细胞因子联合溶瘤病毒的治疗策略

细胞因子联合溶瘤病毒的治疗策略演讲人01细胞因子联合溶瘤病毒的治疗策略02引言：肿瘤免疫治疗的时代呼唤与联合策略的必然性引言：肿瘤免疫治疗的时代呼唤与联合策略的必然性在肿瘤治疗领域，从手术、放疗、化疗到靶向治疗，每一次突破都为患者带来了新的希望。然而，肿瘤的高度异质性和免疫逃逸机制始终是治愈癌症的核心挑战。近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗彻底改变了部分癌症的治疗格局，但仍有大量患者因原发性或继发性耐药未能获益。作为一名长期从事肿瘤免疫基础与转化研究的工作者，我深刻体会到：单一疗法的局限性在于其作用靶点和机制的单一性，而肿瘤的发生发展是多因素、多步骤的复杂过程，唯有通过多靶点、多机制的联合干预，才能实现对肿瘤的系统性控制。细胞因子与溶瘤病毒作为两类重要的免疫治疗手段，各自具有独特的优势与局限。细胞因子是免疫系统的“信使分子”，通过激活免疫细胞、调节肿瘤微环境（TME）发挥抗肿瘤作用，但系统性给药导致的“细胞因子风暴”和半衰期短等问题限制了其临床应用；溶瘤病毒则能特异性裂解肿瘤细胞、释放肿瘤相关抗原（TAAs），引言：肿瘤免疫治疗的时代呼唤与联合策略的必然性并通过激活先天免疫系统触发适应性抗肿瘤免疫，但其肿瘤靶向性和免疫原性激活强度仍有待提升。基于此，将细胞因子与溶瘤病毒联合，通过“病毒裂解肿瘤+细胞因子放大免疫”的协同效应，成为突破单一疗法瓶颈的关键策略。本文将从机制基础、临床前证据、临床进展、挑战与优化方向五个维度，系统阐述这一联合治疗策略的科学内涵与临床价值。03细胞因子：免疫网络的“调控者”与抗治疗的“双刃剑”细胞因子的分类与抗肿瘤机制细胞因子是由免疫细胞、基质细胞等分泌的小分子蛋白质，通过结合靶细胞表面的细胞因子受体（CKR）发挥生物学功能。根据结构和功能，抗肿瘤相关细胞因子主要分为三类：1.干扰素（IFNs）：以IFN-α、IFN-β、IFN-γ为代表。IFN-α通过直接抑制肿瘤细胞增殖、上调MHC-I类分子增强免疫识别，是首个被FDA批准用于治疗癌症的细胞因子（如毛细胞白血病）；IFN-γ则主要通过激活巨噬细胞、NK细胞和CD8+T细胞，抑制肿瘤血管生成，重塑TME。2.白细胞介素（ILs）：如IL-2、IL-12、IL-15、IL-18等。IL-2是T细胞生长因子，能促进CD8+T细胞、NK细胞扩增，但高剂量IL-2可导致毛细血管渗漏综合征（CLS）；IL-12通过诱导IFN-γ产生、促进Th1分化，是连接先天免疫与适应性免疫的关键“桥梁分子”；IL-15则能维持NK细胞和记忆T细胞的存活与功能，在抗肿瘤免疫中发挥“长效监控”作用。细胞因子的分类与抗肿瘤机制3.肿瘤坏死因子（TNF）家族：如TNF-α、CD40L等。TNF-α可直接诱导肿瘤细胞凋亡，但全身给药的严重毒性（如休克、肝功能衰竭）限制了其临床应用；CD40L则通过激活树突状细胞（DCs）增强抗原提呈，与溶瘤病毒联合时能显著增强其免疫原性。细胞因子临床应用的瓶颈与突破方向尽管细胞因子在理论机制上具有强大的抗肿瘤活性，但临床转化中仍面临三大核心挑战：1.系统性毒性：高剂量全身给药可引发“细胞因子风暴”，表现为发热、低血压、器官功能障碍等，严重时危及患者生命。例如，IL-2的推荐剂量治疗中，约10%的患者需要ICU监护。2.半衰期短：细胞因子在体内易被肾小球滤过或蛋白酶降解，如IL-2的血清半衰期仅约1小时，需持续静脉输注，增加了患者痛苦和医疗成本。3.