肾癌免疫靶向序贯治疗的联合用药方案优化

肾癌免疫靶向序贯治疗的联合用药方案优化演讲人01肾癌免疫靶向序贯治疗的联合用药方案优化02引言：肾癌治疗现状与序贯联合的必然选择引言：肾癌治疗现状与序贯联合的必然选择在泌尿系统肿瘤领域，肾细胞癌（RenalCellCarcinoma,RCC）是第三大常见恶性肿瘤，全球每年新发病例超过40万，死亡病例约15万，其中透明细胞癌（ccRCC）占比75%-80%，其发生与VHL基因突变、缺氧诱导因子（HIF）通路激活密切相关。过去二十年，肾癌治疗经历了从“细胞因子时代”到“靶向时代”再到“免疫联合时代”的跨越式发展：索拉非尼、舒尼替尼等VEGF抑制剂和依维莫司等mTOR抑制剂的出现，晚期肾癌的中位总生存期（OS）从不足1年延长至2-3年；而以PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）的问世，进一步打破了“靶向治疗耐药”的困境，部分患者可实现长期生存。引言：肾癌治疗现状与序贯联合的必然选择然而，单药治疗始终面临“响应率瓶颈”——靶向药物的中位无进展生存期（PFS）约8-12个月，后续耐药率高；免疫单药在透明细胞癌中的客观缓解率（ORR）仅约20%-30%，且部分患者存在原发性耐药。在此背景下，“序贯联合治疗”逐渐成为优化治疗策略的核心方向：通过不同作用机制药物的有序组合（如“免疫靶向序贯”“靶向免疫序贯”或“双免疫靶向序贯”），既可利用免疫治疗激活抗肿瘤免疫应答，又可通过靶向药物调控肿瘤微环境（TME）增强免疫敏感性，最终实现“1+1>2”的协同效应。在临床实践中，我深刻体会到序贯联合治疗的复杂性：一位IV期透明细胞癌患者，一线使用帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）联合阿昔替尼（VEGFR抑制剂）治疗12个月后达到部分缓解（PR），但后续出现疾病进展（PD），此时是序贯换用靶向药物（如卡博替尼），还是尝试双免疫联合（如纳武利尤单抗+伊匹木单抗）？引言：肾癌治疗现状与序贯联合的必然选择不同的序贯方案可能带来截然不同的疗效与毒性风险。因此，如何基于机制协同、个体特征和循证证据优化联合用药方案，成为提升肾癌患者长期生存的关键。本文将从现状挑战、核心原则、药物机制、分型策略、个体化调整及未来方向六个维度，系统阐述肾癌免疫靶向序贯治疗的联合用药方案优化思路。03肾癌免疫靶向序贯治疗的现状与临床挑战1肾癌治疗的异质性需求与序贯治疗的理论优势肾癌的“高度异质性”是治疗决策的核心难点：从病理分型看，除透明细胞癌外，乳头状肾癌（10%-15%）、嫌色细胞癌（5%）等非透明细胞癌（nccRCC）对免疫靶向治疗的响应存在显著差异；从分子分型看，ccRCC可分为基于VHL基因状态、PBRM1突变、BAP1突变等不同亚型，其生物学行为和治疗敏感性各异；从临床分期看，局部晚期患者以辅助治疗为主，转移性患者需兼顾疗效与生活质量，而寡转移患者可能有机会通过局部治疗联合全身治疗实现长期控制。序贯治疗相较于“固定联合”或“单药治疗”，其优势在于“动态调整治疗方向”：-机制互补：靶向药物（如VEGF抑制剂）可通过“血管正常化”改善肿瘤缺氧，促进T细胞浸润；免疫药物（如PD-1抑制剂）则通过解除T细胞抑制，激活抗肿瘤免疫，两者序贯可形成“先打破免疫屏障，再增强免疫杀伤”的协同效应。1肾癌治疗的异质性需求与序贯治疗的理论优势-延缓耐药：单药治疗耐药常与“代偿性通路激活”相关（如VEGF抑制剂耐药后HIF-2α上调），序贯换用不同机制的药物可阻断耐药通路，延长治疗窗口。-毒性管理：联合治疗的毒性叠加（如免疫相关性肺炎与靶向相关肺纤维化）是临床难题，序贯治疗可通过“分阶段用药”降低累积毒性，提高患者耐受性。