天然药物化学重点知识复习册

天然药物化学重点知识复习册第一章绪论1.1学科核心内涵天然药物化学聚焦天然药物（中药、天然产物）中活性成分的化学本质，研究范畴涵盖：化学成分的结构特征、理化性质、提取分离、结构鉴定、生物合成及生物活性。其核心价值在于为新药研发（如青蒿素抗疟、紫杉醇抗癌）、质量控制（如黄连中盐酸小檗碱含量测定）、炮制机制（如乌头炮制减毒）提供化学理论支撑。1.2研究意义与应用新药研发：从天然产物中发现“先导化合物”（如青蒿素源自黄花蒿），经结构修饰优化成药（如青蒿琥酯、蒿甲醚）。质量控制：建立以“指标性成分”为核心的质量标准（如银杏叶中黄酮醇苷、萜内酯的含量限定）。炮制与配伍：揭示“炮制减毒/增效”的化学本质（如乌头炮制后，双酯型生物碱水解为单酯型/胺醇型，毒性降低）；阐释“君臣佐使”的物质基础（如麻黄-桂枝配伍，麻黄碱与桂皮醛协同平喘）。第二章天然药物化学成分类型2.1生物碱类2.1.1结构与分类含氮原子（多在环内，少数在侧链），具碱性（氮原子孤对电子接受质子）。结构类型丰富：吡啶类（槟榔碱）、莨菪烷类（阿托品）、异喹啉类（小檗碱、吗啡）、吲哚类（长春碱）、甾体生物碱（贝母碱）等。2.1.2理化性质碱性规律：季铵碱（小檗碱）>脂肪胺/脂杂环胺>芳香胺/芳杂环胺（吗啡因酚羟基与氮原子氢键，碱性极弱）。溶解性：游离生物碱（亲脂性：溶于氯仿、乙醚；亲水性：季铵碱、N-氧化物溶于水）；生物碱盐（易溶于水、甲醇，难溶于亲脂性溶剂）。2.1.3提取分离提取：酸水提取（游离碱→盐，溶于水）、醇提（兼顾亲脂/亲水性生物碱）、亲脂性溶剂提取（需先碱化药材，使游离碱溶出）。分离：pH梯度萃取（利用碱性差异，如总碱溶于氯仿，加不同pH缓冲液分步萃取）、溶解度差异（如苦参碱溶于乙醚，氧化苦参碱不溶）、硅胶色谱（氯仿-甲醇-氨水系统分离生物碱）。2.2糖和苷类2.2.1结构与分类糖：多羟基醛/酮，天然糖多为D-型（如葡萄糖、木糖）。苷：糖与非糖部分（苷元）通过苷键连接，按苷键原子分：氧苷（最常见，如醇苷、酚苷）、硫苷（萝卜苷）、氮苷（腺苷）、碳苷（芦荟苷，最难水解）。2.2.2理化性质溶解性：糖（极性大，溶于水、甲醇）；苷（随糖基数增加极性增大，溶于水、甲醇）；苷元（亲脂性，溶于氯仿、乙醚）。水解性：酸水解（氧苷易水解，碳苷最难）、酶水解（专一性强，如β-葡萄糖苷酶水解β-苷键）、碱水解（酯苷、酚苷易水解）。2.2.3提取分离提取：沸水提取（糖、苷类极性大）、醇提（避免酶解，需加热或加酶抑制剂）。分离：活性炭吸附（分离单糖与多糖）、大孔树脂（富集苷类，除去糖、蛋白）、反相硅胶（ODS，分离极性苷类）。2.3黄酮类化合物2.3.1结构特征基本母核为2-苯基色原酮（C₆-C₃-C₆），按B环位置、C环氧化程度分为：黄酮（黄芩素）、黄酮醇（槲皮素）、二氢黄酮（橙皮素，无色，无交叉共轭）、异黄酮（大豆素）、查耳酮（红花苷）等。2.3.2理化性质颜色：与交叉共轭体系、取代基（-OH、-OCH₃）有关，黄酮、黄酮醇多为黄色，二氢黄酮无色。酸性：7,4’-二羟基（槲皮素）>7-或4’-羟基>一般酚羟基>5-羟基（5-OH与C=O氢键，酸性最弱）。2.3.3提取分离提取：碱提酸沉（利用酚羟基酸性，加碱溶解，加酸沉淀）、乙醇提取。分离：聚酰胺色谱（氢键吸附，酚羟基越多、苷化程度越低，吸附越强）、硅胶色谱（分离苷元）、SephadexLH-20（按分子量或氢键吸附分离）。