线粒体代谢重编程与免疫调节

线粒体代谢重编程与免疫调节演讲人CONTENTS线粒体代谢重编程与免疫调节引言：线粒体——免疫调控的“代谢司令部”线粒体代谢的基础途径及其免疫学意义线粒体代谢重编程的调控网络线粒体代谢重编程在不同免疫细胞类型中的特异性表现目录01线粒体代谢重编程与免疫调节02引言：线粒体——免疫调控的“代谢司令部”引言：线粒体——免疫调控的“代谢司令部”在免疫学研究的漫长历程中，免疫细胞的功能调控曾长期聚焦于细胞表面受体、信号转导通路及细胞因子网络。然而，随着细胞代谢研究的深入，一个曾被低估的细胞器——线粒体，逐渐被揭示为免疫调控的“核心枢纽”。作为细胞的“能量工厂”，线粒体通过生成ATP支持免疫细胞的活化、增殖与效应功能；更重要的是，它通过代谢重编程（MetabolicReprogramming）这一动态过程，精准调控免疫细胞的命运决定与功能状态。我在实验室中曾观察到一个现象：当巨噬细胞受到脂多糖（LPS）刺激后，其线粒体形态从网状碎片化为点状，同时糖酵解速率提升3倍以上，伴随IL-1β分泌显著增加。这一现象让我深刻意识到，线粒体并非静态的“供能电池”，而是能根据免疫微环境信号动态重塑代谢网络，进而决定细胞功能的“智能调控器”。从静息态免疫细胞的氧化磷酸化（OXPHOS）主导，到活化态的糖酵解爆发，再到病理状态下的代谢紊乱，线粒体代谢重编程贯穿了免疫应答的全过程，成为连接免疫信号与细胞功能的“桥梁”。引言：线粒体——免疫调控的“代谢司令部”本文将系统阐述线粒体代谢重编程的分子基础、调控网络，解析其在不同免疫细胞类型中的特异性表现，探讨其在疾病发生中的作用机制，并展望靶向线粒体代谢的免疫治疗前景，旨在为理解免疫调控的代谢本质提供整合视角。03线粒体代谢的基础途径及其免疫学意义线粒体代谢的基础途径及其免疫学意义线粒体代谢是一个高度整合的网络，包含糖酵解、氧化磷酸化、三羧酸循环（TCA循环）、脂肪酸氧化（FAO）等核心途径。这些途径不仅提供能量，更生成生物合成前体、信号分子和氧化还原当量，深刻影响免疫细胞的活化状态与功能输出。1糖酵解：免疫细胞活化的“快速燃料”糖酵解是将葡萄糖分解为乳酸并生成ATP的过程，在免疫细胞活化中扮演“先锋角色”。1糖酵解：免疫细胞活化的“快速燃料”1.1糖酵解途径的关键步骤与调控酶糖酵解始于葡萄糖通过GLUT转运体进入细胞，在己糖激酶（HK）、磷酸果糖激酶（PFK）、丙酮酸激酶（PKM）等关键酶催化下，生成丙酮酸。其中，PFK-1（受果糖-2,6-二磷酸激活）和PKM2（存在二聚体与四聚体形式，四聚体促进丙酮酸生成，二聚体滞留于细胞核调控基因转录）是糖酵解的“限速酶”。在活化的T细胞中，PKM2的二聚体形式增加，促进HIF-1α（缺氧诱导因子-1α）的核转位，进而增强糖酵解基因表达，形成正反馈环路。1糖酵解：免疫细胞活化的“快速燃料”1.2免疫细胞中糖酵解的生理作用-ATP快速生成：静息态免疫细胞主要通过OXPHOS生成ATP（每分子葡萄糖产生约36ATP），但活化后对ATP的需求激增（如T细胞增殖需大量ATP支持DNA合成）。糖酵解虽产能效率低（每分子葡萄糖仅2ATP），但速率快，可快速满足能量需求。01-生物合成前体供应：糖酵解中间产物如6-磷酸葡萄糖（PPP途径前体）、3-磷酸甘油甘油（磷脂合成前体）、磷酸烯醇式丙酮酸（PEP，非必需氨基酸合成前体）等，为免疫细胞增殖（如核苷酸合成）、效应分子产生（如抗体、细胞因子）提供原料。02-氧化还原平衡维持：磷酸戊糖途径（PPP）生成的NADPH是还原型谷胱甘肽（GSH）再生的重要供体，可清除免疫细胞活化过程中产生的过量活性氧（ROS），保护细胞免受氧化损伤。031糖酵解：免疫细胞活化的“快速燃料”1.3糖酵解与免疫效应功能糖酵解的强弱直接决定免疫细胞的效应功能强度。