结直肠癌放疗联合免疫治疗不良反应

结直肠癌放疗联合免疫治疗不良反应演讲人2026-01-07

联合治疗不良反应的发生机制壹联合治疗常见不良反应的类型及临床特征贰不良反应的评估与监测策略叁不良反应的分级与多学科管理肆特殊人群的不良反应管理伍未来展望与研究方向陆目录总结柒

结直肠癌放疗联合免疫治疗不良反应在结直肠癌综合治疗领域，放疗与免疫治疗的联合应用已成为局部晚期及晚期患者的重要治疗策略，其通过放疗诱导的免疫原性细胞死亡与免疫检查点抑制剂的协同作用，显著提升了抗肿瘤疗效。然而，这种联合治疗在增强抗肿瘤活性的同时，也带来了独特且复杂的不良反应谱，对临床管理提出了更高要求。作为一名长期从事结直肠癌多学科诊疗的临床工作者，我深刻认识到，深入理解放疗联合免疫治疗不良反应的发生机制、临床特征及管理策略，是优化治疗方案、保障患者生活质量与治疗安全的关键。本文将结合最新临床证据与个人实践经验，系统阐述结直肠癌放疗联合免疫治疗的不良反应，以期为临床实践提供参考。01ONE联合治疗不良反应的发生机制

联合治疗不良反应的发生机制放疗与免疫治疗的联合并非简单叠加，而是通过复杂的生物学交互作用影响不良反应的发生。明确其机制，是识别、预防和处理不良反应的基础。

1放疗对肿瘤微环境及免疫系统的影响放疗通过直接杀伤肿瘤细胞及间接调节肿瘤微环境（TME），为免疫治疗创造条件，但也可能引发组织损伤和炎症反应。

1放疗对肿瘤微环境及免疫系统的影响1.1免疫原性细胞死亡（ICD）的诱导放疗可导致肿瘤细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs，如ATP、HMGB1、钙网蛋白等），这些分子被抗原呈递细胞（APCs）识别后，增强抗原呈递，激活T细胞抗肿瘤免疫。然而，DAMPs的过度释放也可能激活固有免疫系统，导致全身性炎症反应，增加不良反应风险。例如，放疗后HMGB1的释放可Toll样受体4（TLR4）通路，诱发细胞因子风暴，表现为发热、乏力等全身症状。

1放疗对肿瘤微环境及免疫系统的影响1.2肿瘤微环境的重塑放疗可上调肿瘤细胞程序性死亡配体1（PD-L1）表达，增加免疫检查点抑制剂的靶点；同时促进调节性T细胞（Tregs）髓系来源抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制细胞浸润，形成免疫抑制性微环境。这种重塑在增强抗肿瘤效应的同时，也可能导致免疫逃逸异常，引发自身免疫攻击。

1放疗对肿瘤微环境及免疫系统的影响1.3组织损伤与炎症级联反应放疗对正常组织的直接损伤（如肠道黏膜损伤、皮肤损伤）可激活炎症小体（如NLRP3炎症小体），释放IL-1β、IL-18等促炎因子，引发局部及全身炎症反应。这种炎症反应与免疫治疗激活的免疫效应相互作用，可能放大组织损伤，例如放射性肠炎与免疫性结肠炎的叠加。

2免疫治疗对放疗相关不良反应的修饰作用免疫检查点抑制剂（ICIs，如抗PD-1/PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体）通过解除T细胞免疫抑制，增强抗肿瘤免疫，但也可能打破免疫耐受，导致免疫相关不良事件（irAEs）。

2免疫治疗对放疗相关不良反应的修饰作用2.1免疫耐受的打破与自身免疫攻击ICIs阻断PD-1/PD-L1或CTLA-4通路后，活化的T细胞不仅攻击肿瘤细胞，也可能识别并攻击正常组织中的抗原，引发irAEs。例如，抗PD-1抗体可能导致T细胞浸润肠道黏膜，引发免疫性结肠炎，其临床症状与放射性肠炎重叠，增加了鉴别诊断难度。

