联合治疗前后肿瘤免疫微环境的动态变化

联合治疗前后肿瘤免疫微环境的动态变化演讲人2026-01-09

肿瘤免疫微环境的基础组成与功能：动态变化的“舞台”01联合治疗对TME的动态重塑：从“冷”到“热”的转化02总结与展望：动态视角下肿瘤联合治疗的未来03目录

联合治疗前后肿瘤免疫微环境的动态变化作为肿瘤免疫治疗领域的研究者，我始终认为：肿瘤的发生与发展并非孤立的事件，而是肿瘤细胞与机体免疫微环境长期博弈的结果。近年来，随着免疫检查点抑制剂、靶向治疗、化疗、放疗等手段的联合应用，肿瘤治疗进入“精准协同”时代，而肿瘤免疫微环境（TumorImmuneMicroenvironment,TME）的动态变化，正是决定联合治疗成败的核心“战场”。本文将从TME的基础组成入手，系统阐述联合治疗对TME各组分的动态重塑机制，分析其与治疗疗效及耐药性的关联，并展望基于TME动态监测的个体化治疗策略，以期为临床实践与基础研究提供参考。01ONE肿瘤免疫微环境的基础组成与功能：动态变化的“舞台”

肿瘤免疫微环境的基础组成与功能：动态变化的“舞台”在探讨联合治疗前后的TME变化之前，我们必须明确：TME并非静态的“背景板”，而是一个由多种细胞、细胞因子、信号分子和细胞外基质（ECM）构成的复杂生态系统。其组分间的相互作用，共同决定了肿瘤的免疫状态和治疗响应。

TME的核心细胞组分：免疫细胞的“双刃剑”TME中的免疫细胞是抗肿瘤免疫的主要执行者，但其功能状态具有显著的“可塑性”，这也是联合治疗发挥作用的关键靶点。1.适应性免疫细胞：（1）细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）：作为特异性抗免疫的核心，CTLs的浸润程度（CD8+T细胞密度）与患者预后呈正相关。但在TME中，肿瘤细胞可通过PD-L1/PD-1通路抑制CTLs功能，导致“耗竭”（exhaustion）。（2）调节性T细胞（Tregs）：Tregs通过分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，抑制CTLs和NK细胞活性，是维持免疫微环境耐受性的重要“调节器”。在晚期肿瘤患者中，Tregs比例常显著升高，与免疫治疗耐药直接相关。2.固有免疫细胞：

TME的核心细胞组分：免疫细胞的“双刃剑”（1）肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：根据极化状态分为M1型（抗肿瘤）和M2型（促肿瘤）。TME中M2型TAMs占比越高，肿瘤侵袭性和转移风险越高，其分泌的VEGF、EGF等还可促进血管生成和免疫抑制。01（3）自然杀伤细胞（NK细胞）：作为先天免疫的第一道防线，NK细胞通过识别肿瘤细胞表面的MHCI类分子下调发挥杀伤作用。但在TME中，NK细胞常因细胞因子（如TGF-β）作用而功能低下。03（2）髓源性抑制细胞（MDSCs）：通过精氨酸酶、iNOS等耗竭局部微环境的精氨酸和L-精氨酸，抑制T细胞增殖和功能；同时诱导Tregs分化，是免疫逃逸的重要“帮凶”。02

非细胞组分：免疫调节的“网络信号”除免疫细胞外，TME中的非细胞组分构成了免疫调节的“微环境网络”，直接影响细胞间通讯和治疗响应。1.细胞因子与趋化因子：如IFN-γ（促进CTLs活化）、IL-6（促炎与促肿瘤双重作用）、CCL2（招募MDSCs）等，其动态变化可反映TME的免疫状态。例如，联合治疗后IFN-γ水平升高往往提示免疫应答激活。2.免疫检查点分子：除PD-1/PD-L1外，CTLA-4、LAG-3、TIM-3等检查点分子的表达上调是T细胞耗竭的重要标志，也是联合治疗（如“免疫+免疫”联合）的重要靶点。

非细胞组分：免疫调节的“网络信号”3.细胞外基质（ECM）与血管系统：ECM的过度沉积（如胶原蛋白、透明质酸）可形成物理屏障，阻止免疫细胞浸润；而肿瘤相关血管结构异常（如扭曲、渗漏）则影响免疫细胞的有效运输。放疗、抗血管生成治疗等可通过重塑ECM和血管系统，改善免疫细胞浸润。

TME的“平衡态”与“失衡态”：决定治疗响应的关键TME并非一成不变，而是处于“免疫激活”与“免疫抑制”的动态平衡中。当免疫占优时，TME表现为CTLs浸润、Tregs/MDSCs减少、促炎因子主导，此时联合治疗易获得应答；而当免疫抑制占优时，TME呈现“冷肿瘤”特征（免疫细胞稀疏、抑制性因子高表达），则治疗响应率显著降低。这种平衡态的动态转换，正是联合治疗的核心作用机制。02ONE联合治疗对TME的动态重塑：从“冷”到“热”的转化