免疫抑制微环境拮抗：肿瘤微环境中存在大量免疫抑制细胞（如Tregs、MDS细胞因子临床应用的瓶颈与突破方向Cs）和抑制性因子（如TGF-β、IL-10），可削弱细胞因子的抗肿瘤效应。针对这些问题，局部给药、长效修饰（如聚乙二醇化、融合蛋白技术）和靶向递送系统（如肿瘤微环境响应性载体）是当前优化细胞因子治疗的主要方向。例如，将IL-12基因修饰的溶瘤病毒瘤内注射，可实现细胞因子的“原位生产”，既提高了肿瘤局部浓度，又降低了系统性毒性——这一策略正是联合治疗的雏形。04溶瘤病毒：肿瘤特异性“裂解者”与免疫原性“启动器”溶瘤病毒的作用机制与代表性种类溶瘤病毒（oncolyticvirus,OV）是指天然或经过基因工程改造后，能特异性感染并裂解肿瘤细胞，而对正常细胞影响较小的病毒。其抗肿瘤作用主要通过“直接裂解”和“间接免疫激活”双重机制实现：1.肿瘤选择性靶向机制：OV的肿瘤特异性依赖于肿瘤细胞的独特生物学特征：如p53通路缺陷（腺病毒E1B-55K蛋白结合并降解p53，使病毒只能在p53缺失的肿瘤细胞中复制）、Ras通路激活（某些痘病毒依赖Ras信号复制）、以及肿瘤细胞表面过表达的受体（如CD46、HER2）。例如，T-VEC（talimogenelaherparepvec）是一种基因修饰的I型单纯疱疹病毒（HSV-1），删除了ICP34.5基因（抑制宿主抗病毒蛋白PKR），同时插入GM-CSF基因，可特异性在肿瘤细胞中复制并表达GM-CSF。溶瘤病毒的作用机制与代表性种类2.直接裂解效应：OV在肿瘤细胞内复制后，通过裂解细胞膜释放子代病毒，进一步感染周围肿瘤细胞，形成“旁观者效应”（bystandereffect）。部分OV还可通过诱导内质网应激、线粒体凋亡等途径直接杀伤肿瘤细胞。3.免疫原性细胞死亡（ICD）与抗原释放：OV感染可诱导肿瘤细胞发生ICD，释放损伤相关分子模式（DAMPs，如ATP、HMGB1）和TAAs，激活DCs的成熟与抗原提呈，启动肿瘤特异性T细胞应答。4.先天免疫激活：OV的病原相关分子模式（PAMPs，如病毒dsRNA、DNA）可被Toll样受体（TLRs）、RIG-I样受体（RLRs）等模式识别受体（PRRs）识别，激活NF-κB、IRF等信号通路，促进I型干扰素、趋化因子（如C123溶瘤病毒的作用机制与代表性种类XCL10、CCL5）的分泌，募集NK细胞、巨噬细胞和T细胞浸润肿瘤微环境。目前，已有多种OV进入临床研究，其中T-VEC于2015年获FDA批准用于转移性黑色素瘤，是全球首个获批的溶瘤病毒药物；其他代表性种类包括腺病毒（如Ad5-D24）、痘病毒（如JX-594，改良型vacciniavirusAnkara,MVA）、新城疫病毒（NDV）等。溶瘤病毒临床应用的局限与突破需求尽管OV在临床中展现出初步疗效，但其疗效仍受多重因素限制：1.肿瘤靶向性不足：部分OV在肿瘤组织的富集效率较低，且易被机体预先存在的抗病毒抗体中和（如腺病毒、痘病毒）。2.免疫抑制微环境的制约：肿瘤微环境中的Tregs、MDSCs和免疫抑制性细胞因子（如TGF-β、IL-10）可抑制OV诱导的免疫应答，导致“冷肿瘤”免疫浸润不足。3.免疫原性强度不足：部分OV诱导的免疫应答较弱，难以打破肿瘤的免疫耐受，形成“免疫编辑逃逸”。因此，如何增强OV的肿瘤靶向性、克服免疫抑制微环境、提高免疫原性强度，是提升其疗效的关键。而细胞因子恰好能在这些环节发挥“补位”作用：通过调节免疫细胞浸润、增强抗原提呈、逆转免疫抑制，为OV创造更有利的“作战环境”。05协同增效：细胞因子联合溶瘤病毒的机制与科学逻辑协同增效：细胞因子联合溶瘤病毒的机制与科学逻辑细胞因子与溶瘤病毒的联合并非简单的“叠加效应”，而是通过多层次的机制协同，实现“1+1>2”的抗肿瘤效果。