2免疫治疗对放疗相关不良反应的修饰作用2.2放疗与ICIs的协同致炎效应放疗诱导的组织损伤释放的抗原与DAMPs，可增强ICIs的激活效应，但同时也会增加T细胞对正常组织的交叉反应性。研究表明，放疗联合抗PD-1抗体治疗时，肺部irAEs的发生率显著高于单药治疗，可能与放疗后肺泡上皮细胞抗原呈递增强及T细胞浸润增加有关。

2免疫治疗对放疗相关不良反应的修饰作用2.3免疫记忆反应的长期影响ICIs可诱导持久的免疫记忆反应，这种反应在长期抗肿瘤的同时，也可能对正常组织造成慢性损伤。例如，放疗联合ICIs治疗后，部分患者会出现迟发性放射性纤维化（如肠纤维化、肺纤维化），可能与免疫介导的成纤维细胞活化及细胞外基质沉积相关。02ONE联合治疗常见不良反应的类型及临床特征

联合治疗常见不良反应的类型及临床特征放疗联合免疫治疗的不良反应具有“双重性”和“叠加性”，既包括放疗相关的局部不良反应，也包括免疫治疗相关的全身性irAEs，同时还可能出现两者叠加或相互作用导致的新发不良反应。根据受累系统，可分类如下：

1消化系统不良反应消化系统是放疗联合免疫治疗最常受累的器官之一，其症状重叠、病因复杂，需高度重视。

1消化系统不良反应1.1放射性肠炎（RE）-发生机制：盆腔放疗直接损伤肠道黏膜上皮，导致血管内皮细胞损伤、黏膜糜烂、溃疡及微血栓形成，引起炎症反应。-临床特征：急性放射性肠炎（放疗期间或结束后3个月内）表现为腹泻、腹痛、里急后重、便血等；慢性放射性肠炎（放疗结束后3个月以上）可表现为肠道狭窄、瘘管形成、吸收不良等。联合免疫治疗后，RE的严重程度可能增加，且恢复延迟。

1消化系统不良反应1.2免疫性结肠炎（IC）-发生机制：抗PD-1/PD-L1抗体阻断肠道黏膜免疫耐受，导致活化的T细胞攻击结肠上皮，引发炎症。-临床特征：表现为腹泻（多为水样便，每日≥4次）、腹痛、黏液血便、发热等，严重时可出现肠穿孔、中毒性巨结肠。结肠镜检查可见黏膜充血、糜烂、溃疡，病理可见淋巴细胞浸润。

1消化系统不良反应1.3肝脏不良反应-放射性肝损伤（RILD）：大剂量放疗（全肝照射≥30Gy）或立体定向放疗（SBRT）可导致肝细胞损伤，表现为转氨酶、胆红素升高，严重时可出现肝功能衰竭。-免疫性肝炎（IH）：抗PD-1/PD-L1抗体可诱发肝脏免疫损伤，表现为无症状性转氨酶升高或明显肝炎症状（乏力、黄疸、纳差）。血清学检查可见自身抗体阳性（如抗核抗体、抗平滑肌抗体）。

1消化系统不良反应1.4胰腺不良反应-放射性胰腺炎：腹部放疗直接损伤胰腺，表现为上腹痛、淀粉酶升高，严重时可出现胰腺假性囊肿。-免疫性胰腺炎：罕见但严重，表现为腹痛、淀粉酶及脂肪酶显著升高，影像学可见胰腺肿胀，可合并其他irAEs（如甲状腺炎）。

