脓毒症的诊疗和治疗进展专业知识培训专家讲座

脓毒症诊疗进展重症医学科

许敏第1页一、五次脓毒症主要会议1991芝加哥会议华盛顿会议巴塞罗那会议

新奥尔良会议

sepsisguideline第2页芝加哥会议1991年8月，美国胸科医师学会和危重病医学会(ACCP/SCCM)联合会议委员在芝加哥商讨达成共同共识对sepsis及其相关名词术语作出明确定义推荐在今后临床和基础研究中应用新概念和标准第3页脓毒症和感染性休克指南年12月，美国华盛顿“国际脓毒症”会议，在明确sepsis定义基础上，起草了《严重感染和感染性休克指南》第4页拯救脓毒症运动(SSC)

开始年，《巴塞罗那宣言》宏大目标：在5年内将脓毒症死亡率降低25%。SSC（SurvivingSepsisCampaign）第5页巴塞罗那宣言提出五大挑战对脓毒症及其死亡率缺乏警觉性对脓毒症定义当前没有被广泛接收没有确切试验室检验用于确诊脓毒症迫切需要对脓毒症进行更早期诊治需要更多相关专业人员加入SSC并加强培训第6页重新讨论严重脓毒症和感染性休克治疗指南指南强调病因治疗,忽略整体治疗于年发表在CareMed杂志上年新奥尔良会议第7页年sepsisguideline因为微生物或其它病原体侵入人体而诱发过分激烈全身炎症反应，并对组织含有损伤病理生理过程及一组临床表现脓毒症发生是否及轻重程度取决于机体反应性机体反应——失控全身炎症反应(SIRS)第8页失控全身炎症反应全身炎症反应综合征（SIRS）代偿性抗炎反应综合征（CARS）混合性拮抗反应综合征（MARS）MARS=SIRS+CARS近年来研究表明，失控全身炎症反应造成免疫失调是脓毒症主要病理生理机制第9页脓毒症本质认识SIRS-SEPSIS-MODS-MOF是一个连续过程，一旦开启，即可按照本身规律发展并不停放大，与引发脓毒症原发疾病无关第10页

二、脓毒症相关定义

第11页严重感染定义：威胁生命感染是严重感染。第12页SIRS定义：由感染或非感染如创伤、心肺复苏等原因引发全身炎症反应综合征(

Systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS)

SIRSincludesthepresenceofmorethanoneofthefollowingmanifestations:Temperature>100.4°For<96.8°F(>38°Cor<36°C)Heartrate>90beats/minTachypnea,asmanifestedbyarespiratoryrate>20breaths/min.orhyperventilation,asindicatedbyaPaCO2<32mmHgAlterationofwhitebloodcellcount>12,000cells/mm3,<4,000cells/mm3,orthepresenceof>10%immatureneutrophils第13页脓毒症定义：感染引发全身炎症反应综合征由感染（细菌、真菌、病毒或支原体）引发全身炎症反应综合征SepsisisdefinedbytheAmericanCollegeofChestPhysicians/SocietyofCriticalCareMedicine(ACCP/SCCM)asSIRSresultingfrominfection(bacterial,viral,fungal,orparasitic).可能生理学改变还包含血压改变、精神障碍、少尿、皮肤改变及血小板降低等第14页严重脓毒症（Severesepsis）定义：脓毒症伴发最少一个急性脏器功效障碍或组织低灌注或低血压状态（Severesepsisissepsisassociatedwithatleastoneacuteorgandysfunction,hypoperfusion,orhypotension.）

第15页感染性休克Septicshock定义:脓毒症伴发经早期液体复苏难以纠正低血压（Septicshockoccurswhensepsis-inducedhypotensionpersistsdespiteadequatefluidresuscitation.）第16页Multipleorgandysfunctionsyndrome(MODS)定义：机体在遭受严重感染等急性应激性损害24小时后，同时或序贯出现两个或两个以上脏器功效障碍甚至衰竭临床综合征。MODSischaracterizedbythepresenceofalteredfunctionoftwoormoreorgansinanacutelyillpatient,suchthathomeostasiscannotbemaintainedwithoutintervention.MODSischaracterizedbythepresenceofalteredfunctionoftwoormoreorgansinanacutelyillpatient,suchthathomeostasiscannotbemaintainedwithoutintervention.原发性MODS

