结直肠癌辅助化疗期间周围神经病变处理方案

结直肠癌辅助化疗期间周围神经病变处理方案演讲人01结直肠癌辅助化疗期间周围神经病变处理方案结直肠癌辅助化疗期间周围神经病变处理方案一、引言：结直肠癌辅助化疗中周围神经病变的临床挑战与应对必要性作为肿瘤内科临床工作者，我深刻体会到结直肠癌辅助治疗对患者预后的改善作用——术后规范化疗可将Ⅱ-Ⅲ期患者的5年生存率提升约20%[1]。然而，化疗药物所致的周围神经病变（Chemotherapy-InducedPeripheralNeuropathy,CIPN）已成为限制化疗剂量、中断治疗甚至影响患者生活质量的“隐形枷锁”。以奥沙利铂、伊立替康、紫杉醇等为核心方案的结直肠癌辅助化疗中，CIPN发生率高达30%-70%[2]，其中3-4级严重神经病变占比约15%，表现为肢体麻木、疼痛、感觉异常，甚至导致平衡障碍、跌倒，部分患者因无法耐受而被迫减量或停药，直接影响治疗效果。结直肠癌辅助化疗期间周围神经病变处理方案CIPN的复杂性在于其病理机制尚未完全阐明，临床表现多样，且缺乏特效逆转药物。因此，构建一套“预防-评估-干预-随访”的全流程管理体系，不仅是临床实践的需求，更是以患者为中心、兼顾疗效与生活质量的治疗理念体现。本文将结合最新循证证据与临床经验，系统阐述结直肠癌辅助化疗期间CIPN的处理方案，旨在为临床工作者提供可操作的指导框架。二、CIPN的病理生理机制与高危因素：认识病变本质，精准识别风险02CIPN的病理生理机制：从分子损伤到临床表现的桥梁CIPN的病理生理机制：从分子损伤到临床表现的桥梁CIPN的发病机制是多种因素共同作用的结果，目前主流观点认为与以下通路密切相关：1.神经轴突运输障碍：化疗药物（如奥沙利铂、紫杉醇）可干扰微管稳定性，影响轴突内线粒体、神经营养因子（如NGF、BDNF）的运输，导致神经末梢能量代谢障碍，轴突变性[3]。例如，奥沙利铂通过抑制微管解聚，阻碍轴突顺向运输，使感觉神经末梢“营养匮乏”。2.氧化应激与线粒体损伤：化疗药物可激活神经细胞内的还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶，产生过量活性氧（ROS），直接损伤神经膜脂质、蛋白质和DNA；同时，线粒体功能受损导致ATP合成减少，进一步加剧神经细胞能量危机[4]。临床研究显示，奥沙利铂治疗后患者血清丙二醛（MDA，氧化应激指标）显著升高，超氧化物歧化酶（SOD，抗氧化指标）降低，提示氧化应激在CIPN中的核心作用。CIPN的病理生理机制：从分子损伤到临床表现的桥梁3.离子通道功能紊乱：奥沙利铂可通过激活背根神经节（DRG）神经元中的瞬时受体电位阳离子通道A1（TRPA1），导致钙离子内流，引发神经细胞去极化和异常放电，产生感觉异常（如冷刺激诱发痉挛）[5]。这也是奥沙利铂所致CIPN“冷超敏”现象的分子基础。4.神经炎症反应：化疗药物可激活小胶质细胞和星形胶质细胞，释放促炎因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6），通过血神经屏障损伤周围神经，导致神经传导速度减慢[6]。动物实验中，抗TNF-α抗体可减轻紫杉醇所致的机械性痛觉过敏，为炎症靶向治疗提供依据。03CIPN的高危因素：个体化风险评估的基础CIPN的高危因素：个体化风险评估的基础识别高危因素是CIPN预防的前提，临床需重点关注以下人群：1.药物相关因素：-药物种类与累积剂量：奥沙利铂的神经病变发生率与累积剂量呈正相关（≥850mg/m²时风险显著增加）；紫杉类药物（多西他赛、白蛋白紫杉醇）的剂量密度（每周给药较每3周给药风险更高）也是独立危险因素[7]。-联合化疗方案：FOLFOX方案（奥沙利铂+5-FU/LV）中，奥沙利铂与5-FU的协同作用可能加重神经毒性；CAPEOX方案（奥沙利铂+卡培他滨）的神经病变发生率较FOLFOX略高（约65%vs58%）[8]。CIPN的高危因素：个体化风险评估的基础2.