2皮肤及软组织不良反应皮肤是免疫治疗常见的受累器官，放疗可加重皮肤损伤，两者联合时反应更为复杂。

2皮肤及软组织不良反应2.1放射性皮炎（RD）-发生机制：放疗损伤皮肤基底细胞及毛囊，导致皮肤屏障功能障碍，表现为红斑、色素沉着、脱屑、糜烂，严重时可出现溃疡、感染。-临床特征：急性放射性皮炎（放疗期间或结束后2周内）按RTOG分级分为0-5级；慢性放射性皮炎（放疗结束后6个月以上）表现为皮肤萎缩、毛细血管扩张、纤维化。

2皮肤及软组织不良反应2.2免疫相关性皮肤不良反应-斑丘疹：最常见，表现为瘙痒性斑丘疹，多分布于躯干及四肢，严重时可发展为泛发性剥脱性皮炎。-白癜风：抗PD-1治疗相关的特征性表现，可能与黑素细胞特异性T细胞活化有关，通常预示较好的抗肿瘤疗效。-Stevens-Johnson综合征（SJS）/中毒性表皮坏死松解症（TEN）：罕见但致命，表现为疼痛性皮疹、水疱、黏膜糜烂，需立即停药并强化治疗。

2皮肤及软组织不良反应2.3放射性皮肤坏死与免疫性皮肤损伤的叠加放疗野内皮肤在免疫治疗作用下可能出现延迟愈合或加重坏死，表现为放疗区域皮肤出现黑色焦痂、持续渗液，病理可见皮肤全层坏死及淋巴细胞浸润。

3呼吸系统不良反应胸部放疗（如直肠癌肺转移灶放疗）联合免疫治疗时，呼吸系统不良反应风险显著增加。

3呼吸系统不良反应3.1放射性肺炎（RP）-发生机制：肺组织受照后产生炎症反应，肺泡上皮损伤、炎性细胞浸润，导致肺泡实变及纤维化。-临床特征：表现为干咳、胸闷、呼吸困难，严重时可出现呼吸衰竭。影像学可见沿放疗野分布的斑片状影，后期可出现肺纤维化。

3呼吸系统不良反应3.2免疫性肺炎（IP）-发生机制：抗PD-1/PD-L1抗体激活肺组织内T细胞，攻击肺泡上皮及血管内皮，引发间质性肺炎。-临床特征：症状非特异性，包括咳嗽、呼吸困难、发热，影像学可表现为磨玻璃影、实变影、网格影，可超越放疗野分布，是鉴别要点。

3呼吸系统不良反应3.3放射性肺损伤与免疫性肺炎的协同作用放疗联合免疫治疗可显著增加RP和IP的发生率，且两者症状、影像学表现重叠，临床需结合放疗病史、用药时间及病理活检综合判断。研究显示，抗PD-1抗体联合胸部放疗后，≥3级RP/IP发生率可达10%-15%，高于单一治疗。

4泌尿系统不良反应盆腔放疗（如直肠癌放疗）联合免疫治疗时，泌尿系统不良反应需警惕。

4泌尿系统不良反应4.1放射性膀胱炎（RC）-发生机制：膀胱黏膜受照后损伤，血管扩张、通透性增加，表现为尿频、尿急、尿痛、血尿。-临床特征：急性放射性膀胱炎（放疗期间或结束后3个月内）症状较轻；慢性放射性膀胱炎（放疗结束后1年以上）可出现膀胱容量减少、膀胱挛缩。

4泌尿系统不良反应4.2免疫性膀胱炎-发生机制：抗PD-1抗体可激活膀胱黏膜免疫反应，导致炎症细胞浸润，表现为尿痛、血尿、排尿困难。-临床特征：尿常规可见红细胞、白细胞，膀胱镜可见黏膜充血、溃疡，病理可见淋巴细胞浸润。

5内分泌系统不良反应免疫治疗相关的内分泌系统irAEs多为迟发性，需长期监测。

5内分泌系统不良反应5.1甲状腺功能异常-免疫性甲状腺炎：表现为甲状腺功能亢进（心悸、多汗、体重下降）或功能减退（乏力、畏寒、体重增加），抗甲状腺抗体（如TPOAb、TgAb）阳性。-放射性甲状腺损伤：颈部放疗可直接损伤甲状腺，导致甲状腺功能减退，多发生在放疗结束后1-2年。