2当前序贯治疗面临的三大核心挑战尽管序贯治疗理论优势显著，但临床实践仍面临诸多挑战，主要体现在以下三方面：2当前序贯治疗面临的三大核心挑战2.1最佳治疗顺序尚未明确：先免疫还是先靶向？目前国际指南对于晚期肾癌的一线推荐存在两种策略：-免疫联合靶向优先：如KEYNOTE-426研究（帕博利珠单抗+阿昔替尼）、CheckMate-9ER研究（纳武利尤单抗+卡博替尼）均显示，免疫联合靶向较单药靶向可显著延长OS（HR=0.60-0.69）和PFS（HR=0.51-0.69），成为IMDC中低风险患者的首选方案。-双免疫联合优先：如CheckMate-214研究（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）在IMDC中低风险患者中显示，ORR达42%，3年OS达75%，且部分患者可实现长期缓解，但其≥3级不良反应发生率（46%）高于免疫靶向联合（约30%-40%）。2当前序贯治疗面临的三大核心挑战2.1最佳治疗顺序尚未明确：先免疫还是先靶向？然而，对于一线免疫联合靶向治疗后进展的患者，是序贯换用双免疫联合，还是继续靶向治疗？目前缺乏头对头研究数据。例如，JAVELINRenal101研究（阿维鲁单抗+阿昔替尼）失败后，序贯PD-1抑制剂是否仍有效？现有证据多来自回顾性研究，结论不一。2当前序贯治疗面临的三大核心挑战2.2生物标志物指导下的个体化决策不足当前肾癌免疫治疗的生物标志物仍不完善：-PD-L1表达：虽然KEYNOTE-426和CheckMate-9ER显示PD-L1高表达患者从免疫联合靶向中获益更显著，但PD-L1阴性患者仍可从治疗中获益，其预测价值有限。-肿瘤突变负荷（TMB）：高TMB与免疫治疗响应相关，但肾癌TMB普遍较低（平均突变burden<5/Mb），且检测标准尚未统一。-分子分型：VHL突变型患者可能从VEGF抑制剂中获益更显著，而PBRM1突变患者对免疫治疗响应更优，但这些分子标志物尚未纳入常规临床决策。缺乏可靠的生物标志物，导致序贯治疗决策多依赖“经验医学”，难以实现“精准序贯”。2当前序贯治疗面临的三大核心挑战2.3耐药机制复杂，序贯方案选择缺乏依据靶向治疗耐药后，肿瘤可通过“旁路激活”（如MET上调、AXL过表达）、“表型转换”（如上皮间质转化）等机制逃逸；免疫治疗耐药则与“免疫微环境抑制”（如Treg细胞浸润、PD-L1上调）或“抗原提呈缺陷”相关。例如，一线使用VEGF抑制剂耐药后，约30%-40%患者出现MET通路激活，此时序贯MET抑制剂（如卡博替尼）可能有效，但如何提前识别“MET激活患者”？目前尚无成熟的检测手段。此外，序贯治疗后的“累积毒性”也需警惕：例如，一线使用CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）可能引发免疫相关性结肠炎，若二线序贯PD-1抑制剂，可能增加结肠炎的严重程度和发生风险。04联合用药方案优化的核心原则联合用药方案优化的核心原则面对上述挑战，肾癌免疫靶向序贯治疗的联合用药方案优化需遵循四大核心原则，以实现“疗效最大化、毒性最小化、个体精准化”。1机制协同优先原则：避免“无效叠加”，追求“靶向增效”序贯联合的药物需在机制上形成互补，而非简单“堆砌”。具体而言：-免疫激活与肿瘤微环境调控协同：VEGF抑制剂（如阿昔替尼）可通过抑制血管内皮生长因子（VEGF），减少肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）浸润，降低免疫抑制细胞因子（如IL-10、TGF-β）水平，从而改善T细胞功能，增强PD-1抑制剂的疗效。KEYNOTE-426研究显示，帕博利珠单抗+阿昔替尼较单药阿昔替尼，ORR从32%提升至60%，且缓解深度（完全缓解率CR）从5%提升至9%。