芳香卤代烃的合成

芳香卤代烃一直是一种重要的化学原料及医药中间体。卤素原子可有效改变化合物的空间结构，改变化合物的亲水亲油性，从而改变化合物的物化性质和生理活性；同时卤代芳香的卤素官能团能有效的转化为其他官能团，如亲核取代（丁基锂置换），偶联反应（Suzuki反应，Buchwald反应，Heck反应）等等，这些使得芳香卤代烃成为重要的化学中间体，同时也使得芳香卤代化反应成为重要的化学反应。芳香卤代化反应的机理主要包括亲电取代（卤素正离子的取代反应），亲核取代（卤置换反应）等。但对于选择何种卤代化条件，往往需要根据具体底物及目标产物情况综合考虑。

芳烃的氢原子被卤素原子的取代反应，属于最常见的芳烃亲电取代。详情可见【芳香环亲电取代反应】常用的亲电试剂有：①路易斯酸催化剂（FeX3、AlX3）作用下发生极化的卤素分子(Cl2>BrCl>Br2>ICl>I2)；②卤代酰胺类试剂（NCS,NBS,NIS

等）；③次氯酸叔丁酯（t-BuOCl）；④次溴酸叔丁酯（t-BuOBr）；⑤CF3COOBr等等。此类反应的共同特点是产生卤素阳离子，然后与芳环进行亲电取代。反应机理此类反应属于芳环亲电反应，符合芳环的一般亲电反应定位规则，即给电子基团的邻对位，吸电子基团的间位。给电子基团使反应容易，吸电子基团使反应困难。反应溶剂以极性溶剂为主，常用稀醋酸，稀盐酸，氯仿或其他卤代烃。其中，稀酸中反应剧烈，氯仿或二氯甲烷中反应温和。1.芳烃的氯取代氯代常用条件有：①在三氯化铁（FeCl3）或三氯化铝（AlCl3）的存在下，与氯气反应生成氯代苯，但此种氯化方法易继续反应生成二氯苯，分离困难，在工业应用较多；②N-氯代丁二酰亚胺（NCS）作为氯化试剂，相对温和的氯化试剂，副反应少，试剂易得，使用方便;③现在同样发现许多反应条件缓和、选择性良好的氯化试剂，如：在三氟过氧乙酸的存在下，四氯化钛可使芳烃氯代。[1][CanadianJournalofChemistry,1972,vol.50,p.1233-1240][2][Synlett,1999,#12,p.1984-1986][3][ChemistryLetters,2003,vol.32,#10,p.932-933][4][SyntheticCommunications,1991,vol.21,#18-19,p.1917-1922]2.芳烃的溴取代溴代常用的条件有：①在铁粉（Fe粉）、三氯化铝（AlCl3）的存在下，用溴（Br2）作为溴化剂；②N-溴代丁二酰亚胺（NBS）作为溴化试剂；③其它的常用溴化试剂，如溴化氢-过氧化物，钨酸钠-溴酸钠-溴化钾等。[1][JournaloftheChemicalSociety.PerkintransactionsI,1991,#10,p.2565-2574][2][Polyhedron,2013,vol.52,p.246-254][3][AngewandteChemie-InternationalEdition,2016,vol.55,#4,p.1544-1547][4][JournalofChemicalResearch-PartS,1997,#11,p.432-433]3.芳烃的碘取代碘与芳环的反应较慢，同时生成的碘化氢是还原剂，从而使反应成为可逆反应，且以逆反应为主。在反应中加入下列几种试剂来确保芳烃的碘取代反应的有效进行。①氧化剂（硝酸、过氧化氢、过碘酸、醋酸汞等）；②碱性缓冲剂（水、氢氧化钠、碳酸氢钠等）；③某些能和HI形成难溶于水的碘化物的金属氧化物(氧化汞、氧化镁等)来除去反应生成的碘化氢；④采用强的碘化剂（如ICl,RCO2Cl,CF3CO2I）来提高反应重点正离子的浓度。[1][Tetrahedron,1984,vol.40,#16,p.3145-3152][2][EuropeanJournalofOrganicChemistry,2017,vol.2017,#22,p.3234-3239][3][TetrahedronLetters,2019,vol.60,#35,art.no.151004][4][JournalofMolecularStructure,2018,vol.1173,p.63-71]4.芳烃的氟取代由于氟过于活泼，用氟直接氟化，是十分激烈的反应，与芳环直接反应将使苯环断裂。一般氟素必须在氩气或氮气稀释下。-78℃通入芳烃的惰性溶剂稀溶液中进行反应。这类反应机理相似于其他卤素分子的亲电取代反应。此外，也可用XeF2或XeF4作氟化剂，其可能属自由基反应机理。5.有吸电子取代基的芳烃的卤取代具有吸电子取代基芳烃的卤代，优先生成间位卤代产物。由于吸电子取代基降低了芳核的电子云密度，所以反应需要在剧烈条件下进行，采取高温或强亲电催化剂。①三氟化硼-溴体系溴化[JournaloftheAmericanChemicalSociety,2004,vol.126,#48,p.15770-15776]②NBS在强质子性溶剂中可使硝基顺利溴代[JournalofMaterialsChemistryC,2021,vol.9,#30,p.9465-9472]KR2015033074③选用活性更大的卤化剂，如硝基苯用次氯酸酐（Cl2O）做氯化剂，在三氟甲磺酸酐和POCl3存在下进行反应。[AppliedCatalysisA:General,2011,vol.401,#1-2,p.176-181][JournaloftheAmericanChemicalSociety,2004,vol.126,#48,p.15770-15776]

有机卤化物与无机卤化物之间进行卤原子交换反应，称为Finkelstein卤素交换反应【Finkelstein（芬克尔斯坦）反应】，在合成上常常利用此反应来制备某些直接用卤化方法难得到的碘代烃或氟代烃。卤素交换反应大多属于SN2机理，无机卤化物中的卤素负离子作为亲核试剂，而被交换的卤素原子作为离去基团。常用溶剂有DMF、丙酮、四氯化碳、二硫化碳，丁酮等非质子极性溶剂。[1][Tetrahedron,2005,vol.61,#24,p.5763-5768][2][ACSCatalysis,2022,vol.12,#18,p.11089-11096][3][BioorganicandMedicinalChemistry,2011,vol.19,#1,p.458-470][4][Synthesis,2020,vol.52,#1,p.60-68]①芳卤在DMSO或吡啶中，可与卤化亚铜进行卤素交换[JournalofMedicinalChemistry,1993,vol.36,#17,p.2485-2493][OrganicProcessResearchandDevelopment,2008,vol.12,#2,p.349-3