2.4蒽醌类化合物2.4.1结构特征母核为蒽的衍生物，分为：蒽醌（大黄素）、蒽酚/蒽酮（不稳定，易氧化为蒽醌）、二蒽酮（番泻苷，两分子蒽酮通过C-C键连接）。2.4.2理化性质颜色：黄、橙、红（共轭体系+取代基）。酸性：含-COOH>两个以上β-OH>一个β-OH>两个以上α-OH>一个α-OH（α-OH与C=O氢键，酸性弱）。2.4.3提取分离提取：碱提酸沉（游离蒽醌）、乙醇提取（苷类）。分离：pH梯度萃取（酸性差异）、硅胶色谱（分离苷元）、聚酰胺色谱（分离苷类，酚羟基、糖基数影响吸附）。2.5香豆素类化合物2.5.1结构特征母核为苯骈α-吡喃酮（C₆-C₃），分为简单香豆素（七叶内酯）、呋喃香豆素（补骨脂素，骈呋喃环）、吡喃香豆素（骈吡喃环）等。2.5.2理化性质挥发性：小分子香豆素（如伞形花内酯）具挥发性，可随水蒸气蒸馏。荧光性：具蓝色荧光（7-OH香豆素荧光最强，加碱后荧光增强为绿色）。2.5.3提取分离提取：水蒸气蒸馏（小分子）、碱溶酸沉（内酯环加碱开环成盐，加酸闭环沉淀）、乙醇提取。分离：硅胶色谱（分离苷元）、聚酰胺色谱（氢键吸附分离苷类）、荧光检识（TLC紫外光下定位）。2.6萜类和挥发油2.6.1萜类分类（异戊二烯单位C₅）单萜（2个C₅，薄荷醇、龙脑）、倍半萜（3个C₅，青蒿素）、二萜（4个C₅，紫杉醇、穿心莲内酯）、三萜（6个C₅，齐墩果酸）、四萜（8个C₅，胡萝卜素）。2.6.2挥发油定义：挥发性、可蒸馏、与水不混溶的油状液体，含单萜、倍半萜及其含氧衍生物。提取：水蒸气蒸馏（常用）、超临界CO₂萃取（无残留，保留活性）、冷压法（柑橘类）。分离：冷冻析晶（樟脑等结晶析出）、硅胶色谱（极性分离）、GC-MS（成分分析）。2.7甾体及其苷类2.7.1结构特征母核为环戊烷骈多氢菲，C₁₇连侧链：强心苷：C₁₇连不饱和内酯环（甲型：五元环，洋地黄毒苷；乙型：六元环，海葱苷），具强心活性。甾体皂苷：C₁₇连含氧螺杂环（螺甾烷，薯蓣皂苷元），具溶血、降血脂活性。2.7.2理化性质溶解性：甾体苷元（亲脂性，溶于氯仿）；强心苷（溶于水、甲醇）；甾体皂苷（溶于热水、稀醇，难溶于乙醚）。显色反应：Liebermann-Burchard反应（甾体母核+醋酐-浓硫酸，显红→紫→蓝→绿）。2.8三萜及其苷类2.8.1结构特征母核为30个碳原子（6个异戊二烯单位），分为四环三萜（人参皂苷Ro，达玛烷型）、五环三萜（齐墩果酸，齐墩果烷型；熊果酸，乌苏烷型）。2.8.2理化性质溶解性：三萜苷元（亲脂性，溶于氯仿）；三萜皂苷（极性大，溶于水、稀醇，具发泡性、溶血性）。第三章提取分离技术3.1经典提取方法3.1.1溶剂提取法原理：相似相溶，按成分极性选溶剂：亲脂性（生物碱、萜苷元）：石油醚、氯仿。中等极性（黄酮苷、皂苷）：乙酸乙酯、正丁醇。亲水性（糖、氨基酸）：水、甲醇、乙醇。方法：浸渍法（冷提，热不稳定成分）、渗漉法（动态冷提，效率高）、煎煮法（水提，挥发性成分不宜）、回流提取法（醇提，热稳定成分）、连续回流提取法（索氏提取，溶剂省、效率高）。3.1.2水蒸气蒸馏法适用于挥发性、不被水破坏、难溶于水的成分（如挥发油、小分子香豆素、槟榔碱）。3.2现代提取技术3.2.1超临界流体萃取（SFE）原理：超临界CO₂（T=31.3℃，P=7.38MPa）兼具气体扩散性和液体溶解性，萃取后减压分离CO₂（无残留）。