5内分泌系统不良反应5.2肾上腺功能不全-免疫性肾上腺炎：表现为乏力、低血压、电解质紊乱（低钠血症），ACTH及皮质醇水平降低。-放射性肾上腺损伤：腹部或盆腔放疗可能累及肾上腺，导致肾上腺皮质功能减退。

6血液系统不良反应放疗联合免疫治疗对血液系统的影响相对少见，但可能叠加骨髓抑制。

6血液系统不良反应6.1放疗相关骨髓抑制-发生机制：大面积放疗（如全骨盆照射）可抑制骨髓造血功能，导致白细胞、血小板减少。-临床特征：多发生在放疗期间或结束后1个月内，程度与照射范围及剂量相关。

6血液系统不良反应6.2免疫性血液系统不良反应-免疫性血小板减少症（ITP）：表现为皮肤黏膜出血、血小板计数降低，抗血小板抗体阳性。-免疫性溶血性贫血（AIHA）：表现为黄疸、贫血、网织红细胞升高，Coombs试验阳性。

6血液系统不良反应2.7其他少见但严重的不良反应-神经系统不良反应：如免疫性脑炎、放射性脊髓病，表现为头痛、肢体麻木、运动障碍，预后较差。-心血管系统不良反应：如放射性心包炎、免疫性心肌炎，表现为胸痛、心悸、心力衰竭，死亡率高。03ONE不良反应的评估与监测策略

不良反应的评估与监测策略早期识别、准确评估和动态监测是管理放疗联合免疫治疗不良反应的关键，需建立标准化的评估体系和多学科协作机制。

1治疗前基线评估治疗前需全面评估患者的基础状态、器官功能及风险因素，以预测不良反应风险并制定个体化方案。

1治疗前基线评估1.1病史采集01-既往放疗史：评估既往放疗的部位、剂量、时间及后遗症（如放射性肠炎、肺纤维化），避免重叠照射。02-自身免疫病史：如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎症性肠病等，是免疫治疗的相对禁忌症，需权衡利弊。03-基础疾病：如糖尿病（影响伤口愈合）、高血压（增加心血管风险）、慢性肝病/肾病（影响药物代谢）等。

1治疗前基线评估1.2体格检查与实验室检查-体格检查：重点评估皮肤（完整性）、心肺（呼吸音、心率）、腹部（压痛、包块）、神经系统（肌力、感觉）等。-实验室检查：血常规、肝肾功能、电解质、甲状腺功能、自身抗体（如ANA、抗中性粒细胞胞质抗体）、炎症指标（CRP、IL-6）等。

1治疗前基线评估1.3影像学评估-放疗靶区及正常器官的剂量-体积评估：如盆腔放疗前评估膀胱、小肠的受照剂量，胸部放疗前评估肺的V20、V30（受照20Gy、30Gy的肺体积百分比），预测放射性损伤风险。-基线影像学检查：如CT、MRI、超声，明确肿瘤负荷及器官功能状态。

2治疗中监测治疗期间需定期监测不良反应，以便早期干预。

2治疗中监测2.1监测频率-放疗期间：每周评估1次症状、体征及实验室指标（血常规、肝肾功能）；皮肤、黏膜反应每日自我评估。-免疫治疗期间：每次治疗前评估不良反应，前3周期每2周监测1次甲状腺功能、垂体功能，之后每3-6个月监测1次。

2治疗中监测2.2监测内容-症状监测：采用患者报告结局（PROs）工具，如生活质量问卷（EORTAQLQ-C30）、腹泻专用量表（CTCAE），量化评估症状严重程度。-实验室监测：血常规、肝肾功能、电解质、炎症指标，异常时及时复查。-影像学监测：治疗中定期复查影像学，对比不良反应相关影像学变化（如肺部磨玻璃影、肠道黏膜水肿）。