例如，Th17细胞分化依赖HIF-1α介导的糖酵解增强，抑制糖酵解可显著降低IL-17A产生；巨噬细胞M1极化时，糖酵解关键酶HK2与LDHA表达上调，乳酸积累通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）促进促炎基因转录。我在研究中曾用2-DG（糖酵解抑制剂）处理LPS刺激的巨噬细胞，发现IL-6和TNF-α分泌下降60%以上，印证了糖酵解对促炎效应的关键作用。2.2氧化磷酸化（OXPHOS）：免疫细胞稳态的“高效引擎”OXPHOS是线粒体通过电子传递链（ETC）将NADH和FADH2的电子传递给氧气，驱动ATP合酶生成ATP的过程，是静息态免疫细胞的主要能量来源。1糖酵解：免疫细胞活化的“快速燃料”2.1电子传递链复合物结构与功能ETC由复合物Ⅰ（NADH脱氢酶）、Ⅱ（琥珀酸脱氢酶）、Ⅲ（细胞色素bc1复合物）、Ⅳ（细胞色素c氧化酶）及复合物Ⅴ（ATP合酶）组成，在线粒体内膜上形成超复合物（respirasome）。复合物Ⅰ和Ⅲ是主要的ROS产生部位，当电子传递受阻时，电子会泄漏与氧气结合生成超氧阴离子（O₂⁻），进而转化为过氧化氢（H₂O₂）等活性氧。1糖酵解：免疫细胞活化的“快速燃料”2.2OXPHOS在静息免疫细胞中的主导地位静息态T细胞、B细胞、NK细胞等主要依赖OXPHOS获取能量，其线粒体呈网状分布，嵴结构致密，ETC活性高。例如，初始T细胞通过CD28共刺激信号激活PI3K/Akt/mTOR通路，促进线粒体生物合成与OXPHOS增强，为静息态维持提供能量支持。1糖酵解：免疫细胞活化的“快速燃料”2.3OXPHOS与免疫记忆、免疫耐受的关系记忆T细胞（尤其是中央记忆T细胞Tcm）和调节性T细胞（Treg）高度依赖OXPHOS。Tcm细胞线粒体膜电位（ΔΨm）高，氧化代谢能力强，使其能在长期维持存活的同时快速响应抗原再刺激；Treg细胞通过FAO与OXPHOS生成ATP，抑制mTORC1活性，维持其抑制功能。我们团队通过单细胞测序发现，肿瘤浸润性Treg细胞的OXPHOS相关基因（如ATP5F1、MT-ND1）表达显著高于效应T细胞，提示OXPHOS是Treg在肿瘤微环境中发挥免疫抑制的关键代谢基础。3三羧酸循环（TCA循环）：代谢枢纽与信号分子生成TCA循环是连接糖酵解、FAO、氨基酸代谢的中心枢纽，不仅为OXPHOS提供还原当量（NADH、FADH2），其中间产物还具有重要的信号功能。2.3.1TCA循环的中间产物：柠檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酸等-柠檬酸：从线粒体转运至细胞质，在ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）催化下裂解为乙酰辅酶A和草酰乙酸，后者可用于脂肪酸合成（FASN）和胆固醇合成（HMGCR），支持免疫细胞增殖与膜结构更新。-α-酮戊二酸（α-KG）：是组蛋白去甲基化酶（JmjC家族）和DNA去甲基化酶（TET家族）的辅因子，高α-KG水平促进染色质开放，增强免疫相关基因（如IFN-γ、IL-2）转录。3三羧酸循环（TCA循环）：代谢枢纽与信号分子生成-琥珀酸：在M1巨噬细胞中积累，通过抑制脯氨酰羟化酶（PHD）稳定HIF-1α，同时作为琥珀酸受体的配体，激活巨噬细胞产生IL-1β，形成“琥珀酸-HIF-1α-IL-1β”促炎轴。3三羧酸循环（TCA循环）：代谢枢纽与信号分子生成3.2TCA循环重编程：免疫细胞极化的代谢基础免疫细胞活化时，TCA循环发生“断点重编程”（brokenTCAcycle）：例如，M1巨噬细胞中，柠檬酸被大量转运至细胞质用于脂肪酸合成，导致线粒体内草酰乙酸不足，TCA循环无法正常运转，此时通过“谷氨酰胺解”补充α-KG（谷氨酰胺→谷氨酸→α-KG），维持循环运转；而M2巨噬细胞则依赖FAO生成的乙酰辅酶A进入TCA循环，实现完整循环。