NCCN慢性淋巴细胞白血病淋巴瘤临床实践指南（2025版）课件

nccn临床实践指南：慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（2025.v2）权威指南引领精准诊疗目录第一章第二章第三章疾病概述与特征诊断标准与检查治疗策略更新目录第四章第五章第六章一线治疗进展复发或难治性疾病治疗指南总结与意义疾病概述与特征1.B细胞克隆性增殖CLL/SLL是成熟B淋巴细胞的恶性克隆增殖性疾病，细胞表面表达CD5、CD19、CD23等标志物，具有典型的免疫表型特征。常见染色体异常包括13q14缺失（预后较好）、11q22-23缺失（ATM基因）、17p缺失（TP53基因，预后差）及三体12等，这些突变影响细胞凋亡和增殖调控。肿瘤细胞与淋巴结、骨髓微环境中的基质细胞和细胞因子（如BAFF、CXCL12）相互作用，促进生存和耐药。约5%-10%患者可转化为侵袭性淋巴瘤（如Richter综合征），表现为快速进展的淋巴结肿大、发热及血细胞减少。遗传学异常微环境相互作用转化风险定义与发病机制主要发病年龄段集中在中老年:61-70岁人群占比最高（33.65%），71-80岁次之（25.0%），显示该疾病主要影响60岁以上人群。性别差异显著:男性发病率是女性的2倍（男女比例2:1），提示性别可能是重要风险因素。地域差异明显:湖南省数据显示城市发病率显著高于农村（P=0.006），可能与医疗条件或环境暴露差异有关。发病率呈上升趋势:我国CLL发病率约为0.27-0.39/10万，但近年呈上升趋势，需加强监测和预防。流行病学数据无症状期约25%患者早期无特异性症状，仅通过血常规发现淋巴细胞增多（≥5×10⁹/L）或淋巴结肿大。淋巴组织浸润80%患者出现无痛性淋巴结肿大（颈部、腋窝、腹股沟），肝脾肿大可导致腹胀、早饱感。血细胞减少疾病进展可致骨髓衰竭，表现为贫血（Hb<100g/L）、血小板减少（PLT<100×10⁹/L）及中性粒细胞减少（感染风险增加）。B症状与转化10%-15%患者出现发热、盗汗、体重减轻（B症状），提示疾病活跃或Richter转化；罕见中枢神经系统浸润（头痛、脑神经麻痹）。01020304临床表现与分期诊断标准与检查2.CLL诊断要求持续性淋巴细胞增多：外周血B淋巴细胞绝对值需持续≥5×10⁹/L至少3个月，且淋巴细胞比例占外周血白细胞≥50%，形态以成熟小淋巴细胞为主，可见特征性涂抹细胞。典型免疫表型：流式细胞术检测必须显示CD5+、CD19+、CD23+、CD200+的B细胞表型，同时弱表达sIg、CD20、CD79b，且CD10-、FMC7-，并证实B细胞克隆性（κ/λ轻链限制性表达或>25%的B细胞sIg不表达）。骨髓浸润证据：骨髓穿刺显示淋巴细胞比例≥40%，以成熟淋巴细胞为主，这是确诊的重要辅助依据，尤其在临床表现不典型时需结合骨髓结果综合判断。第二季度第一季度第四季度第三季度组织病理学确诊外周血限制条件淋巴结/器官肿大排除其他淋巴瘤必须通过淋巴结或受累组织的活检，病理显示CLL特征的细胞形态（小淋巴细胞弥漫浸润）及免疫组化（CD5+、CD23+等），且无骨髓浸润导致的血细胞减少。外周血单克隆B淋巴细胞计数必须<5×10⁹/L，若≥5×10⁹/L则归为CLL，这是区分两者的核心标准。临床需存在淋巴结肿大（长径≥1.5cm）和/或脾脏、肝脏肿大，但无B症状（如发热、盗汗、体重减轻）或其他淋巴瘤特异性表现。需通过免疫表型和遗传学检查（如CyclinD1阴性）排除套细胞淋巴瘤等CD5+的其他B细胞淋巴瘤，避免误诊。SLL诊断标准骨髓与遗传学检测：骨髓活检（评估浸润程度及纤维化）、FISH检测（del(17p)、del(11q)、+12等预后相关异常），TP53突变分析（指导治疗选择），这些对分层治疗至关重要。基础实验室检查：包括全血细胞计数（评估淋巴细胞绝对值及贫血/血小板减少）、血清生化（LDH、β2微球蛋白）、HBV筛查（拟用抗CD20单抗者必查），以及直接Coombs试验（排查免疫性血细胞减少）。影像学评估：对疑似SLL或存在肿大淋巴结者需行颈部/腹部/盆腔CT，明确淋巴结分布及大小；若怀疑Richter转化，需PET-CT定位高代谢病灶以指导活检。必要检查项目治疗策略更新3.全局更新要点新增BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂的序贯治疗方案，明确适用于17p缺失/TP53突变高危患者的一线治疗选择。靶向治疗优化引入微小残留病（MRD）检测标准，将外周血MRD阴性（<10^-4）作为治疗降级或暂停的决策依据。MRD导向治疗更新综合老年评估（CGA）工具，细化体能状态评分（PS0-1vs≥2）对应的减量方案和毒性监测频率。