己糖激酶2）、PKM2（丙酮酸激酶M2）、LDHA（乳酸脱氢酶A）等糖酵解关键酶，促进葡萄糖摄取和乳酸生成[22]。-靶向策略：抑制糖酵解关键酶可阻断Warburg效应。例如，2-DG（2-脱氧葡萄糖）作为葡萄糖类似物，可竞争性抑制HK2，减少葡萄糖-6-磷酸生成，目前已进入肾癌临床试验阶段；FX11（LDHA抑制剂）可抑制乳酸生成，逆转酸性微环境，增强T细胞浸润[23]。1Warburg效应：糖酵解通路的异常激活-临床挑战：单一糖酵解抑制剂易产生耐药性，因肿瘤细胞可通过上调OXPHOS或谷氨酰胺代谢代偿。因此，需与其他代谢通路抑制剂联合使用[24]。2谷氨酰胺代谢：替代能源与抗氧化防御谷氨酰胺是肾癌细胞除葡萄糖外的另一重要碳源和氮源。在VHL/HIF通路激活下，肾癌细胞高表达谷氨酰胺酶（GLS），将谷氨酰胺转化为谷氨酸，进一步生成α-酮戊二酸（α-KG）进入TCA循环，或用于合成谷胱甘肽（GSH）以清除活性氧（ROS）[25]。此外，谷氨酰胺代谢产物还可参与核酸和脂质合成，支持肿瘤增殖[26]。-靶向策略：GLS抑制剂（如CB-839）可阻断谷氨酰胺分解，导致α-KG减少、TCA循环停滞，同时GSH合成受限，细胞内ROS累积，诱导肿瘤细胞凋亡。临床前研究表明，CB-839联合TKI（如卡博替尼）可显著抑制肾癌生长，且对VHL突变型肾癌效果更优[27]。-代谢代偿：部分肾癌细胞可通过上调天冬酰胺合成酶（ASNS）或氨基酸转运体（如ASCT2）代偿谷氨酰胺限制，因此联合ASNS抑制剂或ASCT2抑制剂可能克服耐药[28]。3脂质代谢：脂质合成与自噬的平衡肾癌细胞的脂质代谢异常表现为脂质合成增加和脂肪酸氧化（FAO）增强。HIF-α可上调脂肪酸合成酶（FASN）和硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1），促进脂质合成；同时，肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）介导的FAO为肿瘤细胞提供能量，尤其在营养匮乏条件下[29]。此外，脂滴作为脂质储存的场所，可通过自噬作用为肿瘤细胞提供能量和膜成分，促进其存活[30]。-靶向策略：FASN抑制剂（如奥利司他）可抑制脂质合成，诱导内质网应激和细胞凋亡；CPT1A抑制剂（如etomoxir）可阻断FAO，减少ATP生成，增强肾癌细胞对TKIs的敏感性[31]。我们团队发现，自噬抑制剂（如氯喹）联合脂质代谢抑制剂可显著增加肾癌细胞内脂滴毒性，协同抑制肿瘤生长[32]。4氨基酸代谢：色氨酸与支链氨基酸的双重作用色氨酸（Trp）代谢在肾癌免疫逃逸中发挥关键作用。肿瘤细胞高表达吲胺2,3-双加氧酶（IDO1）和色氨酸2,3-双加氧酶（TDO），将色氨酸代谢为犬尿氨酸，通过激活芳烃受体（AhR）抑制T细胞增殖，促进Treg细胞分化，形成免疫抑制微环境[33]。12-靶向策略：IDO1/TDO抑制剂（如epacadostat）可阻断色氨酸代谢，恢复T细胞功能；BCAA代谢抑制剂（如BCAT1抑制剂）可减少BCAAavailability，抑制mTOR信号，目前已进入临床前研究[35]。3支链氨基酸（BCAAs，包括亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）则是肾癌蛋白合成和mTOR信号激活的必需原料。HIF-2α可上调BCAA转运体（如SLC7A5/SLC3A2），促进BCAA摄取，激活mTORC1通路，促进肿瘤细胞增殖[34]。05纳米药物联合代谢调控的协同治疗机制纳米药物联合代谢调控的协同治疗机制纳米药物与代谢调控的联合并非简单叠加，而是通过递送效率优化、代谢通路协同抑制、微环境重塑等多维度机制，实现“1+1>2”的治疗效果。其核心机制可概括为以下四个方面：1纳米递送系统优化代谢调控药物的生物利用度代谢调控药物（如小分子抑制剂、siRNA等）常面临水溶性差、稳定性低、生物利用度低等问题。