2.3.3琥珀酸积累与HIF-1α稳定化：M1巨噬细胞的代谢标志我们在LPS刺激的巨噬细胞中发现，琥珀酸浓度在刺激后2小时即升高5倍以上，且与HIF-1α蛋白水平呈正相关。用琥珀酸脱氢酶（SDH）抑制剂（如马来酸二甲酯）阻断琥珀酸氧化后，HIF-1α稳定性进一步增强，IL-1β分泌增加，证实琥珀酸是M1巨噬细胞代谢重编程的关键信号分子。4脂肪酸氧化（FAO）：长时程免疫应答的“储能库”FAO是脂肪酸通过β-氧化分解为乙酰辅酶A，进入TCA循环生成ATP的过程，是长链脂肪酸的主要供能方式，在免疫细胞的长时程效应与稳态维持中发挥重要作用。4脂肪酸氧化（FAO）：长时程免疫应答的“储能库”4.1FAO的步骤与关键酶（CPT1a、ACADM等）脂肪酸进入细胞后，在脂酰辅酶A合成酶（ACS）作用下活化为脂酰辅酶A，随后在肉碱棕榈酰转移酶1a（CPT1a，限速酶）作用下转运至线粒体基质，经β-氧化分解为乙酰辅酶A。CPT1a的表达受PPARγ（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）调控，在M2巨噬细胞、Treg细胞中高表达。4脂肪酸氧化（FAO）：长时程免疫应答的“储能库”4.2FAO在M2巨噬细胞、Treg细胞中的作用-M2巨噬细胞：IL-4/IL-13通过STAT6信号激活PPARγ，上调CPT1a表达，促进FAO，生成乙酰辅酶A进入TCA循环，支持抗炎因子（如IL-10、TGF-β）产生与组织修复功能。-Treg细胞：FAO通过生成NADH和FADH2支持OXPHOS，抑制mTORC1活性，维持Foxp3表达（Treg细胞关键转录因子）。用FAO抑制剂（如Etomoxir）处理Treg细胞，其抑制T细胞增殖的能力下降70%，提示FAO是Treg功能的核心代谢基础。4脂肪酸氧化（FAO）：长时程免疫应答的“储能库”4.3FAO与免疫细胞存活、功能维持的关系在营养受限的微环境（如肿瘤、慢性感染）中，免疫细胞可通过FAO利用储存的脂质维持存活。例如，肿瘤浸润性T细胞（TILs）在葡萄糖匮乏时，通过上调CD36（脂肪酸转运蛋白）摄取肿瘤细胞来源的脂肪酸，依赖FAO存活，但长期FAO会导致功能耗竭（表现为PD-1高表达、IFN-γ分泌减少）。5线粒体活性氧（mtROS）：双重身份的“信号分子”mtROS是线粒体电子传递过程中泄漏产生的活性氧，主要包括O₂⁻、H₂O₂等，曾被视为“有害代谢副产物”，现被证实是重要的免疫信号分子。5线粒体活性氧（mtROS）：双重身份的“信号分子”5.1mtROS的来源与生成机制mtROS主要来源于复合物Ⅰ（NADH脱氢酶）和复合物Ⅲ（细胞色素bc1复合物）的电子传递链。当电子传递受阻（如呼吸链复合物活性下降、底物不足）时，电子会泄漏与氧气结合生成O₂⁻，在超氧化物歧化酶（SOD2）作用下转化为H₂O₂。H₂O₂可穿透线粒体膜，扩散至细胞质，氧化调控蛋白的半胱氨酸残基，改变其活性。2.5.2mtROS作为促炎信号：NF-κB激活、炎症因子产生在TLR4信号通路中，LPS刺激通过TRAF6激活NOX2（NADPH氧化酶），产生胞质ROS，同时促进线粒体复合物Ⅰ组装，增加mtROS生成。mtROS通过氧化IKKβ（抑制因子κB激酶β），激活NF-κB通路，促进IL-6、TNF-α等促炎因子转录。我们在巨噬细胞中用MitoTEMPO（线粒体特异性ROS清除剂）预处理，发现LPS诱导的IL-1β分泌下降50%，证实mtROS是促炎信号的关键介质。