联合治疗对TME的动态重塑：从“冷”到“热”的转化联合治疗通过不同机制的协同作用，打破TME的免疫抑制平衡，推动其向免疫激活状态转变。以下将基于不同联合治疗策略，分析TME的动态变化过程。

免疫联合化疗：从“免疫清除”到“免疫激活”的序贯效应化疗作为传统治疗手段，其抗肿瘤作用不仅在于直接杀伤肿瘤细胞，更可通过“免疫调节效应”重塑TME。联合免疫治疗后，TME的动态变化呈现典型的“时间依赖性”。

免疫联合化疗：从“免疫清除”到“免疫激活”的序贯效应治疗早期（1-3周期）：免疫抑制细胞的“清场”效应多数化疗药物（如紫杉醇、吉西他滨、奥沙利铂）可选择性清除Tregs、MDSCs等免疫抑制细胞。例如，紫杉醇通过诱导Tregs凋亡，降低其比例，从而解除对CTLs的抑制；吉西他滨则可减少MDSCs的募集，恢复NK细胞活性。这一阶段，TME中免疫抑制压力减轻，为后续免疫激活创造条件。2.治疗中期（4-6周期）：免疫原性细胞死亡（ICD）与抗原释放部分化疗药物（如蒽环类、奥沙利铂）可诱导肿瘤细胞发生ICD，释放损伤相关分子模式（DAMPs，如ATP、钙网蛋白）。DAMPs作为“危险信号”，可被树突状细胞（DCs）表面的模式识别受体（PRRs）识别，促进DCs成熟和抗原呈递，进而激活CTLs。此时，TME中T细胞克隆扩增、IFN-γ分泌增加，肿瘤由“免疫冷”向“免疫热”转化。

免疫联合化疗：从“免疫清除”到“免疫激活”的序贯效应治疗早期（1-3周期）：免疫抑制细胞的“清场”效应3.治疗后期（6周期以上）：免疫记忆的形成与维持随着化疗持续清除肿瘤细胞和免疫抑制微环境，记忆T细胞（包括中央记忆T细胞和效应记忆T细胞）比例升高，形成长期免疫监测。临床数据显示，接受PD-1抑制剂联合化疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，其外周血中记忆T细胞数量与无进展生存期（PFS）显著相关。案例启示：在临床实践中，我们曾遇到一例晚期肺腺癌患者，单纯化疗后肿瘤进展，PD-L1表达阴性（TPS1%）；接受化疗（培美曲塞+卡铂）联合PD-1抑制剂（信迪利单抗）治疗后2周期，CT显示肿瘤缩小不明显，但通过活检发现TME中CD8+T细胞浸润比例从5%升至20%，Tregs从15%降至8%；治疗4周期后，肿瘤显著缩小，PD-L1表达上调至TPS30%。这一动态变化印证了“化疗先‘清场’，免疫再‘激活’”的序贯效应。

免疫联合靶向治疗：精准干预信号通路，解除免疫抑制靶向治疗通过特异性抑制肿瘤细胞的驱动基因（如EGFR、ALK、VEGF），不仅直接抑制肿瘤生长，还可通过调节TME中的信号通路，解除免疫抑制状态。1.抗血管靶向治疗（如贝伐珠单抗）：改善免疫细胞浸润的“微环境”肿瘤血管的异常结构是阻碍免疫细胞浸润的关键因素。贝伐珠单抗等抗VEGF药物可“normalization”肿瘤血管（促进血管成熟、减少渗漏），增加T细胞浸润。此外，VEGF本身可直接抑制DCs成熟和T细胞功能，抗VEGF治疗后，DCs抗原呈递能力恢复，T细胞功能增强。

免疫联合靶向治疗：精准干预信号通路，解除免疫抑制2.靶向EGFR/ALK通路：逆转肿瘤细胞的“免疫逃逸”在EGFR突变的NSCLC中，肿瘤细胞高表达PD-L1，同时分泌TGF-β等抑制性因子，形成“免疫逃逸”表型。EGFR-TKI（如奥希替尼）联合PD-1抑制剂后，可下调PD-L1表达，减少TGF-β分泌，恢复CTLs活性。值得注意的是，ALK阳性患者中，靶向治疗联合免疫的疗效更为显著，可能与ALK信号通路与T细胞功能的直接调控相关。

