关于某某利用蝙蝠抗病毒机制进行新型药物研发合同

关于某某利用蝙蝠抗病毒机制进行新型药物研发合同一、合作背景与研究基础蝙蝠作为多种高致病性病毒的自然宿主，其独特的病毒耐受性机制为抗病毒药物研发提供了全新思路。近年来，国际科学界通过类器官技术、基因组筛选和比较免疫学研究，逐步揭示了蝙蝠先天免疫调控的核心机制。德国亥姆霍兹传染研究中心与瑞典卡罗琳医学院联合团队利用埃及果蝠呼吸道和肠道类器官模型，发现蝙蝠上皮细胞在病毒入侵前即维持"预激活"的免疫状态，其基底干扰素ε（IFNε）表达量较人类细胞高10倍以上，且补体系统基因（C3、C6等）持续激活，形成第一道抗病毒屏障。当遭遇马尔堡病毒或中东呼吸综合征冠状病毒感染时，蝙蝠类器官会迅速启动Ⅲ型干扰素（IFNλ）主导的免疫应答，其中IFNλ3通过自放大机制维持24小时以上的抗病毒效应，显著抑制病毒复制而不引发过度炎症反应。香港大学周婕团队建立的稳定传代蝙蝠肠道类器官体系进一步验证，蝙蝠细胞的MX1、IRF7等干扰素刺激基因（ISGs）基础表达水平显著高于人类细胞，且在Poly(I:C)模拟病毒感染后，其JAK-STAT信号通路激活速度比人类细胞快3倍，持续时间延长50%。这些发现印证了蝙蝠"低炎症反应、高抗病毒效能"的独特免疫调节模式，为开发新型抗病毒药物提供了三个关键靶点方向：组成性激活的先天免疫基线调控、IFNλ介导的长效抗病毒通路、以及炎症反应与抗病毒效应的平衡机制。二、技术开发内容与实施方案（一）靶点验证与候选分子筛选合作双方将重点围绕蝙蝠干扰素系统的三个核心机制开展研究：首先，利用CRISPR-Cas9基因编辑技术构建IFNε敲除蝙蝠类器官模型，通过对比野生型与敲除型在马尔堡病毒、新冠病毒感染下的病毒载量差异（采用qRT-PCR和空斑形成实验检测），验证IFNε作为基础抗病毒屏障的功能必要性。其次，建立IFNλ3的原核表达系统，重组蛋白将用于体外抗病毒活性检测，评估其对呼吸道合胞病毒、流感病毒等10种RNA病毒的抑制效率，筛选最优作用浓度区间（预期IC50<100nM）。最后，通过单细胞转录组测序分析蝙蝠与人类上皮细胞在病毒感染后的差异表达基因，重点关注STING、IRF3等innate免疫信号通路关键节点的磷酸化水平差异，寻找可调控的物种特异性分子开关。在化合物筛选阶段，采用基于结构的虚拟筛选策略：利用冷冻电镜解析蝙蝠IFNλ3与其受体IFNLR1的复合物结构，通过分子对接技术筛选包含20万个化合物的小分子库，寻找能模拟蝙蝠IFNλ3长效激活特性的候选分子。同时，借鉴清华大学谭旭团队发现的MTHFD1靶点经验，对蝙蝠类器官进行嘌呤代谢通路关键酶的抑制剂筛选，重点测试carolacton衍生物对冠状病毒复制的抑制效果，要求在Vero-E6细胞模型中病毒滴度降低≥1000倍且细胞毒性（CC50）>10μM。（二）临床前研究与药效评估候选化合物将按以下流程推进临床前开发：在体外实验阶段，建立蝙蝠-人类嵌合类器官模型（将蝙蝠IFNε启动子驱动的报告基因导入人类支气管类器官），评估化合物对黏膜屏障完整性的影响（通过跨上皮电阻值TEER测定）；在动物实验阶段，采用hACE2转基因小鼠构建新冠病毒感染模型，设置低、中、高三个剂量组（1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg），每日鼻腔给药一次，连续7天监测肺部病毒载量、炎症因子（IL-6、TNF-α）水平及肺组织病理变化。同时开展食蟹猴攻毒实验，通过支气管肺泡灌洗液病毒RNA检测和肺部CT影像评估，验证候选药物的体内抗病毒efficacy。药代动力学研究将重点考察化合物在呼吸道黏膜的滞留时间（采用荧光标记法追踪）和全身暴露水平，要求鼻腔给药后24小时肺部药物浓度仍维持在IC90以上，且血浆半衰期>8小时。安全性评估包括单次给药毒性（最大耐受剂量MTD测定）、重复给药毒性（28天连续给药）及遗传毒性（Ames试验、染色体畸变试验），确保无严重黏膜刺激或全身不良反应。