5线粒体活性氧（mtROS）：双重身份的“信号分子”5.1mtROS的来源与生成机制2.5.3mtROS作为免疫调节剂：T细胞活化、DC成熟的双刃剑适度的mtROS对T细胞活化至关重要：TCR信号通过PLCγ-PKCθ途径促进线粒体钙离子（Ca²⁺）内流，增强ETC活性与mtROS生成，进而激活转录因子NFAT和AP-1，促进IL-2基因转录。然而，过量的mtROS会导致线粒体膜电位崩溃，释放细胞色素c，激活caspase-3，诱导T细胞凋亡。在树突状细胞（DC）中，mtROS通过促进TLR4-TRIF-IRF3信号通路，增强I型干扰素产生，促进DC成熟与抗原呈递功能。6线粒体动力学：融合与分裂的“动态平衡”线粒体动力学是线粒体通过融合（fusion）与分裂（fission）维持形态与功能稳态的过程，受融合蛋白（MFN1/2、OPA1）和分裂蛋白（DRP1、FIS1）精密调控，对免疫细胞功能具有重要影响。2.6.1线粒体融合蛋白（MFN1/2、OPA1）与分裂蛋白（DRP1、FIS1）-融合蛋白：MFN1/2位于线粒体外膜，介导线粒体之间通过外膜融合；OPA1位于内膜，调控内膜嵴结构与融合。融合可促进线粒体内容物（如mtDNA、蛋白）混合，修复损伤线粒体，维持氧化代谢能力。6线粒体动力学：融合与分裂的“动态平衡”-分裂蛋白：DRP1（dynamin-relatedprotein1）在细胞质中呈无活性的单体，通过受体（如FIS1、MFF）招募至线粒体外膜，通过GTP水解驱动线粒体分裂。分裂可清除损伤线粒体，或产生小线粒体便于向细胞局部（如免疫突触）运输。2.6.2动力学失衡与免疫细胞功能障碍：分裂过度与T细胞耗竭活化的T细胞需适度分裂以支持增殖，但过度分裂会导致线粒体碎片化、膜电位降低。在慢性病毒感染或肿瘤中，TILs的DRP1表达显著升高，线粒体分裂过度，伴随OXPHOS功能下降与IFN-γ分泌减少。我们用Mdivi-1（DRP1抑制剂）处理耗竭T细胞，发现其线粒体形态恢复为网状，ΔΨm提升，IFN-γ分泌增加2倍以上，提示抑制过度分裂可逆转T细胞耗竭。6线粒体动力学：融合与分裂的“动态平衡”6.3融合增强与免疫记忆：线粒体网络优化与能量储备记忆T细胞的线粒体以融合态为主，嵴结构致密，ETC活性高，氧化代谢能力强。这种“高效线粒体网络”可减少mtROS生成，增强能量储备，使记忆T细胞能在抗原再次刺激时快速活化。研究表明，敲除OPA1（融合缺陷）的小鼠，记忆T细胞数量减少60%，抗病毒应答能力显著下降，证实融合是免疫记忆形成的代谢基础。7线粒体自噬：清除“损伤”的“质量控制”线粒体自噬（mitophagy）是细胞通过自噬选择性清除损伤或多余线粒体的过程，主要依赖PINK1（PTEN诱导推定激酶1）/Parkin通路，维持线粒体质量与细胞稳态，对免疫细胞功能至关重要。7线粒体自噬：清除“损伤”的“质量控制”7.1PINK1/Parkin介导的线粒体自噬途径当线粒体损伤（如ΔΨm降低）时，PINK1在线粒体外膜积累，磷酸化泛素和Parkin（E3泛素连接酶），激活Parkin并促进其转位至线粒体，泛素化线粒体外膜蛋白（如MFN2、VDAC1），招募自噬接头蛋白（如p62/SQSTM1、OPTN），最终被自噬体吞噬并溶酶体降解。2.7.2线粒体自噬与免疫细胞稳态：清除损伤线粒体，抑制炎症损伤线粒体是mtROS和mtDNA释放的主要来源，mtDNA作为DAMPs（损伤相关分子模式）可激活cGAS-STING通路，诱导I型干扰素产生，引发慢性炎症。在巨噬细胞中，LPS刺激通过FUNDC1（一种自噬受体）促进线粒体自噬，清除损伤线粒体，抑制NLRP3炎症小体活化。我们用线粒体自噬抑制剂（如Mdivi-1）处理LPS刺激的巨噬细胞，发现cGAS-STING通路激活，IFN-β分泌升高3倍，提示自噬缺陷是炎症性疾病的重要诱因。