-双重免疫激活与靶向抑制协同：对于高肿瘤负荷或免疫“冷肿瘤”患者，可考虑“双免疫序贯靶向”（如一线纳武利尤单抗+伊匹木单抗诱导免疫应答，二线序贯VEGF抑制剂维持控制）。CheckMate-214研究显示，双免疫联合后，约20%患者可实现CR，且缓解持续时间超过5年。1机制协同优先原则：避免“无效叠加”，追求“靶向增效”-靶向通路全覆盖与免疫逃逸阻断协同：对于多靶点耐药患者，序贯“多靶点抑制剂+免疫检查点抑制剂”可能有效。例如，卡博替尼（MET/VEGFR/AXL抑制剂）联合纳武利尤单抗在二线治疗中显示ORR达46%（METex14突变患者ORR达67%），其机制可能与阻断AXL介导的免疫逃逸相关。2毒性叠加最小化原则：动态监测与分层管理联合治疗的毒性管理是序贯方案成功的关键，需遵循“个体化分层”原则：-根据药物毒性谱选择序贯方案：-免疫相关不良反应（irAEs）：PD-1/PD-L1抑制剂常见irAEs包括肺炎（5%-10%）、甲状腺功能异常（10%-15%）、结肠炎（3%-5%）；CTLA-4抑制剂irAEs更常见（≥3级发生率约30%），包括结肠炎（10%-15%）、垂体炎（5%-10%）。若一线使用CTLA-4抑制剂，二线序贯PD-1抑制剂需警惕irAEs叠加（如结肠炎发生率升至8%-12%）。-靶向相关毒性：VEGF抑制剂常见高血压（20%-30%）、蛋白尿（10%-15%）、手足综合征（5%-10%）；mTOR抑制剂常见口腔溃疡（20%-30%）、肺间质病变（5%-10%）。若一线使用VEGF抑制剂，二线序贯mTOR抑制剂需关注肺毒性叠加风险。2毒性叠加最小化原则：动态监测与分层管理-根据患者基础状态调整剂量：对于老年患者（≥70岁）、肝肾功能不全患者，需降低靶向药物起始剂量（如阿昔替尼从5mgbid调整为3mgbid），并密切监测毒性。例如，一项针对老年肾癌患者的研究显示，低剂量阿昔替尼联合PD-1抑制剂，≥3级不良反应发生率从35%降至22%，且疗效与标准剂量相当。3生物标志物导向原则：从“经验用药”到“精准序贯”尽管当前生物标志物有限，但已可用于部分患者的序贯决策：-PD-L1表达与肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）：PD-L1高表达（CPS≥10）或TILs丰富的患者，可能从免疫治疗序贯靶向中获益更显著。例如，KEYNOTE-426亚组分析显示，PD-L1阳性患者中，帕博利珠单抗+阿昔替尼的OSHR=0.53，而PD-L1阴性患者HR=0.72，提示PD-L1阳性患者更适合免疫优先序贯。-分子分型指导靶向选择：-VHL突变型ccRCC：对VEGF抑制剂敏感，可优先选择“免疫+VEGF抑制剂”序贯；-PBRM1突变型ccRCC：对免疫治疗响应更优，可考虑“双免疫序贯靶向”；3生物标志物导向原则：从“经验用药”到“精准序贯”-METex14突变型ccRCC：对MET抑制剂（如卡博替尼、特泊替尼）高度敏感，即使一线免疫治疗失败后序贯MET抑制剂，ORR仍可达50%以上。-动态生物标志物监测：治疗过程中可通过液体活检监测ctDNA、循环肿瘤细胞（CTC）等动态变化，预测耐药和指导序贯。例如，一线VEGF抑制剂治疗后ctDNA水平升高，提示可能发生耐药，需提前考虑序贯免疫治疗。4治疗时机动态调整原则：根据疗效与进展模式制定序贯策略序贯治疗的时机选择需基于一线治疗的疗效评估（RECIST1.1标准）和进展模式：-一线治疗有效后的维持序贯：对于达到PR或CR的患者，是继续原方案治疗，还是序贯换药？目前证据显示，对于免疫联合靶向治疗12个月以上且持续缓解的患者，可考虑“减量维持”（如帕博利珠单抗每3周1次+阿昔替尼5mgqd），以降低毒性同时维持疗效。