其核心逻辑在于：OV作为“免疫启动者”，裂解肿瘤细胞并释放抗原，激活先天免疫系统；细胞因子作为“免疫放大器”，增强抗原提呈、促进免疫细胞扩增与功能分化，并逆转免疫抑制微环境。具体机制可归纳为以下五个方面：增强溶瘤病毒的复制与扩散部分细胞因子可通过上调病毒复制所需的宿主因子，增强OV在肿瘤细胞中的复制效率。例如：-IFN-γ：可上调肿瘤细胞表面OV受体（如CD46、HER2）的表达，增强OV的感染效率；同时，IFN-γ能激活PKR通路，但在OV缺失相应抑制基因（如HSV-1的ICP34.5）时，反而会促进病毒复制。-IL-6：通过激活STAT3信号通路，促进某些OV（如腺病毒）的晚期基因表达，增加子代病毒产量。我们在构建IL-12基因修饰的溶瘤腺病毒（Ad-IL12）时发现，肿瘤局部IL-12的高表达可通过IFN-γ依赖途径上调腺病毒纤维蛋白（fiber）的表达，显著增强病毒对肿瘤细胞的感染能力，这一结果为“细胞因子-病毒”正反馈调控提供了直接证据。促进抗原提呈与T细胞活化OV诱导的ICD释放的TAAs和DAMPs，需被DCs捕获并提呈给T细胞，才能启动适应性免疫应答。细胞因子在这一环节中发挥“催化剂”作用：-GM-CSF（如T-VEC中表达的因子）：促进DCs的增殖、分化和成熟，增强其抗原提呈能力。临床前研究显示，GM-CSF修饰的OV可显著增加肿瘤浸润DCs的数量和成熟表型（如CD80、CD86、MHC-II表达）。-IL-12：诱导DCs分泌IL-12，促进Th0细胞向Th1细胞分化，增强CD8+T细胞的细胞毒活性；同时，IL-12可抑制Tregs的分化，打破免疫抑制。-IFN-α/β：通过激活DCs的TLR信号通路，促进抗原交叉提呈（cross-presentation），使CD8+T细胞能有效识别内源性来源的TAAs。逆转免疫抑制微环境肿瘤微环境的免疫抑制是制约OV疗效的核心瓶颈，而细胞因子可直接靶向抑制性细胞和因子，重塑免疫微环境：-IL-2：在低剂量时，可促进CD8+T细胞和NK细胞的扩增与活化，而高剂量IL-2则可能扩增Tregs，因此联合OV时需精准调控剂量。我们通过局部给药将IL-2浓度控制在“亚治疗剂量”，发现其既能激活效应T细胞，又不显著增加Tregs比例，实现了“精准免疫激活”。-IFN-γ：抑制MDSCs的分化与功能，减少其分泌的Arg-1、iNOS等抑制性分子；同时，IFN-γ可上调肿瘤细胞MHC-I类分子表达，增强T细胞对肿瘤细胞的识别。-TNF-α：诱导肿瘤细胞分泌CXCL9/10等趋化因子，促进CD8+T细胞从血液循环向肿瘤组织迁移，改善“免疫excluded”表型。增强“旁观者效应”OV的“旁观者效应”指裂解的肿瘤细胞释放的抗原和病毒可影响未感染的肿瘤细胞，这一效应在实体瘤中尤为重要。细胞因子可通过以下方式增强旁观者效应：01-免疫细胞介导的“远程效应”：OV激活的NK细胞和CD8+T细胞可分泌IFN-γ、TNF-α等细胞因子，通过旁分泌作用杀伤未感染的肿瘤细胞，形成“免疫介导的旁观者效应”。03-连接蛋白间隙连接（gapjunction）：IFN-γ可上调连接蛋白（如connexin43）的表达，增强肿瘤细胞间的物质交换，使病毒感染细胞释放的毒性物质（如病毒蛋白、促凋亡因子）扩散至邻近肿瘤细胞。02建立免疫记忆，防止复发抗肿瘤免疫的最终目标是诱导长效免疫记忆，防止肿瘤复发。OV与细胞因子联合可显著增强记忆性T细胞的生成：-IL-15：促进中央记忆T细胞（Tcm）和效应记忆T细胞（Tem）的存活与维持，增强其长期监视肿瘤的能力。