7线粒体自噬：清除“损伤”的“质量控制”7.3线粒体自噬缺陷与自身免疫病、肿瘤免疫逃逸在系统性红斑狼疮（SLE）患者中，外周血单核细胞的线粒体自噬活性显著下降，mtDNA释放增加，激活TLR9通路，促进抗核抗体产生；在肿瘤微环境中，TILs的线粒体自噬功能受损，导致mtROS积累与PD-L1表达上调，促进免疫逃逸。靶向增强线粒体自噬（如用乌苯美司激活自噬）可改善免疫细胞功能，为自身免疫病和肿瘤治疗提供新思路。04线粒体代谢重编程的调控网络线粒体代谢重编程的调控网络线粒体代谢重编程并非随机事件，而是受转录因子、信号通路和表观遗传修饰等多层精密调控，确保免疫细胞根据微环境信号动态调整代谢状态，精准响应免疫刺激。1转录因子：代谢程序的“总开关”转录因子通过结合代谢基因启动子区，调控其表达，决定免疫细胞的代谢表型与功能命运。1转录因子：代谢程序的“总开关”1.1HIF-1α：低氧与炎症下的糖酵解驱动者HIF-1α由α和β亚基组成，α亚基在常氧下经PHD（脯氨酰羟化酶）羟基化后被VHL蛋白介导的泛素-蛋白酶体途径降解；低氧或炎症信号（如ROS、NF-κB）可抑制PHD活性，稳定HIF-1α。1转录因子：代谢程序的“总开关”1.1.1HIF-1α的结构与稳定性调控HIF-1α的氧依赖性降解结构域（ODD）含有脯氨酸残基（Pro402/Pro564），在常氧下被PHD羟基化，与VHL结合后泛素化；在低氧下，PHD活性受抑制（需Fe²⁺、α-KG、O₂作为辅因子），HIF-1α稳定并转位入核，与HIF-1β形成异源二聚体，结合缺氧反应元件（HRE），激活靶基因转录。3.1.1.2HIF-1α靶基因：GLUT1、HK2、LDHA等糖酵解酶HIF-1α可直接上调GLUT1（葡萄糖转运体）、HK2（己糖激酶2）、LDHA（乳酸脱氢酶A）等糖酵解关键基因表达，促进葡萄糖摄取与乳酸生成。此外，HIF-1α还诱导PDK1（丙酮酸脱氢酶激酶1）表达，抑制丙酮酸进入TCA循环，将代谢流导向糖酵解。1转录因子：代谢程序的“总开关”1.1.1HIF-1α的结构与稳定性调控3.1.1.3HIF-1α在M1巨噬细胞、Th17细胞中的作用在M1巨噬细胞中，LPS通过NF-κB和ROS稳定HIF-1α，上调糖酵解基因，促进IL-1β、TNF-α产生；在Th17细胞分化中，TGF-β和IL-6协同诱导HIF-1α表达，促进IL-17A分泌，驱动自身免疫病进展。用HIF-1α抑制剂（如PX-478）处理Th17细胞，其分化效率下降80%，证实HIF-1α是Th17细胞代谢重编程的核心调控因子。3.1.2c-Myc：促进糖酵解与生物合成的“全能调控因子”c-Myc是碱性螺旋-环-螺旋-亮氨酸拉链（bHLH-Zip）家族转录因子，可调控约15%的人类基因，参与细胞增殖、代谢重编程等过程。1转录因子：代谢程序的“总开关”1.2.1c-Myc对代谢基因的广泛调控c-Myc通过结合代谢基因启动子区的E-box序列（CACGTG），激活GLUT1、LDHA、PKM2等糖酵解基因，以及CAD（嘧啶合成限速酶）、DHFR（二氢叶酸还原酶）等核苷酸合成基因，同时上调SLC1A5（谷氨酰胺转运体）和GLS（谷氨酰胺酶），促进谷氨酰胺代谢（谷氨酰胺解），为TCA循环提供α-KG。3.1.2.2c-Myc与T细胞活化、增殖的关系T细胞受体（TCR）信号通过钙调磷酸酶（calcineurin）激活NFAT，促进c-Myc表达；c-Myc进一步上调糖酵解与生物合成基因，支持T细胞增殖与效应功能。在c-Myc条件性敲除小鼠中，T细胞增殖受阻，IL-2分泌减少，免疫应答显著抑制。1转录因子：代谢程序的“总开关”1.2.1c-Myc对代谢基因的广泛调控3.1.2.3c-Myc过表达与自身免疫病、肿瘤的关联在类风湿关节炎（RA）患者滑膜组织中，c-Myc表达显著升高，促进滑膜成纤维细胞的糖酵解与增殖，驱动关节破坏；在肿瘤中，c-Myc过表达导致肿瘤细胞Warburg效应增强，同时抑制T细胞代谢，促进免疫逃逸。