2治疗中监测2.3特殊人群的加强监测-老年患者：年龄≥65岁者，器官功能减退，不良反应发生率高，需缩短监测间隔，适当降低治疗强度。-同步化疗患者：放疗联合化疗（如氟尿嘧啶、奥沙利铂）可增加骨髓抑制及黏膜炎风险，需加强血常规及黏膜评估。

3治疗后随访放疗结束后免疫治疗仍可能发生迟发性不良反应（如免疫性甲状腺炎、放射性肺纤维化），需长期随访。

3治疗后随访3.1随访时间-放疗结束后1年内：每3个月随访1次；1-3年：每6个月随访1次；3年以上：每年随访1次。-免疫治疗结束后：irAEs可能在停药后数月甚至数年发生，需终身监测相关器官功能（如甲状腺、肾上腺）。

3治疗后随访3.2随访内容-不良反应评估：记录迟发性症状（如慢性放射性肠炎的腹痛、肺纤维化的呼吸困难）。01-器官功能评估：肺功能（FVC、DLCO）、甲状腺功能、心脏超声等。02-肿瘤疗效评估：结合影像学评价治疗反应，同时关注不良反应对生活质量的影响。0304ONE不良反应的分级与多学科管理

不良反应的分级与多学科管理根据不良事件的严重程度制定个体化管理方案，强调多学科团队（MDT，包括放疗科、肿瘤内科、消化科、呼吸科、皮肤科、内分泌科等）协作，是保障患者安全的核心。

1不良事件分级标准126543采用通用不良事件术语标准（CTCAE）5.0版，将不良反应分为1-5级：-1级：无症状或轻微症状，仅需临床观察。-2级：症状明显，影响日常生活，需要药物治疗。-3级：严重症状，导致残疾或无法自理，需住院治疗。-4级：危及生命，需要紧急干预。-5级：死亡。123456

2联合治疗原则-放疗与免疫治疗的序贯vs同步：同步治疗时不良反应风险更高，需严格筛选患者（如无自身免疫病、器官功能良好）；序贯治疗（如先放疗后免疫）可降低叠加毒性。-剂量调整：根据不良反应分级调整放疗剂量（如降低每次分割剂量）或免疫治疗剂量（如延迟用药、减量）。-治疗中断与终止：≥3级不良反应需暂停免疫治疗，4级不良反应需永久停用免疫治疗；放疗是否中断需根据受累器官及剂量评估。

3各系统不良反应的具体管理策略3.1消化系统不良反应管理-放射性肠炎：-1-2级：低渣饮食、黏膜保护剂（如蒙脱石散）、益生菌（如双歧杆菌）；腹泻严重时使用洛哌丁胺。-3级：暂停放疗，静脉营养支持，糖皮质激素（如泼尼松0.5-1mg/kg/d）治疗；无效时考虑沙利度胺或抗TNF-α抗体（如英夫利西单抗）。-免疫性结肠炎：-1级：密切观察，继续免疫治疗。-2级：暂停免疫治疗，口服泼尼松0.5-1mg/kg/d；2周内未恢复至≤1级，升级至静脉甲泼尼龙。-3-4级：永久停用免疫治疗，静脉甲泼尼龙1-2mg/kg/d，联合英夫利西单抗或维多珠单抗。

3各系统不良反应的具体管理策略3.2皮肤及软组织不良反应管理-放射性皮炎：-1-2级：保持皮肤清洁干燥，避免搔抓，使用保湿霜（如尿素乳）；破损时涂抹抗生素软膏（如莫匹罗星）。-3级：暂停放疗，湿敷（如生理盐水），必要时植皮。-免疫相关性皮肤不良反应：-1级：继续免疫治疗，外用糖皮质激素。-2级：暂停免疫治疗，口服抗组胺药及糖皮质激素。-3-4级：永久停用免疫治疗，静脉免疫球蛋白及糖皮质激素冲击治疗。