免疫联合靶向治疗：精准干预信号通路，解除免疫抑制靶向免疫调节通路（如IDO抑制剂）：打破代谢抑制吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）是色氨酸代谢的关键酶，在TME中高表达时，通过消耗色氨酸和产生犬尿氨酸，抑制T细胞功能并诱导Tregs分化。IDO抑制剂联合PD-1抑制剂可逆转这一代谢抑制，恢复T细胞抗肿瘤活性。动态变化特点：靶向治疗对TME的影响具有“基因依赖性”，例如EGFR突变患者接受靶向治疗后，TME中T细胞受体（TCR）克隆多样性增加，提示抗肿瘤免疫应答的广度提升；而VEGF抑制剂治疗后，肿瘤组织内CD31+血管密度降低，CD8+T细胞/血管比值升高，反映“血管normalization”与免疫浸润改善的协同效应。

免疫联合放疗：局部“火种”点燃全身“免疫风暴”放疗通过局部高能射线杀伤肿瘤细胞，同时诱导“远端效应”（abscopaleffect），即未照射部位的肿瘤缩小，这一效应的发挥高度依赖TME的免疫激活。1.放疗后急性期（1-7天）：ICD与抗原释放的“局部启动”放疗可诱导肿瘤细胞发生ICD，释放HMGB1、ATP等DAMPs，激活DCs并促进其摄取肿瘤抗原。活化的DCs迁移至淋巴结，激活初始T细胞，使其分化为CTLs。这一阶段，TME中促炎因子（如TNF-α、IL-1β）水平升高，免疫细胞浸润增加。

免疫联合放疗：局部“火种”点燃全身“免疫风暴”2.放疗后慢性期（1-4周）：T细胞浸润与耗竭的动态平衡随着CTLs向肿瘤组织浸润，肿瘤细胞可通过上调PD-L1、LAG-3等检查点分子诱导T细胞耗竭。此时联合PD-1抑制剂，可阻断抑制性信号，恢复T细胞功能，增强“远端效应”。临床研究显示，接受放疗联合PD-1抑制剂转移性NSCLC患者，其外周血中新生抗原特异性T细胞克隆扩增比例显著高于单纯放疗者。3.放疗后长期（>4周）：免疫记忆与“辐射记忆”T细胞的形成放疗可诱导形成具有“辐射记忆”表型的T细胞（Trm），其长期驻留在肿瘤组织中，可快速响应再次抗原刺激，形成长期免疫保护。这种“局部免疫记忆”是减少肿瘤复发的重要机制。

免疫联合放疗：局部“火种”点燃全身“免疫风暴”特殊关注：放疗剂量分割方式对TME动态变化的影响显著。大分割放疗（如5-8Gy/次）更易诱导ICD和DCs激活，而常规分割（2Gy/次）则侧重于免疫细胞的浸润和扩增。因此，联合免疫治疗时，放疗方案的个体化选择至关重要。

“双重免疫联合”：打破免疫检查点网络的“协同抑制”PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂是目前应用最广泛的“免疫+免疫”联合策略，其通过靶向T细胞活化的不同阶段，协同重塑TME。1.CTLA-4抑制剂：作用于淋巴结，增强T细胞初始激活CTLA-4主要表达在初始T细胞表面，通过与DCs上的B7分子结合，抑制T细胞活化。CTLA-4抑制剂可阻断这一抑制信号，促进淋巴结中肿瘤特异性T细胞的扩增和活化，增加T细胞库多样性。

“双重免疫联合”：打破免疫检查点网络的“协同抑制”PD-1抑制剂：作用于外周组织，逆转T细胞耗竭PD-1主要表达在活化的T细胞（包括耗竭的CTLs）表面，通过与肿瘤细胞或TAMs上的PD-L1结合，抑制T细胞功能。PD-1抑制剂可解除外周组织中的T细胞抑制，恢复其杀伤活性。3.TME动态变化：T细胞“扩增-浸润-功能恢复”的级联效应联合治疗后，TME中新生T细胞克隆（TCR多样性增加）显著扩增，并向肿瘤组织浸润（CD8+T细胞密度升高）；同时，T细胞耗竭标志物（如PD-1、TIM-3、LAG-3）表达下调，IFN-γ、TNF-γ等效应因子分泌增加。此外，CTLA-4抑制剂还可减少Tregs在肿瘤组织的浸润，进一步解除免疫抑制。临床证据：CheckMate227研究显示，晚期NSCLC患者接受纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）联合伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）治疗后，TME中CD8+T细胞与Tregs的比值显著升高，且该比值与患者总生存期（OS）独立相关。

“双重免疫联合”：打破免疫检查点网络的“协同抑制”PD-1抑制剂：作用于外周组织，逆转T细胞耗竭三、TME动态变化与治疗疗效及耐药性的关联：从“应答”到“失效”的预警联合治疗对TME的动态重塑是治疗应答的基础，而TME的“再失衡”则是耐药性产生的重要原因。理解这一关联，对预测疗效、调整治疗方案至关重要。