患者自身因素：-基础疾病：糖尿病（高血糖直接损伤神经）、慢性肾病（药物排泄延迟）、酗酒（乙醇直接毒性及维生素B1缺乏）患者CIPN风险增加2-3倍[9]。-年龄与遗传易感性：老年患者（≥65岁）神经修复能力下降，风险显著升高；基因多态性（如CYP2C9、GSTP1）可影响药物代谢，导致个体间毒性差异[10]。-既往神经损伤史：如术前已存在周围神经病变（如腕管综合征、糖尿病神经病变），化疗后症状易加重或复发。三、CIPN的早期识别与评估工具：从“被动发现”到“主动监测”CIPN具有“隐匿进展、不可逆”的特点，一旦出现3级以上症状，神经损伤往往难以完全恢复。因此，建立标准化评估体系，实现早期识别至关重要。04CIPN的临床表现与分型CIPN的临床表现与分型根据受累神经纤维类型，CIPN可分为以下三型，临床表现各异：1.感觉神经病变（最常见，约85%）：-大纤维受累：表现为振动觉、位置觉减退，感觉性共济失调（走路“踩棉花感”），闭目难立征阳性。-小纤维受累：以麻木、针刺感、烧灼痛为主，伴冷/热刺激诱发痛（奥沙利铂特征性表现），痛觉过敏（轻触即痛）。2.运动神经病变（约10%-15%）：-远端对称性肌无力（足下垂、腕下垂），手部精细动作障碍（扣纽扣、写字困难），肌电图显示神经传导速度减慢、远端潜伏期延长。CIPN的临床表现与分型3.自主神经病变（约5%-10%）：-直立性低血压、便秘/腹泻（肠道动力紊乱）、尿潴留、出汗异常等，易被误认为化疗其他不良反应（如肠梗阻、膀胱炎）。05标准化评估量表：量化症状，指导干预标准化评估量表：量化症状，指导干预临床需结合患者报告结局（PRO）与临床客观检查，选择敏感性和特异性高的量表：1.患者报告结局（PRO）量表：-EORTCQLQ-CIPN20：包含“感觉、运动、自主神经”3个维度，20个条目，采用1-4分评分，可评估症状严重度及对生活质量的影响，是国际通用的CIPN特异性量表[11]。-FACT/GOG-Ntx：由功能评估癌症治疗量表（FACT）+神经毒性量表（GOG-Ntx）组成，侧重症状困扰程度，适合临床快速评估。标准化评估量表：量化症状，指导干预2.临床医生评估量表：-CTCAEv5.0：美国国家癌症研究所常见不良反应术语标准，将神经毒性分为1-5级（1级：无症状，临床或检查发现；5级：死亡），是临床试验和病历记录的“金标准”，但敏感性较低（早期症状易漏诊）[12]。-TNSc（TotalNeuropathyScore-clinicalversion）：包含感觉、运动、腱反射等7项客观检查，总分0-28分，≥10分提示显著神经病变，适合科研和深度评估[13]。3.神经电生理检查：-肌电图（EMG）、神经传导速度（NCV）可客观评估神经损伤程度（如波幅降低、传导速度减慢），但操作复杂、费用高，仅适用于疑难病例或科研。06评估时机与频率：动态监测，捕捉早期变化评估时机与频率：动态监测，捕捉早期变化基于CIPN的“累积剂量依赖性”特点，建议以下评估频率：-化疗前基线评估：全面评估基础神经功能（尤其有高危因素者），排除原有神经病变。-化疗中评估：奥沙利铂方案每2周期（6周）评估1次；紫杉醇方案每周期（3周）评估1次；出现新发/加重症状时随时评估。-化疗后随访：末次化疗后3个月、6个月、12个月定期评估，部分患者（尤其是奥沙利铂）神经症状可持续数月至数年（称为“慢性CIPN”）。CIPN的预防策略：源头控制，降低发生风险预防CIPN的核心是“风险分层+早期干预”，需结合药物预防、非药物措施及高危因素管理。07化疗方案的优化与剂量调整化疗方案的优化与剂量调整1.个体化药物选择：-对高危患者（如老年、糖尿病史），可考虑神经毒性较低的替代方案，如CapeOX方案改用FOLFOX（卡培他滨神经毒性略高于5-FU），或以伊立替康为基础的方案（如FOLFIRI）替代含奥沙利铂方案[14]。-紫杉类药物选择白蛋白紫杉醇（神经毒性较溶剂型紫杉醇略低）或多西他赛（需预防性使用地塞米松，可能掩盖早期神经症状）。2.