由某种明确生理损伤直接作用结果继发性MODS

非由原始损伤直接引发，而是机体异常反应结果第17页三、脓毒症常见

致病微生物第18页近年上海市发生在急诊与小区严重感染以肺炎双球菌、葡萄球菌和病毒较为常见ICU中严重感染常见病原菌以肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌、变形杆菌、铜绿假单孢菌等革兰氏阴性杆菌和白色念珠菌最常见第19页美国CDC国家院内感染监视(NNIS)统计资料显示院内血源性感染最常见致病菌主要是凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌及真菌第20页

长征医院GICU近五年收治严重感染患者374例，常见病原菌为：铜绿假单胞菌14.00%大肠埃希菌13.13%肺炎克雷伯菌10.70%鲍曼不动杆菌7.91%泛耐药↑金黄色葡萄球菌5.93%白色念珠菌4.45%第21页真菌感染主要致病菌为：念珠菌（白色念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌、克柔氏念菌）曲霉菌隐球菌组织胞浆菌第22页脓毒症诊疗并不一定需要阳性病原菌培养结果第23页四、脓毒症临床常见病症

第24页脓毒症（sepsis）感染性休克（septicshock）化脓性脑膜炎支气管肺炎肺炎、呼吸机相关性肺炎感染性心内膜炎化脓性胆管炎坏死性胰腺炎弥漫性腹膜炎蜂窝织炎、多发性脓肿（软组织、脑、肺、肝、胸腔、腹腔等）第25页五、脓毒症病理生理第26页病原菌细菌、真菌和病毒等是引发严重感染主要病原菌病原菌能够直接破坏组织细胞，干扰细胞代谢，引发感染灶局部细胞浸润病原菌还可侵入血液造成血培养阳性，在感染灶生长并释放代谢产物和毒素，这些代谢产物和毒素能刺激单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、和中性粒细胞释放出大量内源性介质第27页内毒素是革兰氏阴性病原菌细胞表面上脂多糖它能开启级联放大效应，引发高热、心动过速、血管阻力下降、射血分数低降和乳酸升高第28页细胞因子与炎症反应机体受到感染刺激发生炎症过分反应，促炎-抗炎失衡，刺激物、炎症细胞、炎性介质、靶细胞和效应器等参加了炎症失控反应过程严重感染促炎症细胞因子过分生成占优势引发SIRS抗炎症细胞因子过分生成占优势引发代偿性抗炎症综合征(CARS)感染激活炎症细胞，炎症和应激反应猛烈，形成“瀑布效应”，细胞损伤和功效障碍突现其中蛋白C水平升高似乎起着关键作用，因为蛋白C水平与脓毒症预后亲密相关第29页肠道细菌、毒素移位感染、休克应激源破坏肠粘膜屏障功效，肠道内细菌和毒素经过血路、淋巴路和通透性升高肠壁移位到肝脏、血液和腹膜腔，炎症反应连续发展，造成多脏器细胞损伤和功效障碍预防肠道屏障破坏并不能预防全部炎症反应和MODS发生肠道是不是MODS始动器官还有待于证实第30页微循环障碍感染灶中病原菌释放各种物质入血，如葡萄球菌磷壁酸质抗原、革兰氏阴性菌内毒素等刺激宿主或各种细胞释放大量内源性介质这些内源性介质对血管和脏器产生很大影响早期小动脉和毛细血管收缩，微循环缺血，晚期小动脉和毛细血管扩张，内皮细胞损伤、凝血功效异常、微循环淤血，微血栓形成DIC与炎症级联反应在脓毒症病程中密不可分第31页缺血－再灌注损伤感染性休克时组织器官缺血缺氧，组织氧代谢障碍，细胞线粒体氧债增加休克纠正后再灌注过程中氧自由基损伤、内皮细胞损伤等是严重感染造成组织细胞损害主要步骤第32页免疫失控晚近免疫方面研究表明，严重感染病程中免疫失控、炎症网络及病原菌直接细胞毒性作用，共同组成严重脓毒症复杂病理生理过程免疫失控是严重感染未完全说明病理学改变患者免疫反应受到抑制，陷入无变应性(anergic)状态，对入侵病原菌更呈易感性机体对严重感染反应经过两条不一样路径：特异性免疫系统抑制和非特异性炎症反应亢进第33页六、脓毒症临床表现与诊疗依据第34页及时识别严重感染临床表现并及时进行早期诊疗是降低严重感染死亡率基础严重感染临床表现与诊疗依据主要有以下五个方面：第35页㈠感染灶长征医院GICU年统计436例严重感染患者感染灶部位组成比：第36页感染灶部位例数强度相对数％组成比％下呼吸道、肺23663.1054.12泌尿道8021.2918.35腹腔4612.2910.55胸腔215.614.82血液133.472.96伤口123.202.96肠道112.942.52导管82.131.86上呼吸道61.601.37颅内1……咽1……总计436…100第37页㈡全身炎症反应SIRS临床表现和诊疗依据：①体温＞38℃或＜36℃②心率＞90次／分③呼吸频率＞20次/分或过分通气PaCO2＜32mmHg④白细胞总数＞12，000／L或＜4，000／L或杆状核细胞＞10%具备以上四条中两条以上即可诊疗第38页㈢组织低灌注与休克组织低灌注与休克时主要临床表现：血压和血流动力学改变、精神障碍、皮肤改变、少尿和代谢性酸中毒等第39页㈣脏器功效障碍或衰竭当前诊疗标准仍不统一，引用较多有1995年全国危重病抢救医学学术会议标准，主要内容有：第40页急性呼吸衰竭：R>28/min、PaO2<50mmHg、PCO2>45mmHg、PaO2/FiO2≤200、胸片显示肺泡实变≥1/2肺野急性循环功效衰竭：收缩压<80mmHg连续1h上、CI<2.6L/min·m2、室性心动过速、高度房室传导阻滞、心搏骤停复苏后急性肝功效衰竭：总胆红素>34μmol/L、肝脏酶较正常升高2倍以上、凝血酶原时间>20s急性肾功效衰竭：少尿或无尿，血清肌酐增高超出正常值1倍以上DIC：血小板＜100万/L、凝血酶原时间和部分凝血酶原时间延长1.5倍以上且纤维蛋白降解产物增加、全身出血表现急性脑功效衰竭：Glasgow评分低于8分为昏迷，3分为脑死亡第41页㈤严重感染标志物1．病原菌与白细胞