应用：提取挥发油、脂溶性成分（如青蒿素，避免高温破坏过氧桥）。3.2.2超声/微波提取超声：空化效应加速溶剂渗透，时间短、温度低（热不稳定成分适用）。微波：快速升温加速溶出，溶剂用量少（需控温防成分分解）。3.3分离纯化技术3.3.1溶剂分离法萃取法：液-液萃取（酸水-氯仿萃生物碱，碱水-乙酸乙酯萃黄酮）、固-液萃取（碱溶酸沉分离香豆素、蒽醌）。沉淀法：铅盐沉淀（分离酸性成分，如黄酮、蒽醌）、乙醇沉淀（分离多糖）。3.3.2色谱分离法硅胶色谱：正相（极性固定相，分离亲脂性成分）；反相（C₁₈/C₈，分离极性成分如苷类）。聚酰胺色谱：氢键吸附，分离含酚羟基成分（黄酮、蒽醌），洗脱顺序：苷元<单糖苷<双糖苷（糖多极性大，易洗脱）。SephadexLH-20：分子筛+氢键吸附，分离小分子酚类（吸附强，后洗脱）、大分子苷类（先洗脱）。离子交换色谱：分离具酸/碱性基团的成分（如生物碱盐、氨基酸），阳离子树脂（-SO₃H）吸附阳离子，阴离子树脂（-N(CH₃)₃OH）吸附阴离子。第四章结构鉴定技术（波谱解析）4.1紫外光谱（UV）应用：含共轭体系的成分（黄酮、蒽醌、香豆素），判断母核类型。黄酮类：甲醇溶液中，带I（____nm，B环桂皮酰系统）、带II（____nm，A环苯甲酰系统）；加AlCl₃可判断羟基位置（如7-OH黄酮加AlCl₃后带I红移）。4.2红外光谱（IR）特征峰：羰基（C=O，____cm⁻¹，黄酮/香豆素内酯环）、羟基（-OH，____cm⁻¹）、苯环（____cm⁻¹）。4.3核磁共振（NMR）4.3.1¹H-NMR化学位移（δ）：糖端基氢（δ4.5-5.5，β-苷键氢δ>α-苷键氢）；芳香氢（黄酮A环氢δ6.0-6.5，B环氢δ6.5-8.0）。耦合常数（J）：判断构型，如黄酮C₃-H与C₂-H（顺式J≈11Hz，反式J≈17Hz）；糖端基氢（β-D-葡萄糖苷J≈7-8Hz，α-D-葡萄糖苷J≈3-4Hz）。4.3.2¹³C-NMR化学位移：羰基碳（黄酮C₄=Oδ____，蒽醌C=Oδ____）；芳香碳（黄酮A环碳δ____，B环碳δ____）；糖端基碳（δ____，β-苷键碳δ>α-苷键碳）。4.4质谱（MS）应用：确定分子量、分子式（高分辨MS），推断结构碎片。苷类：软电离（FAB-MS/ESI-MS）保留分子离子峰；黄酮苷元MS：分子离子峰[M]⁺强，碎片峰如[M-CO]⁺（丢失羰基）、[M-OH]⁺（丢失羟基）。第五章典型成分解析5.1青蒿素（抗疟药）结构：倍半萜内酯，含过氧桥（抗疟活性基团，遇热易分解）。提取：超临界CO₂萃取（避免高温破坏过氧桥）。衍生物：青蒿琥酯（水溶性增强，注射剂）、蒿甲醚（脂溶性增强，油剂）。5.2紫杉醇（抗癌药）结构：二萜类，含紫杉烷环、酯基、酰胺基，结构复杂。提取：红豆杉树皮乙醇提取，或生物合成（真菌发酵）、半合成（从10-去乙酰巴卡亭III合成）。活性：促进微管蛋白聚合，抑制肿瘤细胞分裂。5.3黄连素（盐酸小檗碱，抗菌药）结构：异喹啉类生物碱，季铵碱（碱性强，水溶性大）。提取：黄连乙醇提取后，酸水溶解，加碱沉淀游离碱，再盐酸成盐。活性：抗菌、抗炎，用于肠道感染。第六章复习技巧与易错点6.1记忆技巧结构类型口诀：生物碱氮环内，黄酮C₆-C₃-C₆，蒽醌蒽衍生，香豆素苯骈吡喃酮，萜类异戊二烯聚，甾体环戊