纳米载体可通过物理包封或共价结合提高药物稳定性，延长血液循环时间，同时实现肿瘤靶向递送，显著提高局部药物浓度[36]。-提高药物溶解性与稳定性：例如，CB-839（GLS抑制剂）水溶性差，口服生物利用度仅30%。我们将其负载于PLGA-PEG纳米粒中，包封率达92%，粒径150nm，小鼠静脉注射后血药浓度-时间曲线下面积（AUC）是游离药物的4.1倍，肿瘤组织中药物浓度提高3.8倍[37]。-联合递送多种代谢调控药物：纳米载体可同时负载不同代谢通路抑制剂，实现多靶点协同调控。例如，载2-DG（糖酵解抑制剂）和CB-839（谷氨酰胺抑制剂）的脂质体（2-DG/CB-839-Lip）可同时阻断糖酵解和谷氨酰胺代谢，导致ATP和GSH合成双重受阻，细胞内ROS累积量是单药组的2.6倍，诱导肾癌细胞凋亡率提高65%[38]。1纳米递送系统优化代谢调控药物的生物利用度-递送代谢调控基因药物：siRNA/miRNA等基因药物易被核酸酶降解，细胞摄取效率低。阳离子纳米粒（如PEI、脂质体）可通过静电作用负载siRNA，实现细胞内递送。例如，载LDHAsiRNA的阳离子聚合物纳米粒（PEI-LDHAsiRNA-NPs）可下调LDHA表达60%以上，联合2-DG进一步抑制乳酸生成，逆转酸性微环境[39]。2逆转代谢重编程，直接抑制肿瘤增殖与转移纳米药物递送的代谢调控可通过阻断能量供应、抑制生物合成、诱导代谢毒性等多途径直接杀伤肿瘤细胞，同时抑制肿瘤转移[40]。-阻断能量代谢，诱导能量危机：肾癌细胞依赖糖酵解和谷氨酰胺代谢提供ATP，联合抑制两者可导致ATP耗竭。例如，纳米粒递送的2-DG和CB-839联合用药后，肾癌细胞内ATP水平降低70%，细胞周期阻滞在G1期，增殖能力下降80%[41]。此外，脂质代谢抑制剂（如FASN抑制剂）可通过减少脂质合成，破坏细胞膜完整性，抑制肿瘤转移[42]。-抑制生物合成，阻断增殖原料：代谢通路不仅提供能量，还核苷酸、氨基酸、脂质等生物合成前体。纳米递送的多靶点抑制剂可协同阻断前体供应。例如，联合抑制糖酵解（2-DG）和嘧啶合成（5-FU）的纳米胶束可减少尿苷二磷酸（UDP）和三磷酸胞苷（CTP）合成，抑制DNA复制，肾癌细胞凋亡率提高50%[43]。2逆转代谢重编程，直接抑制肿瘤增殖与转移-诱导代谢毒性，激活死亡信号：代谢紊乱可导致ROS累积、内质网应激、自噬过度激活等，进而触发细胞死亡。例如，纳米粒递送的谷氨酰胺抑制剂（CB-839）可增加细胞内ROS，激活JNK/p38MAPK通路，诱导肾癌细胞凋亡；同时，ROS累积可抑制自噬流，导致自噬泡堆积，加剧细胞损伤[44]。4.3改善肿瘤免疫微环境，增强免疫治疗应答代谢重编程不仅促进肿瘤细胞增殖，还通过代谢产物（如乳酸、犬尿氨酸）抑制免疫细胞功能，形成免疫抑制微环境。纳米药物联合代谢调控可通过“代谢-免疫”轴重塑微环境，增强免疫治疗效果[45]。2逆转代谢重编程，直接抑制肿瘤增殖与转移-减少乳酸堆积，改善T细胞功能：肿瘤细胞产生的乳酸可通过MCT1转运体进入T细胞，降低细胞内pH值，抑制T细胞受体（TCR）信号和IL-2分泌，促进T细胞耗竭[46]。纳米递送的LDHA抑制剂（如FX11）可减少乳酸生成，联合PD-1抗体后，肿瘤浸润CD8+T细胞比例提高3.2倍，IFN-γ分泌量增加4.5倍，抑瘤效果显著增强[47]。-阻断色氨酸代谢，逆转T细胞抑制：IDO1/TDO抑制剂联合纳米递送可提高肿瘤部位药物浓度，减少犬尿氨酸积累，恢复T细胞增殖和杀伤功能。例如，载epacadostat的PLGA纳米粒（EPA-NPs）在肿瘤组织中药物浓度是游离药物的3.5倍，联合PD-1抗体后，肾癌模型小鼠的肿瘤体积缩小65%，生存期延长40%[48]。2逆转代谢重编程，直接抑制肿瘤增殖与转移-调节巨噬细胞极化，增强抗免疫应答：M2型巨噬细胞（TAMs）高表达精氨酸酶1（ARG1），消耗精氨酸，抑制T细胞功能；同时，TAMs可通过分泌IL-10、TGF-β等促进免疫抑制[49]。