病原菌培养阳性有利于严重感染诊疗、且可判别病毒与细菌急性发作者在寒颤或开始发烧时马上采集三套血培养，血培养普通在72h内有阳性结果，感染性休克患者血培养也只有50％～60％阳性病原菌培养阴性不能排除严重感染已知感染病灶者搜集适当病灶处标本送检若培养出皮肤菌丛，仅一次阳性结果无法区分出操作时污染菌或真正病原菌感染病灶寻找需采取适当标本，如尿液、脓液、皮肤病灶切片及深静脉导管等白细胞改变可视为SIRS改变指标第42页2．C反应蛋白和细胞因子

C反应蛋白和细胞因子如TNF-α、白介素-6、白介素-8、血小板黏附因子等，严重感染时这些物质多升高，但无特异性3．降钙素原（PCT）

正常值＜0.5ng/ml轻度感染0.5∼2ng/ml中度感染2∼5ng/ml严重感染＞5ng/ml是评价严重感染预后指标对感染含有高度特异性和敏感性第43页4．肾上腺髓质素原（肾上腺髓质素前体）MidregionalPro-Adrenomedullin(MR-roADM)，Sevadi5．心房利钠肽原（心房利钠肽前体）MidregionalPro-AtrialNatriureticPeptide(MR-proANP)，Seristra6．内皮素原（内皮素前体）C-terminalPro-Endothelin-1(CT-proET-1)，Sevacon7．铜锌超氧化物岐化酶Copper-ZincSuperoxideDismutase(Cu/ZnSOD)8．精氨酸加压素原