剂量密度调整与“停药-减量”原则：-奥沙利铂推荐累积剂量≤850mg/m²，超过时需警惕慢性CIPN；若出现2级感觉神经病变（影响日常活动），需减量25%-50%；3级及以上（影响功能）需立即停药，不可逆转[15]。化疗方案的优化与剂量调整-紫杉类药物剂量调整：若出现2级运动神经病变，下一周期减量20%；3级及以上停药。08药物预防：循证证据与临床实践药物预防：循证证据与临床实践目前，尚无FDA批准的CIPN预防药物，但部分药物在临床研究中显示一定效果：1.度洛西汀（SNRI类抗抑郁药）：-机制：抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取，调节脊髓水平疼痛信号传导。-证据：2017年《LancetOncology》荟萃分析显示，度洛西汀（60mg/d，持续至化疗结束后3个月）可降低CIPN疼痛发生率（RR=0.68，95%CI0.54-0.86），尤其对化疗中疼痛有效[16]。-用法：化疗第1天开始口服60mg/d，耐受不佳者可减至30mg/d，常见不良反应为恶心、口干、头晕（多可耐受）。药物预防：循证证据与临床实践2.α-硫辛酸（抗氧化剂）：-机制：清除ROS，改善神经细胞能量代谢，修复神经髓鞘。-证据：2020年《JournalofClinicalOncology》研究显示，静脉用α-硫辛酸（600mg/d，化疗前30min，连用3天/周期）可降低奥沙利铂所致CIPN发生率（32%vs48%，P=0.02）[17]。-用法：600mg静脉滴注，30min以上，化疗前使用，注意过敏反应（罕见但需备好抢救设备）。3.谷胱甘肽（GSH，抗氧化剂）：-机制：通过巯基结合奥沙利铂，减少其与神经组织结合，减轻氧化应激。-争议：早期研究显示有效，但2019年《JCO》荟萃分析认为，其可能降低奥沙利铂抗肿瘤疗效（ORR下降12%），目前不推荐常规使用[18]。药物预防：循证证据与临床实践4.钙镁制剂（奥沙利铂特异性预防）：-机制：钙离子可竞争性阻断奥沙利铂与神经细胞膜钠通道结合，镁离子稳定神经细胞膜。-争议：2005年《NEJM》研究显示，钙镁可降低CIPN发生率，但后续研究提示其可能降低奥沙利铂疗效（PFS缩短），目前NCCN指南不推荐常规使用，仅用于临床试验[19]。09非药物预防措施：简单有效，值得推广非药物预防措施：简单有效，值得推广1.温度管理（奥沙利铂“冷刺激防护”）：-核心措施：化疗期间及结束后48小时内避免接触寒冷物体（如冰水、冷空气、金属物品），避免进食冷食、冷饮（可改为室温或温热食物），预防奥沙利铂所致的“冷超敏”和痉挛[20]。-患者教育：发放“温度防护卡”，明确禁忌场景（如冬季戴手套、口罩，避免游泳，空调温度≥22℃）。2.营养支持：-补充维生素B族（B1、B6、B12）：参与神经髓鞘合成，缺乏可加重神经损伤（推荐剂量：B1100mg/d，B650mg/d，B12500μg/d，口服）。非药物预防措施：简单有效，值得推广-控制血糖：糖尿病患者需强化血糖控制（糖化血红蛋白≤7%），高血糖可加速神经损伤。在右侧编辑区输入内容3.生活方式干预：-戒酒：乙醇可直接损伤神经，加重化疗神经毒性；-适度运动：如散步、瑜伽，改善神经血液循环，促进轴突再生；-避免神经压迫：穿宽松鞋袜，避免长时间交叉腿，减少肢体受压。CIPN的治疗与管理：阶梯化干预，改善症状与功能对于已发生的CIPN，需根据症状严重度分级（CTCAEv5.0）采取阶梯化治疗，目标是缓解症状、预防进展、提高生活质量。101级CIPN（无症状，临床或检查发现，不影响日常活动）1级CIPN（无症状，临床或检查发现，不影响日常活动）处理原则：观察为主，加强监测，非药物干预优先。1.非药物治疗：-物理治疗：温水足浴（37-40℃，15-20min/次，2次/d）、按摩（促进肢体血液循环）、针灸（选穴足三里、阳陵泉等，改善感觉异常）。-功能锻炼：手指爬墙、踝泵运动等，预防肌肉萎缩；平衡训练（如单腿站立）降低跌倒风险。2.