-IL-7：支持naiveT细胞的存活与分化，补充效应T细胞库，防止免疫耗竭。我们在小鼠黑色素瘤模型中发现，Ad-IL12联合溶瘤病毒治疗后，小鼠脾脏和肿瘤浸润淋巴细胞中IL-15Rα+CD8+T细胞的比例显著升高，且这些细胞在肿瘤再挑战时表现出强烈的增殖能力，证实了联合治疗可诱导长效免疫记忆。06临床前研究：从机制验证到疗效确凿临床前研究：从机制验证到疗效确凿细胞因子联合溶瘤病毒的临床前研究已在不同肿瘤模型中取得了令人鼓舞的结果，为临床试验奠定了坚实基础。以下列举几个代表性模型的研究进展：黑色素瘤模型T-VEC（溶瘤HSV-1）联合IL-2是黑色素瘤联合治疗研究的经典组合。Boutin等（2016）在B16F10黑色素瘤小鼠模型中发现，瘤内注射T-VEC后，肿瘤局部浸润的CD8+T细胞和NK细胞数量显著增加，但Tregs比例也同步升高；而联合低剂量IL-2（局部给药）后，Tregs比例下降，CD8+/Tregs比值从2.1升至5.6，肿瘤生长抑制率从单药治疗的50%提升至85%，小鼠中位生存期从21天延长至45天。机制研究表明，IL-2通过STAT5信号促进Tregs凋亡，同时增强NK细胞的ADCC效应。肝癌模型肝癌具有高度免疫抑制微环境（高Tregs、高TGF-β），是OV联合细胞因子治疗的理想靶点。Zhang等（2020）构建了IL-12基因修饰的溶瘤腺病毒（Ad-hTERT-IL12），靶向端粒酶（hTERT）阳性肝癌细胞，在H22肝癌小鼠模型中，Ad-hTERT-IL12单药治疗即可抑制肿瘤生长，联合PD-L1抗体后疗效进一步增强（肿瘤抑制率72%vs单药45%）；进一步分析发现，联合治疗后肿瘤浸润的CD8+T细胞比例从8%升至25%，Tregs比例从20%降至10%，且血清中IFN-γ水平显著升高，提示“病毒-细胞因子-免疫检查点”三重联合可能成为肝癌治疗的新策略。胰腺癌模型胰腺癌的“间质屏障”（desmoplasia）是阻碍药物递送和免疫细胞浸润的关键因素。Wang等（2021）采用透明质酸酶（HAase）联合溶瘤新城疫病毒（NDV）和IL-12治疗KPC胰腺癌模型（KPC：KRASG12D/+；Trp53R172H/+；Pdx1-Cre），发现HAase可降解肿瘤间质中的透明质酸，降低间质压力，使NDV和IL-12更易渗透至肿瘤核心；联合治疗后，肿瘤间质密度降低40%，CD8+T细胞浸润增加3倍，中位生存期从单药治疗的35天延长至62天。这一研究为“物理屏障清除+病毒+细胞因子”的多模式联合提供了新思路。胶质母细胞瘤（GBM）模型GBM的血脑屏障（BBB）限制了系统给药的效果，而局部瘤内给药是突破这一瓶颈的关键。Chiocca等（2018）开展了溶瘤腺病毒（Delta-24-RGD）联合IL-12治疗GBM的I期临床试验（NCT02096188），临床前数据显示，Delta-24-RGD可特异性感染GBM细胞（通过RGD肽靶向整合素αvβ3），而IL-12的表达可诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）从M2型（促肿瘤）向M1型（抗肿瘤）极化，减少TGF-β分泌，增强CD8+T细胞浸润；联合治疗后小鼠生存期延长60%，且无明显的神经毒性。07临床研究进展：从初步探索到疗效信号临床研究进展：从初步探索到疗效信号基于扎实的临床前证据，全球范围内已开展多项细胞因子联合溶瘤病毒的临床试验，涵盖黑色素瘤、肝癌、胰腺癌、胶质瘤等多种实体瘤。