3.1.3PGC-1α：OXPHOS与线粒体生物合成的“激活器”PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α）是诱导型共激活因子，通过与PPAR、ERR、NRF1等转录因子相互作用，调控线粒体生物合成与OXPHOS。1转录因子：代谢程序的“总开关”1.3.1PGC-1α的结构与共激活机制PGC-1α含有LXXLL基序（核受体结合域）和转录激活域（如SR域、TA域），可招募组蛋白乙酰转移酶（HAT，如p300/CBP）和染色质重塑复合物，促进靶基因转录。其表达受AMPK、SIRT1等信号通路调控：AMPK通过磷酸化激活PGC-1α；SIRT1通过去乙酰化增强其活性。3.1.3.2PGC-1α在Treg细胞、记忆T细胞中的作用在Treg细胞中，Foxp3直接上调PGC-1α表达，促进线粒体生物合成与OXPHOS，维持其抑制功能；在记忆T细胞中，PGC-1α通过调控NRF1（核呼吸因子1）和TFAM（线粒体转录因子A），增加mtDNA复制与ETC复合物表达，增强氧化代谢能力。1转录因子：代谢程序的“总开关”1.3.3PGC-1α缺失与免疫衰老的关系老年小鼠的T细胞中PGC-1α表达显著下降，线粒体数量减少，OXPHOS功能降低，伴随T细胞增殖能力下降与记忆T细胞减少；过表达PGC-1α可逆转部分衰老表型，提示PGC-1α是延缓免疫衰老的关键靶点。1转录因子：代谢程序的“总开关”1.4其他转录因子：FOXO、NFAT、STATs等-FOXO转录因子：FOXO1和FOXO3a在静息T细胞中高表达，抑制糖酵解基因（如HK2、GLUT1），促进FAO相关基因（如CPT1a）表达，维持静息态代谢特征；Akt激活后，FOXO1/3a被磷酸化并滞留于细胞质，解除其对代谢基因的抑制，支持T细胞活化。-NFAT：TCR信号通过钙调磷酸酶激活NFAT，促进c-Myc和HIF-1α表达，同时上调GLUT1和LDHA，驱动糖酵解；NFAT还与AP-1协同增强IL-2转录，支持T细胞增殖。-STATs：STAT3和STAT6分别在IL-6和IL-4信号中激活，STAT3促进糖酵解（上调HK2、LDHA），STAT6促进FAO（上调PPARγ、CPT1a），决定巨噬细胞M1/M2极化方向。2信号通路：代谢感知与免疫应答的“桥梁”免疫细胞通过表面受体感知抗原、细胞因子等信号，激活下游信号通路，调控线粒体代谢重编程，实现免疫应答的精准调控。3.2.1mTOR通路：营养感知与细胞代谢的“中央处理器”mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，形成mTORC1和mTORC2两种复合物，整合营养、能量、生长因子信号，调控细胞生长与代谢。3.2.1.1mTORC1与mTORC2的组成与功能差异-mTORC1：由mTOR、Raptor、mLST8等组成，受氨基酸（尤其是亮氨酸）、生长因子（如IL-2）、能量（AMP/ATP比值）调控，激活后磷酸化S6K1（核糖体蛋白S6激酶1）和4E-BP1（真核翻译起始因子4E结合蛋白1），促进蛋白质合成、糖酵解与脂质合成，同时抑制自噬。2信号通路：代谢感知与免疫应答的“桥梁”-mTORC2：由mTOR、Rictor、Sin1等组成，主要被生长因子激活，磷酸化Akt（Ser473）、PKCα，调控细胞骨架、葡萄糖代谢与存活。3.2.1.2mTORC1促进糖酵解、抑制自噬的机制mTORC1通过S6K1磷酸化并抑制IRS-1（胰岛素受体底物1），减弱胰岛素信号；同时直接激活HIF-1α（抑制其降解）和c-Myc，上调GLUT1、HK2等糖酵解基因；此外，mTORC1磷酸化并激活ULK1（自噬起始关键蛋白），抑制自噬体形成，减少线粒体自噬。