C-terminalPro-Arginin-Vasopressin(CT-proAVP第44页七、脓毒症治疗第45页脓毒症治疗十二项标准办法：1、毁灭致病微生物（抗生素合理应用）2、去除感染病灶（外科手术切除、清创或引流）3、去除毒素、炎性介质和细菌代谢产物（血液净化）4、缓解炎症反应（糖皮质激素、乌斯他丁、血必净）5、免疫调理（胸腺肽、干扰素、绿慕安、人血ɤ球蛋白）6、改进微循环、防治微血栓（普通肝素）7、确保组织灌注（液体复苏、增加心泵功效、调整血管阻力）8、控制血糖（胰岛素）9、改进细胞代谢（营养、能量合剂、各种辅酶）10、加强损伤细胞修复（生长激素+氨基酸）11、脏器功效支持（机械通气、人工肝、CRRT等）12、其它如中药等

第46页㈠毁灭致病微生物⒈早期经验性治疗

抗生素选择应依据小区或医院微生物流行病学资料覆盖可能致病微生物广谱抗生素在感染组织含有良好组织穿透力抗生素经验性抗生素选择是否适当，是影响严重感染和感染性休克患者预后关键第47页⒉应了解抗生素药效动力学和药代动力学依据药代动力学选择感染部位组织浓度较高抗生素采取适当抗生素剂量和使用方法，确保血药浓度和组织浓度不但高于最低抑菌浓度(MIC)，而且要高于最低防突变浓度(MPC)，以到达抗菌治疗有效和预防选择突变耐药株目标第48页⒊个体化严重感染和感染性休克患者往往伴有肝肾功效异常，同时大量液体复苏造成异常容积分布，所以，抗生素选择应依据患者病情调整用药剂量和使用方法，以确保最高疗效和最低毒副作用第49页⒋经验性治疗应尽快转为针对性治疗严重感染患者，在确定致病菌及药品敏感性之前，应给予广谱抗生素依据微生物培养结果和药敏试验，明确致病菌及药敏后，应限制抗生素应用种类，并尽可能使用窄谱抗生素，有利于降低耐药菌产生及限制抗感染费用临床疗效观察更全方面准确地判断抗感染疗效，更加好指导抗生素治疗方案调整第50页⒌抗生素治疗疗程严重感染患者抗生素疗程一直存住在争议停药早可降低耐药性发生，但感染易复发疗程过长，易产生耐药菌株抗生素疗程普通为7～10天对于铜绿假单孢菌、不动杆菌等多重耐药致病菌引发严重感染，疗程应适当延长第51页⒍抗生素联合应用当前认为铜绿假单孢菌等多重耐药菌引发重症肺炎，联合应用抗生素有可能降低病死率近年来，我国ICU中铜绿假单孢菌对三代，四代头孢菌素和碳青霉烯类抗生素耐药率逐年升高联适用药是遏制铜绿假单孢菌耐药、提升临床疗效主要伎俩对于粒细胞降低严重感染和感染性休克患者，抗生素也应联合治疗，而且疗程应适当延长第52页抗生素经验用药头胞菌素类：1.罗氏芬（头孢曲松，罗氏)2.舒普深（头孢哌酮/舒巴坦，辉瑞）3.头孢他定（凯复定，复达欣，葛兰素史克）4.马斯平(头孢吡肟，施贵宝）碳青酶类：1.亚安培南（泰能，默沙东）2.美罗培南（美平，住友)3.帕尼培南（克贝宁，第一三共）第53页抗生素经验用药大环内酯类：希舒美（阿齐霉素，辉瑞制药）喹诺酮类：可乐必妥（左氧氟沙星，第一制药）其它类抗生素

克林霉素(苏州六药)

第54页抗阳性菌药品来可信（盐酸万古霉素，新昌制药）稳可信（万古霉素盐酸盐，礼来）力思丁（夫西地酸钠，利奥制药）他格适（替可拉宁）斯沃（利奈唑胺辉瑞）０.６／３００ml/次／bid第55页