-缓慢进展（PD）后的序贯：对于肿瘤负荷增加缓慢（如目标病灶增大<20%且无新发病灶）的患者，可考虑“继续原方案+局部治疗”（如针对进展病灶的放疗），避免过早更换方案导致耐药。4治疗时机动态调整原则：根据疗效与进展模式制定序贯策略-快速进展（PD）后的序贯：对于肿瘤负荷快速增加（如目标病灶增大>50%或出现新发病灶）的患者，需立即更换方案，并根据进展机制选择序贯药物：若为“免疫耐药”（如PD-L1上调、Treg细胞浸润），可序贯双免疫联合；若为“靶向耐药”（如MET上调、AXL过表达），可序贯多靶点抑制剂（如卡博替尼）。05免疫靶向序贯治疗的关键药物及机制解析免疫靶向序贯治疗的关键药物及机制解析4.1免疫检查点抑制剂（ICIs）：激活抗肿瘤免疫的“核心引擎”免疫检查点抑制剂通过阻断T细胞表面的抑制性受体（如PD-1、CTLA-4）及其配体（如PD-L1），解除肿瘤微环境的免疫抑制，重新激活T细胞杀伤肿瘤。目前肾癌领域常用的ICIs包括：1.1PD-1/PD-L1抑制剂-帕博利珠单抗（Pembrolizumab）：人源化抗PD-1单抗，可阻断PD-1/PD-L1通路，恢复T细胞功能。KEYNOTE-426研究显示，帕博利珠单抗+阿昔替尼一线治疗晚期ccRCC，中位OS达38.3个月，显著优于舒尼替尼（29.1个月），且3年OS率达65%。-纳武利尤单抗（Nivolumab）：人源化抗PD-1单抗，联合伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）成为IMDC中低风险患者的一线选择。CheckMate-214研究显示，双免疫联合的3年OS率达75%，且CR率达9%，是目前唯一可实现“治愈”潜力的方案。-阿维鲁单抗（Avelumab）：人源化抗PD-L1单抗，联合阿昔替尼的JAVELINRenal101研究虽未达到主要终点，但亚组分析显示，PD-L1阳性患者的PFS显著优于舒尼替尼（HR=0.60）。1.2CTLA-4抑制剂-伊匹木单抗（Ipilimumab）：抗CTLA-4单抗，通过阻断CTLA-4增强T细胞的初始激活，扩大T细胞克隆。与PD-1抑制剂联用时，可产生“协同免疫激活”效应，但毒性较高（≥3级不良反应发生率46%）。临床建议“低剂量伊匹木单抗（1mg/kg）+纳武利尤单抗（3mg/kg）每3周1次，共4次”，后续纳武利尤单抗维持，可降低毒性同时保持疗效。1.2CTLA-4抑制剂2靶向药物：调控肿瘤微环境的“增效剂”靶向药物通过抑制肿瘤生长的关键信号通路（如VEGF、mTOR、MET等），改善肿瘤微环境，增强免疫治疗的敏感性。2.1VEGF抑制剂-阿昔替尼（Axitinib）：第二代VEGFR抑制剂，高选择性抑制VEGFR1/2/3，具有“血管正常化”作用，可促进T细胞浸润。KEYNOTE-426研究中，阿昔替尼联合帕博利珠单抗的ORR达60%，显著优于单药靶向。-卡博替尼（Cabozantinib）：多靶点抑制剂（MET/VEGFR/AXL），可抑制MET介导的免疫逃逸和AXL介导的血管生成。CheckMate-9ER研究显示，卡博替尼+纳武利尤单抗的ORR达55%，中位PFS达16.6个月，且在IMDC高风险患者中疗效显著。-仑伐替尼（Lenvatinib）：多靶点抑制剂（VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα等），联合帕博利珠单抗的CLEAR研究显示，ORR达71%，中位PFS达23.9个月，是目前ORR最高的联合方案之一。0103022.1VEGF抑制剂2.2mTOR抑制剂-依维莫司（Everolimus）：mTOR抑制剂，可抑制肿瘤细胞增殖和血管生成，但单独使用疗效有限（ORR约5%）。与PD-1抑制剂联合时，可逆转免疫抑制微环境（如减少M2型巨噬细胞浸润），但需注意肺毒性叠加风险。