老年患者分层管理将共价BTKi（阿可替尼/泽布替尼）基础方案提升为优先选择，取代原"cBTKi±奥妥珠单抗"的模糊表述一线首选方案升级明确区分不耐受与疾病进展场景，前者允许换用替代性BTKi，后者需转换治疗机制（如改用BCL2i方案）耐药后处理策略维奈克拉+阿可替尼±奥妥珠单抗获得1类推荐，标志着有限疗程联合方案的突破新型联合方案纳入允许非共价BTKi（如匹妥布替尼）用于共价BTKi耐药患者，解决交叉耐药难题三线治疗更新无del(17p)/TP53突变治疗维奈克拉组合从特定场景方案升级为全线治疗基础，特别强调其在高危患者中的限时治疗优势BCL2i方案地位提升进展后处理标准化新型靶向组合推荐移植指征明确化规定BCL2i治疗失败后应选择BTKi（优先非共价型），建立清晰的挽救治疗路径维奈克拉+阿可替尼±奥妥珠单抗获得2A类推荐，为高危患者提供化学免疫治疗替代方案仅保留对BCL2i/BTKi双耐药和Richter转化患者的移植推荐，反映靶向时代治疗格局变化伴del(17p)/TP53突变治疗一线治疗进展4.靶向治疗核心机制BTK抑制剂通过特异性结合布鲁顿酪氨酸激酶，阻断B细胞受体信号通路持续活化，有效抑制肿瘤细胞生长和存活，成为CLL/SLL治疗的基石药物。长期生存获益一线BTKi治疗使患者长期生存率与同龄正常人群相当，尤其对高危del(17p)/TP53突变患者展现显著临床价值（如泽布替尼降低49%疾病进展风险）。安全性优势迭代新一代BTKi（奥布替尼、泽布替尼）具有更高靶点选择性，脱靶效应导致的心房颤动、出血等不良反应显著减少，支持长期用药管理。BTKi的关键作用输入标题联合方案拓展持续治疗标准模式阿可替尼、泽布替尼等共价BTKi单药持续治疗被列为无del(17p)/TP53突变患者的首选方案，尤其适合不同体能状态患者。需参照2023版专家共识监测房颤、高血压等并发症，泽布替尼因心血管安全性优势获优先推荐。对cBTKi不耐受患者可换用其他cBTKi或非共价BTKi（ncBTKi），疾病进展后仍保留ncBTKi治疗选择。维奈克拉+阿可替尼±奥妥珠单抗（1类证据）新增为首选方案，实现深度缓解与有限周期治疗的突破。心血管风险管理序贯治疗策略基于cBTKi的方案限时治疗创新高风险患者覆盖联合用药协同效应维奈克拉联合方案（如CLL14研究）通过12周期治疗即可实现深度且持久的MRD阴性缓解，改变传统持续治疗模式。维奈克拉+阿可替尼±奥妥珠单抗获2A类推荐用于del(17p)/TP53突变患者，弥补靶向治疗空白。BTKi与BCL2抑制剂（如奥布替尼联合Mesutoclax）通过双重阻断凋亡通路显著提高疗效，成为未来探索方向。含BCL2i的方案复发或难治性疾病治疗5.首选方案更新对于无del(17p)/TP53突变的复发/难治患者，指南将首选方案调整为以共价BTK抑制剂（cBTKi）为基础的持续治疗方案，强调其长期疗效和安全性。cBTKi为基础方案新增维奈克拉+阿可替尼±奥妥珠单抗作为1类推荐方案，适用于一线治疗失败患者，尤其对限时治疗需求者提供新选择。维奈克拉联合方案对既往cBTKi耐药/不耐受患者，匹妥布替尼从“特定情况下有用”升级为“首选方案”，填补耐药后治疗空白。匹妥布替尼升级01020304ncBTKi替代治疗明确不耐受cBTKi患者可换用非共价BTK抑制剂（ncBTKi），如LOXO-305，以克服耐药或毒性问题。BCL2抑制剂再挑战对于含BCL2i方案进展者，允许在特定条件下重启BCL2i（如维奈克拉）联合其他靶向药物。CAR-T细胞疗法新增CD19CAR-T细胞治疗作为高危患者的探索性选择，尤其适用于多重耐药且无合适靶向药者。免疫化疗保留角色对部分体能状态良好且无TP53异常患者，仍保留苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）等方案作为备选。其他推荐方案心血管风险管理依据2023年专家共识，强化BTKi相关房颤/高血压的监测，推荐多学科协作调整用药或换用ncBTKi。剂量调整策略针对3级以上毒性（如感染、出血），明确需暂停用药并逐步减量重启，或永久转换为替代方案。支持治疗优化强调预防性抗感染（如PJP预防）、血小板输注阈值调整及营养支持在长期治疗中的必要性。010203治疗不耐受管理指南总结与意义6.靶向治疗优先指南明确推荐以共价BTK抑制剂（cBTKi）和BCL2抑制剂（BCL2i）为基础的方案作为一线治疗首选，标志着CLL/SLL治疗全面进入靶向时代。分层治疗细化根据del(17p)/TP53突变状态调整治疗方案，无突变患者首选cBTKi持续治疗或BCL2i限时治疗，突变患者增加维奈克拉联合方案（2A类证据）。耐药管理策略首次明确非共价BTK抑制剂（ncBTKi）作为cBTKi耐药或不耐受后的替代选择，并提升匹妥布替尼至首选方案地位。核心推荐总结药物选择分层按作用机制分类治疗方案（BCL2i/cBTKi/ncBTKi/PI3Ki），帮助临床医生根据药物特性及患者特征精准匹配治疗策略。治疗模式革新指南将"固定持续时间治疗"修订为"限时治疗"，强调通过BCL2i联合方案（如维奈克拉+阿可替尼±奥妥珠单抗）实现有限疗程下的深度缓解。不良反应管理新增cBTKi不耐受时的处理路径，允许切换至替代cBTKi或ncBTKi，为临床医生提供更灵活的个体化调整空间。疗效监测标准化针对不同治疗方案（持续治疗vs限时治疗）制定差