抗真菌药品氟康唑（大扶康－辉瑞）二性霉素B氟立康唑（威凡－辉瑞，汇德立康－国产）伊曲康唑（斯皮仁诺－杨森）卡泊芬净（科赛斯－默沙东）米卡芬净（米开民－日本高冈）第56页㈡早期目标治疗——确保组织有效灌注严重脓毒症和感染性休克时，常表现为血容量不足、外周血管扩张、心肌抑制和高代谢状态Rivers提出假如在早期治疗中使患者心脏前后负荷及收缩力到达最优化，则生存机会提升容量复苏和应用血管活性药品是感染性休克主要循环支持伎俩，目标是改进血流动力学，逆转器官功效损害，预防MODS发生第57页⒈液体复苏液体复苏对于恢复和维持组织氧供非常主要一旦临床诊疗严重脓毒症或感染性休克，应尽快进行液体复苏液体复苏越早越充分，休克连续时间就越短，器脏功效衰竭发生率就越低．病人预后也就越好第58页Rivers提出了早期目标性复苏治疗(earlygoal—directedtherapy，EGDT)概念，6h内到达复苏目标：中心静脉压(CVP)到达8～12mmHg平均动脉血压≥65mmHg尿量≥0．5mL/kg·h中心静脉或混和静脉血氧饱和度(ScvO2或SvO2)≥70%第59页首先可进行快速补液试验，即在30min内输入500～l000mL晶体液或300～500mL胶体液观察血压、心率、尿量及肢体温度等指标，注意肺水肿征象到底应用晶体液还是胶体液能够更加好地维持血浆胶体渗透压和血容量仍有争论第60页Choi等研究提醒，应用晶体液和胶体液感染性休克患者在死亡率、ICU治疗时间以及肺水肿发生率之间并无显著性差异液体复苏目标是确保组织灌注有充分氧供第61页评价氧供指标是：混合静脉氧饱和度、乳酸盐浓度、碱缺失(BE)和酸碱度(pH)不论补充何种液体，关键是确保能够快速补充分够液体入量假如液体复苏CVP已经为8～12mmHg，而ScvO2仍<70%，则需要输注浓缩红细胞悬液，使红细胞压积>30%，或输注多巴酚丁胺以到达复苏目标第62页⒉改进心泵功效西地兰多巴胺经过增加每搏排出量和心率来提升平均动脉压和心排血量，初始剂量通常在2～3ug/kg·min，最大剂量>10ug/kg·min参附注射液第63页⒊调整血管阻力血管收缩药品应用。在充分液体复苏基础上，假如不能恢复动脉血压和组织灌注，需要应用阿拉明、去甲肾上腺素等血管活性药品多巴胺一直作为提升血压首选药品。当前研究提议小剂量多巴胺不作为治疗感染症性休克一线用药纳络酮第64页去甲肾上腺素惯用剂量为1～20ug/kg·min是治疗感染症性休克一线用药经过收缩血管来提升血压、增加心排血量增加内脏血流量作用优于多巴胺与多巴胺相比并不增加心率和每搏排出量逆转顽固性低血压比多巴胺更有效研究表明,去甲肾上腺素治疗脓毒症性休克病死率较多巴胺和肾上腺素低多巴酚丁胺2．5～l0ug/kg·min时主要增强心脏收缩力、增加心排出量，并可降低肺毛细血管楔压第65页⒋改进血液流变学肝素低分子右旋糖酐复方丹参注射液第66页㈢去除感染病灶经过x线胸片、CT扫描、B超、超声心动图等诊疗伎俩寻找可疑感染灶及时进行脓肿和局灶性感染引流必要时利用外科手术去除感染坏死组织，去除可疑感染植入物第67页㈤改进细胞代谢、保护脏器功效能量合剂各种维生素各种辅酶第68页㈦调理免疫内分泌功效免疫调理治疗策略：免疫刺激和抗炎治疗同时并举——前者针对特异性免疫抑制；后者针对非特异性炎症反应亢进在此标准下，应对详细药品作慎重选择，防止相互间对实现上述目标干扰第69页㈧其它治疗⒈糖皮质激素肾上腺皮质激素在脓毒症中应用一直是争论不休问题脓毒性休克时不应常规应用皮质醇类药品，因患者感染发生率提升皮质醇类药品可提升儿茶酚胺对肌肉收缩和血管舒缩反应，预防肾上腺素能受体密度增加时β受体脱敏，并可改进5天病死率第70页肾上腺皮质功效状态可能是影响感染性休克激素疗效关键性原因。尽管感染性休克病人肾上腺皮质功效衰竭发生率很低，但ACTH刺激试验发觉，肾上腺皮质功效相对不全发生率高达50％～70％。针对肾上腺皮质功效