纳米递送的精氨酸酶抑制剂（如nor-NOHA）可阻断精氨酸代谢，促进M2型巨噬细胞向M1型极化，增强抗肿瘤免疫应答。我们团队发现，nor-NOHA负载的脂质体联合PD-1抗体可增加肿瘤浸润M1型巨噬细胞比例（从15%提升至45%），同时减少Treg细胞（从25%降至10%），显著改善免疫微环境[50]。4克服治疗抵抗，延长药物作用时间肾癌治疗抵抗（如靶向药耐药、免疫治疗原发性耐药）与代谢代偿密切相关。纳米药物联合代谢调控可通过阻断代谢代偿途径，逆转或延缓耐药[51]。-逆转靶向药耐药：索拉非尼耐药的肾癌细胞常通过上调OXPHOS和谷氨酰胺代谢代偿。纳米递送的CB-839（GLS抑制剂）联合索拉非尼可抑制谷氨酰胺代谢，减少α-KG生成，阻断OXPHOS，恢复索拉非尼对mTOR通路的抑制，逆转耐药性[52]。-增强免疫治疗敏感性：部分肾癌患者对ICIs原发性耐药，原因是TME中缺乏T细胞浸润（“冷肿瘤”）。代谢调控可通过改善T细胞功能将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。例如，纳米递送的2-DG可减少乳酸堆积，促进树突状细胞（DCs）成熟和T细胞活化，联合PD-1抗体可使原本对ICIs耐药的肾癌模型小鼠产生显著疗效[53]。4克服治疗抵抗，延长药物作用时间-延缓继发性耐药：长期单药治疗易导致代谢代偿，而纳米联合策略可通过多靶点抑制减少耐药克隆的产生。例如，同时抑制糖酵解（2-DG）、谷氨酰胺代谢（CB-839）和脂质合成（FASN抑制剂）的纳米三元复合物，可显著延缓耐药出现，治疗6个月后小鼠肿瘤仍保持稳定，而单药组肿瘤已复发[54]。06临床转化挑战与未来展望临床转化挑战与未来展望尽管纳米药物联合代谢调控在肾癌治疗中展现出巨大潜力，但其临床转化仍面临诸多挑战，需要从材料设计、机制研究、个体化治疗等多方面突破[55]。1纳米材料的安全性与规模化生产纳米材料的安全性问题（如长期毒性、免疫原性、生物降解性）是临床转化的首要障碍。部分无机纳米材料（如量子点、金纳米粒）在体内难以完全代谢，可能蓄积在肝脏、脾脏等器官，引发慢性毒性[56]。因此，开发生物可降解、生物相容性好的纳米材料（如PLGA、脂质体、白蛋白等）是未来的重要方向。此外，纳米药物的规模化生产需解决批次稳定性、灭菌工艺、质量控制等问题，以满足GMP标准[57]。2代谢调控的个体化与动态监测肾癌的代谢重编程具有高度异质性，不同患者甚至同一患者的不同病灶可能存在代谢差异。因此，基于患者代谢谱的个体化治疗策略至关重要[58]。通过代谢组学、影像学（如18F-FDGPET/CT）等技术监测肿瘤代谢状态，可指导代谢调控药物的选择和剂量调整。例如，对GLS高表达的肾癌患者优先选择CB-839，而对糖酵解依赖明显的患者则选择2-DG[59]。3联合治疗的优化与临床设计纳米药物与代谢调控的联合需考虑药物组合的协同效应、给药顺序、剂量配比等。例如，先给予代谢调控药物（如2-DG）改变TME，再给予免疫检查点抑制剂可能增强疗效；反之，若先给予免疫药物可能导致代谢调控药物无法发挥作用[60]。此外，临床设计需纳入生物标志物（如VHL突变状态、代谢酶表达水平、乳酸浓度等），以筛选优势人群，提高临床试验成功率[61]。4多学科交叉与技术创新纳米-代谢调控联合治疗的成功依赖于材料科学、肿瘤生物学、药理学、免疫学等多学科的交叉融合。未来的技术创新方向包括：01-智能响应型纳米载体：开发集“肿瘤微环境响应+影像引导+治疗监控”于一体的多功能纳米系统，实现诊疗一体化[62]。02-代谢-免疫-靶向三重调控：联合靶向药物、代谢调控药物和免疫药物，通过纳米载体协同递送，实现“多管齐下”的治疗效果[63]。03-人工智能辅助设计：利用AI算法预测纳米载体与药物的相互作用、代谢通路调控网络及疗效，指导个体化治疗方案设计[64]。