三、合作分工与知识产权甲方（技术提供方）负责蝙蝠类器官模型的构建与维护，提供关键实验材料包括埃及果蝠原代上皮细胞系（经伦理审查备案）、IFNλ3重组蛋白表达系统及相关专利（专利号ZL2025XXXXXX.X）。乙方（研发实施方）承担化合物筛选、临床前研究及新药临床试验申请（IND）申报工作，需投入不少于3000万元研发经费，其中40%用于类器官平台建设，35%用于动物实验，25%用于CMC工艺开发。双方共同成立联合研发小组，每月召开技术进展会议，每季度提交书面报告，关键决策需双方项目负责人签字确认。知识产权归属采用"谁研发谁所有，共有技术共享"原则：基于蝙蝠抗病毒机制发现的新靶点（如IFNε调控通路）归双方共有，甲方享有蝙蝠类器官技术的基础专利使用权，乙方获得候选药物的全球开发权。在专利申请方面，联合研发期间产生的发明创造需以双方名义共同申请，任何一方单独实施需向另一方支付净销售额3%的专利使用费。技术秘密保护期为合同终止后5年，未经书面许可不得向第三方披露蝙蝠基因编辑技术细节或实验数据。四、研发进度与阶段目标项目整体周期为48个月，分四个阶段推进：第一阶段（0-12个月）完成靶点验证与高通量筛选，建立包含50个候选化合物的小分子库，提交3份专利申请；第二阶段（13-24个月）开展临床前药效学评估，确定2个先导化合物进入安全性评价，完成非人灵长类动物实验；第三阶段（25-36个月）进行CMC工艺开发，建立符合GMP标准的生产流程，完成IND申报资料准备；第四阶段（37-48个月）启动I期临床试验，招募健康志愿者评估单次和多次给药的安全性与耐受性。关键里程碑节点包括：第6个月完成蝙蝠IFNλ3晶体结构解析，第18个月提交候选药物的GLP毒理学报告，第30个月获得国家药监局的IND批件。若任一阶段目标未达成（如候选化合物动物实验病毒抑制率<80%），双方需在30日内召开评估会议，决定项目继续、调整或终止，因技术原因导致失败时甲方需退还乙方已支付研发经费的40%。五、风险控制与利益分配针对抗病毒药物研发的固有风险，合同设置三级管控机制：在科学风险层面，同步推进IFNλ通路激活剂和ISG基础表达增强剂两条技术路线，降低单一靶点失败风险；在临床前风险层面，引入第三方CRO机构进行独立药效验证，确保实验数据可重复性；在监管风险层面，聘请专业咨询公司提前介入IND申报策略制定。对于病毒变异导致的药效下降问题，双方约定预留15%的研发经费用于突变株适应性研究，在出现关键氨基酸突变（如S蛋白D614G类似变异）时启动应急研发流程。利润分配采用"阶梯式分成"模式：在药物上市后5年内，乙方按净销售额的12%支付甲方技术使用费；5-10年为8%；10年后降至5%。若年销售额超过10亿元，超额部分另提取2%作为甲方的特别奖励。在市场推广方面，甲方有权在学术合作范围内使用药物研发数据发表科研论文，但需提前60日通知乙方并获得书面许可，避免影响产品市场形象。六、特殊条款与争议解决考虑到蝙蝠研究涉及的生物伦理问题，合同明确规定：所有实验操作需符合《野生动物保护法》及《实验动物福利伦理审查指南》，蝙蝠类器官的获取需经省级林业部门审批，严禁从野外捕捉活体蝙蝠。在国际合作方面，若涉及蝙蝠基因序列等敏感生物资源，需按《生物安全法》要求办理出境审批手续，甲方负责提供符合国际标准的实验材料出口证明。合同履行过程中发生的争议，双方应首先通过友好协商解决；协商不成的，提交中国国际经济贸易仲裁委员会，按届时有效的仲裁规则进行仲裁。仲裁裁决是终局的，对双方均有约束力。本合同未尽事宜，可签订补充协议，补充协议与本合同具有同等法律效力，修改条款需经双方授权代表签字并加盖公章后方可生效。七、技术转化与后续合作为促进成果转化，双方同意在项目进入II期临床后，共同成立合资公司负责后续商业化开发，甲方以技术入股方式占股25%，乙方以现金方式投入注册资本的75%。合资公司董事会由5人组成，乙方委派3人，甲方委派2人，重大投资决策需全体董事三分之二