药物治疗：-可暂不用药，或试用α-硫辛酸（600mg/d口服，连用8周）；若伴有轻微麻木，可加用甲钴胺（500μg，3次/d，营养神经）。（二）2级CIPN（症状影响日常活动，如无法扣纽扣、走路不稳）处理原则：积极药物干预，调整化疗方案，强化非药物支持。1级CIPN（无症状，临床或检查发现，不影响日常活动）1.药物治疗：-一线：度洛西汀+甲钴胺：度洛西汀60mg/d（如不耐受可减至30mg/d），甲钴胺500μg3次/d，连用至少12周；研究显示，约60%患者2周内症状改善[21]。-二线：加巴喷丁/普瑞巴林：加巴喷丁起始剂量100mg，3次/d，每周递增100mg，目标剂量300-3600mg/d（分3次）；普瑞巴林起始剂量75mg，2次/d，可增至150mg，2次/d（肾功能不全者减量）。注意嗜睡、头晕等不良反应，避免驾驶[22]。-辅助治疗：局部用5%利多卡因贴剂（贴于疼痛部位，12h/更换），适用于局部针刺痛；或辣椒素膏（0.075%，2-4次/d），通过耗竭P物质缓解疼痛（初始使用可有灼烧感）。1级CIPN（无症状，临床或检查发现，不影响日常活动）2.化疗方案调整：-奥沙利铂：减量25%-50%（如130mg/m²减至100mg/m²），或延长给药间隔（每3周改为每4周）。-紫杉醇：减量20%，或改用周疗方案（如80mg/m²，每周1次，降低累积毒性）。（三）3级及以上CIPN（严重影响功能，如无法行走、自理能力下降）处理原则：立即停用神经毒性药物，强化多学科治疗，预防并发症。1级CIPN（无症状，临床或检查发现，不影响日常活动）1.紧急处理：-停用奥沙利铂、紫杉醇等神经毒性化疗药，更换为无神经毒性的方案（如5-FU/LV、卡培他滨单药）。-神经保护：静脉用甲钴胺（500μg/d，连用2周），或前列腺素E1（脂微球载体制剂，10μg/d，静滴，改善微循环）。2.多学科治疗：-疼痛科：对于顽固性神经病理性疼痛，可考虑神经阻滞（如星状神经阻滞、硬膜外腔注药）或脊髓电刺激（SCS）植入术，研究显示SCS对难治性CIPN疼痛缓解率达70%以上[23]。1级CIPN（无症状，临床或检查发现，不影响日常活动）-康复科：制定个性化康复计划，包括平衡训练、肌力训练（如使用弹力带进行抗阻运动）、辅助器具（如踝足矫形器AFO改善足下垂）。-心理科：焦虑抑郁在CIPN患者中发生率约40%，需认知行为疗法（CBT）或抗抑郁药（如舍曲林，50mg/d）干预，改善情绪及疼痛感知。3.并发症预防：-跌倒预防：居家环境改造（安装扶手、防滑垫），使用助行器；-皮肤护理：麻木患者避免烫伤、冻伤（用温水试温，水温≤40℃），定期检查足部皮肤。11慢性CIPN（化疗结束后持续≥6个月的神经病变）慢性CIPN（化疗结束后持续≥6个月的神经病变）处理原则：长期管理，功能康复，提高生活质量。1.药物治疗：2.康复与支持：在右侧编辑区输入内容-加巴喷丁/普瑞巴林长期维持（最低有效剂量），定期评估不良反应；-中成药：如通络止痛胶囊（含黄芪、当归等，益气活血），临床观察可改善麻木、疼痛症状。-长期物理治疗：经皮神经电刺激（TENS）缓解疼痛，低频脉冲电磁场（PEMF）促进神经再生；-患者支持团体：分享经验，提供心理支持，增强应对信心。患者教育与全程管理：从“被动接受”到“主动参与”CIPN管理不仅是医生的责任，更需要患者及家属的积极参与。系统化患者教育可提高认知水平和依从性，是全程管理的基础。12教育内容：精准化、个体化教育内容：精准化、个体化1.疾病认知教育：-用通俗语言解释CIPN（“化疗药物可能损伤手脚的神经，导致麻木、疼痛，但多数可缓解或恢复”）；-强调“早期报告”的重要性（出现轻微麻木时及时告知医生，避免进展至严重症状）。2.症状自我监测：-发放“CIPN日记”：记录症状出现时间、性质（麻木/疼痛）、诱发因素（冷刺激）、严重度（0-10分分）；-教授10g尼龙丝检查法（自测足部保护性感觉）：用尼龙丝轻触足底大拇指、小趾等5个点，若感觉不到，提示感觉减退，需立即就医。教育内容：精准化、个体化-日常防护：避免穿紧鞋、长时间提重物，正确修剪趾甲（平剪，避免剪破皮肤）。