2.3新型靶向药物-特泊替尼（Tepotinib）：MET抑制剂，针对METex14突变型肾癌，ORR达67%，且对免疫治疗失败的患者仍有效，是序贯治疗的重要选择。-Belzutifan：HIF-2α抑制剂，针对VHL突变型ccRCC，客观缓解率约为25%，可作为多线治疗后的序贯选择。06不同分型与阶段的联合用药方案优化策略不同分型与阶段的联合用药方案优化策略肾癌的异质性决定了序贯方案需“个体定制”，以下基于病理分型、分子特征和临床阶段，提出具体的优化策略。1透明细胞癌（ccRCC）：免疫靶向序贯的“核心战场”ccRCC占肾癌的75%-80%，对免疫靶向治疗最敏感，其序贯策略需结合IMDC风险分层（低风险、中风险、高风险）和分子分型：1透明细胞癌（ccRCC）：免疫靶向序贯的“核心战场”1.1IMDC低风险患者-一线首选：免疫联合靶向（帕博利珠单抗+阿昔替尼或纳武利尤单抗+卡博替尼）。KEYNOTE-426和CheckMate-9ER研究显示，ORR达55%-60%，中位PFS超15个月，3年OS率达60%-70%。-二线序贯：-一线免疫联合靶向进展后：若为“免疫耐药”（如PD-L1持续阳性、TILs减少），可序贯双免疫联合（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）；若为“靶向耐药”（如VEGF通路激活），可序贯多靶点抑制剂（卡博替尼或仑伐替尼）。-一线双免疫联合进展后：可序贯VEGF抑制剂（阿昔替尼或仑伐替尼），若存在MET突变，优先选择MET抑制剂（卡博替尼）。1透明细胞癌（ccRCC）：免疫靶向序贯的“核心战场”1.2IMDC中风险患者-一线首选：免疫联合靶向（如帕博利珠单抗+仑伐替尼），该方案在CLEAR研究中中风险患者ORR达71%，中位PFS达20.4个月。-二线序贯：若一线治疗后缓慢进展，可考虑“减量维持”（如仑伐替尼12mgqd+帕博利珠单抗每3周1次）；若快速进展，需进行基因检测，根据突变类型选择药物（如AXL突变选择卡博替尼，FGFR突变选择培唑帕尼）。1透明细胞癌（ccRCC）：免疫靶向序贯的“核心战场”1.3IMDC高风险患者-一线首选：双免疫联合（纳武利尤单抗+伊匹木单抗），CheckMate-214研究显示，高风险患者中位OS达37.7个月，显著优于舒尼替尼（22.2个月）。-二线序贯：若双免疫联合进展，可序贯VEGF抑制剂（如卡博替尼），或联合局部治疗（如立体定向放疗）控制寡进展病灶。5.2非透明细胞癌（nccRCC）：基于病理分型的“精准序贯”nccRCC占比约20%-25%，包括乳头状肾癌、嫌色细胞癌、集合管癌等，对免疫靶向治疗的响应差异较大，需根据病理类型选择方案：1透明细胞癌（ccRCC）：免疫靶向序贯的“核心战场”2.1乳头状肾癌（Type1和Type2）-Type1乳头状肾癌：MET基因突变率高（约15%-20%），首选MET抑制剂（如卡博替尼、特泊替尼）；若MET阴性，可考虑“免疫+VEGF抑制剂”序贯（如帕博利珠单抗+阿昔替尼），但ORR仅约20%-30%。-Type2乳头状肾癌：常见CDKN2A失活、mTOR通路激活，可优先选择mTOR抑制剂（依维莫司）联合PD-1抑制剂，或VEGF抑制剂（仑伐替尼）联合PD-1抑制剂。1透明细胞癌（ccRCC）：免疫靶向序贯的“核心战场”2.2嫌色细胞癌-嫌色细胞癌对免疫治疗响应较低（ORR约10%-15%），但对靶向治疗有一定敏感性。首选VEGF抑制剂（如舒尼替尼、仑伐替尼），若进展后可序贯mTOR抑制剂（依维莫司）。1透明细胞癌（ccRCC）：免疫靶向序贯的“核心战场”2.3集合管癌-集合管癌高度侵袭性，对化疗和靶向治疗响应有限，可尝试“PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂”双免疫联合，或联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）。