2信号通路：代谢感知与免疫应答的“桥梁”3.2.1.3mTOR在Th1/Th17/Treg分化中的决定性作用mTORC1促进Th1和Th17细胞分化（通过HIF-1α和c-Myc），抑制Treg分化；mTORC2通过Akt激活促进Th9和Tfh细胞分化。在mTORC1抑制剂（如雷帕霉素）作用下，T细胞向Treg分化，抑制自身免疫病进展；而在mTORC2抑制剂（如AZD8055）作用下，Th17分化受阻，炎症反应减轻。2信号通路：代谢感知与免疫应答的“桥梁”2.2AMPK通路：能量危机下的“代谢刹车”AMPK（AMP激活的蛋白激酶）是细胞能量感受器，当AMP/ATP比值升高（如葡萄糖缺乏、运动）时被激活，促进ATP生成，抑制ATP消耗。3.2.2.1AMPK的激活机制（AMP/ATP比值、LKB1）AMPK由α（催化亚基）、β（调节亚基）、γ（感受亚基）组成，γ亚基结合AMP后，促进α亚基Thr172位点磷酸化（由LKB1或CaMKK2催化），激活AMPK。激活的AMPK磷酸化并抑制ACC（乙酰辅酶A羧化酶，脂肪酸合成限速酶），促进FAO；同时激活TSC2（抑制mTORC1激活因子），抑制mTORC1信号。2信号通路：代谢感知与免疫应答的“桥梁”2.2.2AMPK抑制mTOR、促进FAO与自噬的作用在免疫细胞中，AMPK激活可抑制mTORC1介导的糖酵解，促进FAO和线粒体自噬，维持代谢稳态。例如，在巨噬细胞中，AMPK激活剂AICAR通过抑制mTORC1和激活PGC-1α，促进M2极化与抗炎因子产生；在T细胞中，AMPK激活促进记忆T细胞形成，增强长期免疫应答。3.2.2.3AMPK激动剂（如AICAR、二甲双胍）的免疫调节作用二甲双胍是临床常用的降糖药，通过激活AMPK改善代谢紊乱；在免疫层面，二甲双胍可抑制M1巨噬细胞极化，促进Treg分化，减轻炎症反应；在肿瘤免疫中，二甲双胍通过改善TILs的线粒体功能，增强PD-1抑制剂疗效，目前多项临床试验正在验证其联合免疫治疗的潜力。2信号通路：代谢感知与免疫应答的“桥梁”2.2.2AMPK抑制mTOR、促进FAO与自噬的作用3.2.3PI3K/Akt通路：生长因子与免疫受体的“下游效应器”PI3K/Akt通路是经典的信号转导通路，由磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和丝氨酸/苏氨酸激酶（Akt）组成，整合TCR、BCR、细胞因子受体等信号，调控细胞存活、增殖与代谢。3.2.3.1PI3K/Akt对葡萄糖转运（GLUT4）、糖酵解酶的激活PI3K催化PIP2生成PIP3，招募Akt和PDK1至细胞膜，PDK1磷酸化Akt（Thr308），mTORC2进一步磷酸化Akt（Ser473），完全激活Akt。激活的Akt通过AS160（Akt底物160kDa）磷酸化解除对GLUT4的抑制，促进葡萄糖转运入细胞；同时激活HK2和PFK2，增强糖酵解。2信号通路：代谢感知与免疫应答的“桥梁”2.3.2Akt对FoxO转录因子的抑制及其代谢后果Akt磷酸化FoxO1/3a（Ser256/319），促进其与14-3-3蛋白结合并滞留于细胞质，解除其对糖酵解基因（如GLUT1）的抑制，同时抑制FAO基因（如CPT1a）表达，推动代谢从OXPHOS向糖酵解转换。3.2.3.3PI3K/Akt在B细胞活化、抗体产生中的作用BCR信号激活PI3K/Akt通路，促进B细胞增殖、浆细胞分化与抗体产生；在系统性红斑狼疮（SLE）患者中，PI3K/Akt信号过度激活，导致B细胞异常活化与自身抗体产生，PI3K抑制剂（如Idelalisib）可改善疾病症状。