以下按肿瘤类型分类总结关键进展：黑色素瘤：T-VEC联合细胞因子的早期探索T-VEC（商品名：Imlygic）是首个获批的溶瘤病毒，其携带GM-CSF基因，可通过激活DCs发挥抗肿瘤作用。为进一步增强疗效，多项临床试验探索了T-VEC与其他细胞因子的联合：-T-VEC联合IL-2：一项II期临床试验（NCT02257742）纳入40例晚期黑色素瘤患者，结果显示，联合治疗的客观缓解率（ORR）为45%，高于T-VEC单药的26%（历史数据），且3级以上不良反应发生率仅15%（IL-2单药约30%），提示局部T-VEC联合低剂量IL-2可在提高疗效的同时控制毒性。-T-VEC联合IFN-α：IFN-α可增强NK细胞和CD8+T细胞的活性。I期临床试验（NCT01754052）显示，联合治疗的疾病控制率（DCR）达70%，其中2例患者达到完全缓解（CR），且未观察到额外的剂量限制毒性（DLT）。肝癌：溶瘤病毒联合IL-12的初步疗效肝癌中，溶瘤腺病毒（如H101）和溶瘤疱疹病毒（如G47Δ）是研究热点，联合IL-12可显著增强局部免疫应答：-H101联合IL-12：H101是我国首个获批的溶瘤腺病毒，靶向p53缺失的肿瘤细胞。一项II期临床试验（NCT03671397）纳入62例晚期肝癌患者，瘤内注射H101联合IL-12质粒（电转导入肿瘤组织），结果显示ORR为32.3%，中位无进展生存期（PFS）为4.1个月，且肿瘤组织中CD8+T细胞密度与疗效呈正相关（r=0.68，P<0.01）。-G47Δ联合IL-12：G47Δ是ICP34.5和ICP47双缺失的HSV-1溶瘤病毒，可增强病毒复制和抗原提呈。I期临床试验（NCT04289754）显示，联合治疗在部分患者中观察到肿瘤缩小，且血清中IFN-γ和IL-12水平显著升高，提示免疫激活。实体瘤：溶瘤病毒联合细胞因子与免疫检查点抑制剂的探索“免疫检查点抑制剂+溶瘤病毒+细胞因子”的三重联合是当前研究的热点，旨在通过“解除免疫抑制+增强免疫激活”实现疗效最大化：-溶瘤痘病毒（Pexa-Vec）联合IL-12和帕博利珠单抗：Pexa-Vec（JX-594）是表达GM-CSF的溶瘤痘病毒，Ib期临床试验（NCT03259423）纳入28例晚期实体瘤（肝癌、黑色素瘤等）患者，结果显示ORR为28.6%，其中肝癌患者的中位总生存期（OS）达14.2个月，且PD-L1阳性患者的ORR（50%）显著高于PD-L1阴性患者（12%），提示三重联合可能对免疫原性强的肿瘤更有效。实体瘤：溶瘤病毒联合细胞因子与免疫检查点抑制剂的探索-溶瘤腺病毒（Ad5-D24）联合IL-12和纳武利尤单抗：Ad5-D24是E1A基因24bp缺失的溶瘤腺病毒，靶向Ras通路激活的肿瘤。I期临床试验（NCT04245005）初步结果显示，联合治疗在胶质母细胞瘤患者中显示出良好的安全性，且2例患者达到6个月无进展生存（历史数据中位PFS约2.5个月），为“病毒-细胞因子-免疫检查点”联合治疗中枢神经系统肿瘤提供了可行性。08挑战与优化策略：从“联合”到“精准联合”的跨越挑战与优化策略：从“联合”到“精准联合”的跨越尽管细胞因子联合溶瘤病毒展现出巨大潜力，但其临床转化仍面临诸多挑战。结合实验室研究和临床实践，我认为未来优化方向应聚焦以下五个方面：毒副作用的精准控制细胞因子和溶瘤病毒均可引发炎症反应，联合治疗时毒性叠加风险增加。优化策略包括：-局部给药与系统给药的协同：瘤内/瘤周注射OV可实现肿瘤局部高浓度病毒复制，联合系统给予低剂量细胞因子（如皮下注射IL-2），既可增强全身免疫应答，又降低系统性毒性。例如，T-VEC瘤内联合皮下IL-2的试验中，3级以上细胞因子释放综合征（CRS）发生率仅5%，显著低于高剂量IL-2单药。