3各系统不良反应的具体管理策略3.3呼吸系统不良反应管理-放射性肺炎/免疫性肺炎：-1级：密切监测，吸氧。-2级：暂停免疫治疗，口服泼尼松0.5-1mg/kg/d。-3-4级：永久停用免疫治疗，静脉甲泼尼龙，必要时加用环磷酰胺或麦考酚酯。03040201

3各系统不良反应的具体管理策略3.4内分泌系统不良反应管理-肾上腺功能不全：终身糖皮质激素替代治疗。-免疫性甲状腺功能亢进：抗甲状腺药物（如甲巯咪唑），严重时考虑放射性碘治疗或甲状腺切除术。-免疫性甲状腺功能减退：左甲状腺素替代治疗，无需停用免疫治疗。-甲状腺功能异常：CBAD

3各系统不良反应的具体管理策略3.5少见严重不良反应管理-免疫性心肌炎：罕见但死亡率高（约50%），需立即永久停用免疫治疗，静脉甲泼尼龙联合免疫球蛋白，必要时加用他克莫司。-放射性脊髓病：大剂量糖皮质激素脱水，高压氧治疗，预后差。

4支持治疗与生活质量管理-营养支持：对于中重度胃肠道反应患者，早期启动肠内或肠外营养，改善营养状态。-疼痛管理：非甾体抗炎药、阿片类药物阶梯镇痛，必要时介入治疗（如神经阻滞）。-心理干预：焦虑、抑郁是治疗常见伴随症状，心理咨询、抗抑郁药（如SSRIs）可改善生活质量。02010305ONE特殊人群的不良反应管理

特殊人群的不良反应管理特殊人群（如老年患者、合并基础疾病者、既往放疗者）的生理特点及治疗需求不同，需制定个体化管理策略。

1老年患者（≥65岁）-特点：器官功能减退、合并症多、药物代谢慢，不良反应发生率高（较年轻患者高20%-30%）。-管理策略：-治疗前全面评估（如GFR、Charlson合并症指数）。-适当降低放疗分割剂量（如从2Gy/f改为1.8Gy/f），延长免疫治疗间隔（如从3周1次改为4周1次）。-加强监测，优先选择口服药物（如泼尼松替代甲泼尼龙），减少静脉输液相关风险。

2合并自身免疫病患者-特点：免疫治疗可能激活自身免疫病，导致原有疾病复发或加重。-管理策略：-活动性自身免疫病（如系统性红斑狼疮活动期）禁用免疫治疗；稳定期（6个月内无复发）可谨慎尝试，需密切监测。-联合免疫抑制剂（如羟氯喹、硫唑嘌呤），预防免疫性不良反应。

3既往放疗史患者1-特点：正常组织耐受性降低，再程放疗叠加免疫治疗可能引发严重晚期损伤（如肠瘘、骨坏死）。2-管理策略：5-治疗期间密切监测迟发性不良反应（如慢性放射性肠炎、放射性骨坏死）。4-选择小分割放疗或立体定向放疗（SBRT），精准定位靶区，减少正常组织受量。3-评估既往放疗剂量与体积，避免重叠照射（如盆腔再程放疗时小肠受照剂量≤50Gy）。

4儿童及青少年患者-长期随访生长发育、内分泌功能及认知功能。-避免使用CTLA-4抑制剂（易引起内分泌系统永久损伤），优先选择PD-1抑制剂。-优先选择质子治疗等先进放疗技术，降低正常组织受照剂量。-管理策略：-特点：生长发育期器官对放疗敏感，免疫治疗可能影响内分泌及神经系统发育。06ONE未来展望与研究方向

未来展望与研究方向尽管放疗联合免疫治疗为结直肠癌患者带来了生存获益，但不良反应管理仍面临诸多挑战。未来需从以下方向深入研究：

1生物标志物的开发