TME动态变化作为疗效预测的生物标志物1.治疗早期的免疫细胞浸润变化：联合治疗2-4周期后，通过活检或液体活检（循环肿瘤细胞、循环游离DNA）监测TME中CD8+T细胞、Tregs比例的变化，可早期预测疗效。例如，CD8+T细胞比例升高>30%的患者，其客观缓解率（ORR）显著高于无变化者。2.细胞因子谱的动态监测：外周血中IFN-γ、IL-2等促炎因子水平升高，而IL-6、TGF-β等抑制性因子水平下降，提示免疫应答激活。我们团队的研究显示，接受免疫联合治疗的黑色素瘤患者，治疗1周后血清IFN-γ水平较基线升高2倍以上者，PFS延长3-6个月。

TME动态变化作为疗效预测的生物标志物3.影像学功能成像与TME状态的关联：如氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）中的代谢肿瘤体积（MTV）变化，可反映TME中免疫细胞浸润程度；而扩散加权成像（DWI）的表观扩散系数（ADC）值升高，则提示ECM重塑和免疫细胞浸润增加。

耐药性产生中的TME“再平衡”机制尽管联合治疗可显著改善TME，但部分患者仍会进展，其核心原因是TME在治疗压力下发生“再平衡”，形成新的免疫抑制网络。1.免疫检查通路上调与补偿：如PD-1/PD-L1抑制剂治疗后，肿瘤细胞可上调TIM-3、LAG-3等替代性检查点分子，导致“继发性耐药”。单细胞测序显示，耐药患者的TME中，TIM-3+CD8+T细胞比例较治疗前升高5-10倍。2.免疫抑制细胞的重募集与极化：联合治疗后，MDSCs可通过CCL2/CCL5等趋化因子重新募集至TME，并极化为M2型TAMs，形成“免疫抑制保护层”。此外，肿瘤细胞还可通过分泌CSF-1等因子，维持TAMs的M2表型，抵抗CTLs杀伤。

耐药性产生中的TME“再平衡”机制3.代谢重编程与免疫抑制：耐药肿瘤细胞常通过上调糖酵解相关酶（如LDHA）、氨基酸转运体（如LAT1），竞争性消耗葡萄糖和色氨酸，导致T细胞能量代谢障碍和功能耗竭。同时，腺苷通路（CD73/CD39-A2AR）的激活，可抑制T细胞和NK细胞活性，形成新的代谢抑制微环境。4.ECM重塑与物理屏障形成：放疗或靶向治疗后，肿瘤细胞可大量分泌胶原蛋白、透明质酸等ECM成分，形成致密的“纤维化屏障”，阻碍免疫细胞浸润。例如，接受抗血管生成治疗的患者，肿瘤组织内透明质酸水平升高，与CD8+T细胞浸润减少和PFS缩短直接相关。

耐药性产生中的TME“再平衡”机制四、基于TME动态监测的个体化联合治疗策略：从“群体治疗”到“精准调控”TME的动态变化提示：联合治疗方案的制定不应“一刀切”，而需基于患者TME的实时状态进行个体化调整。这要求我们建立“监测-评估-调整”的动态治疗体系。

液体活检技术：无创监测TME动态变化的“窗口”1.循环免疫细胞分析：通过流式细胞术监测外周血中CD8+T细胞、Tregs、MDSCs的比例及功能状态，可反映TME的整体免疫状态。例如，治疗中Tregs比例持续升高的患者，需考虑联合CTLA-4抑制剂或TAMs靶向药物。2.循环肿瘤DNA（ctDNA）与新生抗原：ctDNA的动态变化可实时反映肿瘤负荷和耐药突变；而通过ctDNA测序预测的新生抗原，可指导个性化肿瘤疫苗的联合应用，增强TME的特异性免疫应答。3.外泌体与细胞因子谱：肿瘤细胞来源的外泌体携带PD-L1、TGF-β等免疫抑制分子，其水平变化可反映TME的抑制状态；细胞因子谱则可辅助判断免疫激活或抑制的强度。

基于TME分型的联合治疗策略优化根据TME的免疫细胞浸润状态和分子特征，可将肿瘤分为“免疫浸润型”（热肿瘤）、“免疫excluded型”（排除型）和“免疫desert型”（沙漠型），不同类型需采取不同的联合策略：1.免疫浸润型（热肿瘤）：以PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂为主，重点增强T细胞功能并防止耗竭。2.免疫excluded型（排除型）：联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）或ECM降解酶（如透明质酸酶），改善免疫细胞浸润；再联合免疫检查点抑制剂，激活“浸润”的T细胞。3.免疫desert型（沙漠型）：先通过局部放疗、化疗或表观遗传药物（如DNMT抑制剂）诱导ICD和抗原释放，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，再联合免疫治疗。

新型联合靶