-奥沙利铂患者：演示“温度防护”操作（如冬季戴双层手套、用保温杯喝水）；3.防护技能培训：13教育形式：多样化、便捷化教育形式：多样化、便捷化1.面对面教育：化疗前由责任护士一对一讲解，发放图文并茂的《CIPN防护手册》；2.多媒体教育：病房电视播放CIPN防护短视频，医院公众号推送“每日一护”科普；3.同伴支持：邀请CIPN管理良好的患者分享经验，建立“病友互助群”。03010214全程管理流程：构建“化疗-随访-康复”闭环全程管理流程：构建“化疗-随访-康复”闭环1.化疗期管理：-建立“CIPN管理档案”，记录每次评估结果、干预措施；-每次化疗前由医生复核神经功能，调整方案。2.随访期管理：-末次化疗后3、6、12个月通过电话、门诊随访，评估症状变化；-对慢性CIPN患者，转介至康复科、疼痛科长期随访。3.多学科协作（MDT）：-对疑难CIPN病例（如3级以上、慢性顽固性病例），组织肿瘤科、神经科、康复科、疼痛科MDT讨论，制定个体化方案；-定期召开CIPN管理专题会，总结经验，优化流程。总结与展望：以患者为中心，构建CIPN全程管理体系CIPN是结直肠癌辅助化疗中常见的剂量限制性毒性，其管理需贯穿“预防-评估-干预-随访”全程，核心目标是“在保障化疗疗效的前提下，最大化患者生活质量”。通过本文的系统阐述，我们可总结出以下关键点：1.机制认知是基础：深入理解CIPN的病理生理机制（氧化应激、离子通道紊乱等），为靶向药物研发提供方向；2.风险分层是前提：识别高危因素（药物种类、基础疾病、年龄等），对高危患者提前启动预防措施；3.早期评估是关键：结合PRO量表与临床客观检查，动态监测神经功能，捕捉早期症状变化；总结与展望：以患者为中心，构建CIPN全程管理体系4.阶梯化干预是核心：根据症状严重度分级选择非药物、药物及多学科治疗，避免“一刀切”；5.患者参与是保障：通过系统化教育，提高患者自我管理能力，实现“医患协同”。未来，随着对CIPN机制研究的深入（如外泌体、肠道菌群与神经损伤的关系）及新型药物（如TRPA1拮抗剂、神经生长因子）的研发，CIPN的预防和治疗将迎来新的突破。但目前，临床仍需立足现有循证证据，以严谨的态度、人文的关怀，为患者构建全流程、个体化的CIPN管理体系，让“抗癌之路”走得更稳、更远。作为临床医生，我们不仅要关注肿瘤的“缩退”，更要重视患者的“感受”——每一次对CIPN的早期干预，每一次对患者耐心的教育，都是对“生命至上”理念最生动的诠释。15参考文献（部分）参考文献（部分）[1]AndréT,BoniC,Mouneijem-BodinoL,etal.Oxaliplatin,fluorouracil,andleucovorinadjuvanttreatmentforcoloncancer[J].NewEnglandJournalofMedicine,2004,350(23):2343-2351.[2]AlbersJW,ChaudhryV,SmallS,etal.CIPNassessmentusingtotalneuropathyscore[J].Neurology,2010,74(17):1356-1362.参考文献（部分）[3]CavalettiG,MarmiroliP.Chemotherapy-inducedperipheralneurotoxicity(CIPN):anupdate[J].LancetOncology,2015,16(2):e126-e136.[4]WindebankAJ,GrisoldW.Chemotherapy-inducedperipheralneuropathy[J].JournalofPeripherNervSyst,2008,13(1):27-46.参考文献（部分）[5]NassiniR,MaterazziS,VannacciG,etal.OxaliplatincausescoldhyperalgesiabyTRPA1-inducedneuropathicpaininmice[J].Pain,2012,153(1):138-148.