3早期肾癌（可手术患者）：辅助治疗的“序贯优化”对于局部晚期（pT3-4或N+）肾癌患者，术后辅助治疗可降低复发风险，但需平衡疗效与毒性：3早期肾癌（可手术患者）：辅助治疗的“序贯优化”3.1透明细胞癌辅助治疗-首选方案：PD-1抑制剂单药辅助（帕博利珠单抗）。KEYNOTE-564研究显示，帕博利珠单抗辅助治疗可降低32%的复发或死亡风险，且≥3级不良反应发生率仅约20%。-联合靶向辅助：对于高复发风险患者（如pT4、N+），可考虑“PD-1抑制剂+VEGF抑制剂”序贯辅助（如帕博利珠单抗6周期后序贯阿昔替尼12个月），但需注意长期毒性（如蛋白尿、高血压）。3早期肾癌（可手术患者）：辅助治疗的“序贯优化”3.2非透明细胞癌辅助治疗-目前缺乏有效的辅助治疗方案，建议密切随访，若出现复发，根据病理类型选择相应的靶向或免疫治疗。07临床实践中的方案调整与个体化考量1疗效与毒性的动态监测：建立“个体化随访体系”序贯治疗过程中需定期评估疗效与毒性，及时调整方案：-疗效评估：每8-12周进行一次CT/MRI检查，采用RECIST1.1标准评估肿瘤反应；对于免疫治疗患者，需注意“假性进展”（肿瘤暂时增大后缩小），必要时结合PET-CT或活检鉴别。-毒性监测：-免疫相关毒性：每2-4周检测肝肾功能、甲状腺功能、血糖等；若出现腹泻（提示结肠炎）、咳嗽（提示肺炎），需及时行肠镜或肺CT检查，必要时使用糖皮质激素治疗。-靶向相关毒性：每周监测血压、尿常规、手足皮肤反应；若出现高血压（>150/90mmHg），需加用降压药（如氨氯地平）；若出现蛋白尿（>2g/24h），需减量或停用靶向药物。2特殊人群的用药调整：从“标准方案”到“量体裁衣”2.1老年患者（≥70岁）-老年患者常合并基础疾病（如高血压、糖尿病），需降低靶向药物起始剂量（如阿昔替尼从5mgbid调整为3mgbid），并减少免疫治疗频率（如帕博利珠单抗从每3周1次调整为每4周1次）。-一项针对70岁以上肾癌患者的研究显示，低剂量免疫联合靶向的≥3级不良反应发生率从35%降至22%，且疗效与标准剂量相当。2特殊人群的用药调整：从“标准方案”到“量体裁衣”2.2肝肾功能不全患者-肝功能不全（Child-PughB级以上）：避免使用mTOR抑制剂（如依维莫司），可选用VEGF抑制剂（如阿昔替尼），但需密切监测肝酶。-肾功能不全（eGFR<30ml/min）：避免使用VEGF抑制剂（如阿昔替尼），可选用PD-1抑制剂单药，或双免疫联合（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）。2特殊人群的用药调整：从“标准方案”到“量体裁衣”2.3自身免疫病患者-自身免疫病患者使用免疫治疗可能诱发“免疫风暴”，需谨慎评估。若疾病稳定（如6个月内无活动），可小剂量使用PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗200mg每4周1次）；若疾病活动，需先控制原发病，再考虑抗肿瘤治疗。3多学科协作（MDT）：序贯方案的“决策核心”21肾癌序贯治疗涉及肿瘤内科、泌尿外科、影像科、病理科等多个学科，MDT讨论可制定最优方案：-病理科：进行分子检测（如VHL、PBRM1、METex14等），指导靶向选择；-肿瘤内科：评估患者全身状况，制定一线、二线序贯策略；-泌尿外科：对于寡转移患者，可考虑“局部手术/放疗+全身治疗”的序贯模式；-影像科：通过PET-CT、MRI等评估肿瘤负荷和进展模式，鉴别假性进展。43508未来研究方向与展望1新靶点与新型联合策略：拓展“序贯治疗”