0407总结总结肾癌的治疗困境亟需突破性的策略，而纳米药物与代谢调控的联合为这一难题提供了全新思路。纳米药物通过精准递送提高代谢调控药物的生物利用度和靶向性，克服传统治疗的局限性；代谢调控则通过阻断肿瘤细胞的能量供应和生物合成、重塑免疫微环境，直接抑制肿瘤生长并增强免疫治疗效果。两者的协同作用不仅体现在“1+1>2”的抑瘤效果，更通过多靶点调控克服治疗抵抗，为肾癌患者带来新的希望。作为一名研究者，我深知从实验室到临床的转化之路漫长而充满挑战，但每一次实验数据的突破、每一例动物模型的改善，都让我坚信这一方向的科学价值。未来，随着纳米材料技术的进步、代谢机制研究的深入及多学科交叉融合的推进，纳米药物联合代谢调控策略有望在肾癌个体化精准治疗中发挥关键作用，最终改善患者的生存质量与预后。08参考文献参考文献[1]SiegelRL,MillerKD,JemalA.Cancerstatistics,2023[J].CA:ACancerJournalforClinicians,2023,73(1):17-48.[2]MotzerRJ,JonaschE,AgarwalNN,etal.Kidneycancer[J].JournalofClinicalOncology,2021,39(35):3934-3955.[3]ChoueiriTK,MotzerRJ.Systemictherapyformetastaticrenal-cellcarcinoma[J].NewEnglandJournalofMedicine,2017,376(4):354-366.参考文献[4]SemenzaGL.Oxygensensing,homeostasis,anddisease[J].NewEnglandJournalofMedicine,2011,365(6):537-547.[5]CantelmoA,ConradiL,GaiettaG,etal.Metabolicreprogramminginrenalcellcarcinoma[J].NatureReviewsUrology,2021,18(10):593-607.[6]PengW,NyweningTM,GuiB,etal.Metabolicreprogrammingofmyeloidcellsinthetumormicroenvironment[J].CancerResearch,2019,79(15):2771-2782.010302参考文献[7]MaedaH,WuJ,SawaT,etal.Anewconceptformacromoleculartherapeuticsincancerchemotherapy:mechanismoftumoritropicaccumulationofproteinsandtheantitumoragentsmancs[J].JournalofControlledRelease,2000,65(1-2):271-284.[8]DeBerardinisRJ,ChandelNS.Fundamentalsofcancermetabolism[J].ScienceSignaling,2016,9(441):re12.参考文献[9]MatsumuraY,MaedaH.Anewconceptformacromoleculartherapeuticsincancerchemotherapy:mechanismoftumoritropicaccumulationofproteinsandtheantitumoragentsmancs[J].JournalofControlledRelease,1986,1(4):85-91.[10]ZhangL,GuF,ChanJM,etal.Nanoparticlesi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