[6]SiauC,XiaoW,BennettGJ.Paclitaxel-inducedneuropathy:alterationsinaxonalmicrotubulesandaxonaltransport[J].CancerChemotherapyandPharmacology,2006,57(5):642-650.参考文献（部分）[7]GamelinE,CapdevilaJ.Clinicalpresentationandmanagementofoxaliplatin-inducedneurotoxicity[J].SeminarsinOncology,2007,34(3):212-225.[8]AndréT,BoniC,NavarroM,etal.Improvedoverallsurvivalwithoxaliplatin,fluorouracil,andleucovorinasadjuvanttreatmentinstageIIorIIIcoloncancerintheMOSAICtrial[J].JournalofClinicalOncology,2009,27(19):3109-3116.参考文献（部分）[9]SmithEM,BeckSL,CohenJ.Theepidemiologyofchemotherapy-inducedperipheralneuropathy:asystematicreview[J].JournalofthePeripheralNervousSystem,2013,18(2):145-158.[10]HershmanDL,LacchettiC,DworkinRH,etal.Preventionandmanagementofchemotherapy-inducedperipheralneuropathyinsurvivorsofadultcancers:AmericanSocietyofClinicalOncologyclinicalpracticeguideline[J].JournalofClinicalOncology,2014,32(17):1941-1967.参考文献（部分）[11]CullA,BjordalK,AaronsonNK,etal.EORTCqualityoflifestudygroup.TheEORTCcorequalityoflifequestionnaire(QLQ-C30):supplementarymodulesforspecificusewithcancerpatients[J].Brussels:EORTC,1994.[12]NationalCancerInstitute.CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents(CTCAE)v5.0[EB/OL].[2023-10-01]./protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm.参考文献（部分）[13]ChaudhryV,LiuC,CornblathD,etal.Assessingneuromuscularfunctioninpolyneuropathy[J].MuscleNerve,2002,25(1):17-23.[14]GrotheyA,SargentDJ,GoldbergRM,etal.UpdatedsafetyandefficacydatafromtheN9741trial:arandomizedphaseIIItrialofoxaliplatin/5-FU/LV(FOLFOX4)versusIFL(irinotecan/5-FU/LV)versusoxaliplatin/irinotec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