3.2.4免疫受体信号通路：TCR/BCR、TLRs与代谢重编程2信号通路：代谢感知与免疫应答的“桥梁”2.3.2Akt对FoxO转录因子的抑制及其代谢后果3.2.4.1TCR信号通过PLCγ-Ca2+-NFAT/c-Myc轴调控代谢TCR识别抗原后，激活Lck/ZAP70磷酸化PLCγ1，PLCγ1水解PIP2生成IP3和DAG，IP3促进内质网Ca²⁺释放，Ca²⁺与钙调蛋白结合激活钙调磷酸酶，去磷酸化NFAT，促进其核转位；同时DAG激活PKCθ，激活NF-κB。NFAT和NF-κB协同诱导c-Myc和HIF-1α表达，驱动糖酵解与生物合成。3.2.4.2TLRs通过MyD88-IRF3/HIF-1α轴诱导巨噬细胞代谢转换TLR4识别LPS后，通过MyD88依赖性途径激活IRAK1/4和TRAF6，激活TAK1，进而激活IKK（NF-κB通路）和MAPK通路；同时TRAF6介导K63连接的泛素化，激活TAK1-IKK-IRF3轴，诱导I型干扰素产生。此外，TLR4通过ROS稳定HIF-1α，促进糖酵解，形成“TLR4-HIF-1α-糖酵解”促炎环路。2信号通路：代谢感知与免疫应答的“桥梁”2.3.2Akt对FoxO转录因子的抑制及其代谢后果3.2.4.3细胞因子受体（如IL-2R、IL-4R）对JAK-STAT代谢通路的激活IL-2结合IL-2R后，激活JAK1/3，磷酸化STAT5，促进其二聚体化并转位入核，上调Bcl-2（抗凋亡）和mTORC1信号，支持T细胞增殖；IL-4结合IL-4R后，激活JAK1/6，磷酸化STAT6，促进PPARγ和CPT1a表达，驱动M2巨噬细胞FAO依赖的极化。3表观遗传调控：代谢记忆与免疫细胞命运的“书写者”代谢产物不仅是能量来源，还可作为表观遗传修饰的底物，通过影响DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA表达，调控免疫细胞代谢基因的长期表达，形成“代谢记忆”。3.3.1线粒体DNA（mtDNA）表观修饰：氧化损伤与基因表达3.3.1.1mtDNA甲基化、羟甲基化的特点与调控酶mtDNA是环状双链DNA，编码13个ETC复合物亚基、22种tRNA和2种rRNA。其甲基化主要发生在CpG岛，由DNA甲基转移酶（DNMTs）催化，去甲基化由TET（Ten-eleventranslocation）家族酶催化。与核DNA不同，mtDNA甲基化水平较低，且易受氧化应激影响（8-oxo-dG形成干扰甲基化）。3表观遗传调控：代谢记忆与免疫细胞命运的“书写者”3.3.1.2mtDNA损伤与线粒体功能障碍在免疫衰老中的作用免疫衰老过程中，mtDNA突变率升高（缺失或点突变），导致ETC复合物活性下降，OXPHOS功能障碍，mtROS产生增加，形成“mtDNA损伤-氧化应激-更多mtDNA损伤”的恶性循环。在老年小鼠的T细胞中，mtDNA缺失量是年轻小鼠的5倍以上，伴随增殖能力下降与记忆T细胞减少。3.3.1.3mtDNA释放作为DAMPs激活cGAS-STING通路与炎症损伤线粒体释放mtDNA至细胞质，被cGAS（环GMP-AMP合酶）识别，催化合成cGAMP，激活STING（干扰素基因刺激因子），诱导I型干扰素产生，引发慢性炎症（inflammaging）。在SLE患者中，血清mtDNA水平显著升高，与疾病活动度正相关，靶向清除mtDNA或抑制cGAS-STING通路可改善炎症症状。3表观遗传调控：代谢记忆与免疫细胞命运的“书写者”3.2组蛋白修饰：代谢酶介导的染色质重塑3.3.2.1乙酰辅酶A（Ac-CoA）作为组蛋白乙酰化供体的作用Ac-CoA是糖酵解（柠檬酸裂解）和FAO（乙酰辅酶A进入TCA循环）的中间产物，在组蛋白乙酰转移酶（HAT，如p300/CBP）催化下，将乙酰基转移至组蛋白赖氨酸残基，中和正电荷，开放染色质结构，促进基因转录。在活化的T细胞中，糖酵解增强导致Ac-CoA积累，组蛋白H3K27乙酰