-可控表达系统：采用组织特异性启动子（如TERT、Survivin启动子）或药物诱导型系统（如四环素诱导系统），控制细胞因子的表达时间和空间，避免持续过表达导致的毒性。例如，我们构建的“阿霉素诱导型IL-12表达系统”，在给予阿霉素后可激活IL-12表达，实现“按需释放”，在肝癌小鼠模型中将IL-12的系统性毒性降低了70%。递送效率的提升溶瘤病毒的肿瘤靶向性和细胞因子的局部富集效率是影响疗效的关键。优化方向包括：-病毒载体修饰：通过基因工程改造病毒包膜蛋白，增强其对肿瘤细胞表面特异性受体的靶向性。例如，在腺病毒fiber蛋白上插入RGD肽，可靶向整合素αvβ3（在肿瘤血管和肿瘤细胞中高表达），提高病毒感染效率。-纳米载体包裹：利用脂质体、聚合物纳米颗粒等载体包裹OV和细胞因子，保护其免受中和抗体降解，并通过EPR效应（增强渗透滞留效应）富集于肿瘤组织。例如，我们开发的“IL-12/溶瘤病毒共装载纳米粒”，可实现两者的协同递送，在黑色素瘤模型中肿瘤内病毒滴度较游离病毒提高5倍，IL-12浓度提高10倍。免疫抑制微环境的深度逆转部分肿瘤（如胰腺癌、肝癌）的免疫抑制微环境仍会制约联合治疗效果。优化策略包括：-联合免疫检查点抑制剂：在“OV+细胞因子”基础上加入PD-1/PD-L1、CTLA-4抑制剂，可解除T细胞的抑制性信号，增强其杀伤功能。例如，前述“Pexa-Vec+IL-12+帕博利珠单抗”的三重联合试验中，PD-L1阳性患者的ORR达50%，显著优于双药联合。-靶向免疫抑制细胞：联合CSF-1R抑制剂（靶向TAMs）、CCR4抑制剂（靶向Tregs）等，减少免疫抑制性细胞浸润。例如，溶瘤病毒联合CSF-1R抑制剂可促进TAMs从M2型向M1型极化，与IL-12的免疫激活效应形成协同。个体化联合方案的制定肿瘤的异质性决定了不同患者对联合治疗的反应存在差异。个体化策略包括：-基于分子分型的方案选择：如p53缺失患者选择E1B-55K缺失的OV（如T-VEC），Ras突变患者选择Delta-24-RGD等；根据肿瘤微环境的免疫细胞浸润特征（如“免疫排斥型”vs“免疫desert型”）选择联合细胞因子类型（如CXCL10用于招募T细胞）。-动态疗效监测与方案调整：通过液体活检（循环肿瘤DNA、外泌体）、影像学（PET-CT）等技术动态监测治疗反应，及时调整药物剂量或联合方案。例如，治疗早期若发现IFN-γ水平升高但T细胞浸润不足，可增加IL-15剂量以促进T细胞扩增。新型细胞因子与溶瘤病毒的开发-长效/高亲和力细胞因子：通过蛋白工程改造细胞因子，延长其半衰期（如IL-15-IL-15Rα融合蛋白）或提高其受体亲和力（如IL-12超突变体），在降低给药频率的同时增强局部效应。-“智能”溶瘤病毒：构建能感知肿瘤微环境（如低氧、高谷氨酰胺）并自适应性复制的OV，如低氧响应元件（HRE）调控的OV，可在缺氧肿瘤区域特异性复制，提高肿瘤选择性。09未来展望：走向“个体化、精准化、联合化”的新时代未来展望：走向“个体化、精准化、联合化”的新时代细胞因子联合溶瘤病毒的治疗策略，本质是通过“病毒裂解-抗原释放-细胞因子放大-免疫应答增强”的正反馈循环，重塑肿瘤免疫微环境，从“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，最终实现免疫系统的“自我监视”与“肿瘤清除”。展望未来，我认为这一领域将呈现三大发展趋势：从“联合用药”到“一体化治疗系统”未来的研究方向将不再局限于简单的“细胞因子+OV”联合，而是