肾素-血管紧张素系统抑制剂在CKD中的应用

肾素-血管紧张素系统抑制剂在CKD中的应用演讲人01肾素-血管紧张素系统抑制剂在CKD中的应用02引言：慢性肾脏病的疾病负担与RAS抑制剂的基石地位引言：慢性肾脏病的疾病负担与RAS抑制剂的基石地位慢性肾脏病（ChronicKidneyDisease,CKD）已成为全球性的公共卫生挑战，据《柳叶刀》数据，全球CKD患病率约13.4%，中国成人CKD患病率达10.8%，且呈逐年上升趋势。CKD的进展不仅会导致终末期肾病（End-StageRenalDisease,ESRD）依赖肾脏替代治疗，更显著增加心血管事件（如心肌梗死、心力衰竭）风险，是患者死亡的首要原因。在CKD的病理生理过程中，肾素-血管紧张素系统（Renin-AngiotensinSystem,RAS）的过度激活扮演了核心角色：其关键效应分子血管紧张素Ⅱ（AngiotensinⅡ,AngⅡ）通过收缩血管、促进肾小球内高压、诱导炎症反应、氧化应激及细胞外基质沉积，加速肾小球硬化、肾小管间质纤维化，最终推动CKD进展。引言：慢性肾脏病的疾病负担与RAS抑制剂的基石地位肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASinhibitors,RASi）包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），通过阻断RAS的不同环节，发挥降压、减少蛋白尿、延缓肾功能恶化等多重作用。自20世纪90年代首个ACEI卡托普利被证实可延缓糖尿病肾病进展以来，RASi凭借其坚实的循证医学证据，已成为国内外指南推荐的CKD（尤其是合并蛋白尿或高血压患者）一线治疗药物。本文将从RAS系统的病理生理机制、RASi的药理学特性、临床应用循证证据、特殊人群考量、不良反应管理及未来展望等多个维度，系统阐述RASi在CKD中的应用价值与实践要点，旨在为临床工作者提供全面、严谨的参考。03RAS系统的生理与病理生理基础：从稳态失衡到肾脏损伤RAS的经典与非经典通路RAS传统上被视为“循环内分泌系统”，其经典通路为：肾小球旁器细胞分泌肾素，催化肝脏产生的血管紧张素原（Angiotensinogen,AGT）生成血管紧张素Ⅰ（AngiotensinⅠ,AngⅠ），AngⅠ在血管紧张素转换酶（Angiotensin-ConvertingEnzyme,ACE）作用下转化为AngⅡ，AngⅡ与血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R）结合，发挥收缩血管、醛固酮释放、水钠潴留等效应。随着研究深入，RAS的“局部组织旁分泌/自分泌”作用被广泛认识，肾脏、心脏、血管壁、肾上腺等组织可独立合成RAS组分，形成“组织RAS”。在肾脏中，肾小球系膜细胞、小管上皮细胞、足细胞等均可表达肾素、ACE、AngⅡ及AT1R，通过自分泌/旁分泌方式调节局部血流动力学及细胞功能。RAS的经典与非经典通路此外，RAS还存在非经典通路，如糜蛋白酶（Chymase）、组织蛋白酶等非ACE依赖的AngⅠ向AngⅡ转化途径，以及AngⅡ通过血管紧张素转换酶2（ACE2）转化为血管紧张素1-7（Ang1-7），后者通过Mas受体发挥抗纤维化、抗炎等保护作用。病理状态下，经典通路过度激活，非经典通路代偿不足，导致RAS失衡。AngⅡ在CKD进展中的核心作用AngⅡ通过多重机制促进肾脏损伤：1.hemodynamic效应：AngⅡ与AT1R结合后，收缩出球小动脉（收缩强度>入球小动脉），增加肾小球内滤过压（glomerularcapillaryhydrostaticpressure,Pgc），导致肾小球高滤过、高灌注，长期机械刺激促进足细胞损伤、系膜细胞增殖及系膜基质扩张，加速肾小球硬化。2.非hemodynamic效应：-炎症反应：AngⅡ激活核因子κB（NF-κB）信号通路，促进单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子释放，募集炎症细胞浸润肾组织，诱发小管间质炎症。AngⅡ在CKD进展中的核心作用-氧化应激：AngⅡ刺激NADPH氧化酶活性增加，产生大量活性氧（ROS），直接损伤肾小管上皮细胞，并通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路促进细胞凋亡及纤维化。-纤维化：AngⅡ诱导转化生长因子-β1（TGF-β1）表达，促进成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，增加胶原Ⅰ、Ⅲ及纤连蛋白等细胞外基质（ECM）沉积，导致肾小管间质纤维化（TubulointerstitialFibrosis,TIF）和肾小球硬化。-足细胞损伤：AngⅡ通过氧化应激及podocin、nephrin等足细胞裂隔膜蛋白表达下调，破坏足细胞结构，增加蛋白尿，而蛋白尿本身又进一步加重肾小管间质损伤，形成恶性循环。04RAS抑制剂的分类与药理学特性：从作用机制到临床选择ACEI：抑制AngⅡ生成，缓激肽途径的双刃剑ACEI通过竞争性抑制ACE，阻断AngⅠ向AngⅡ的转化，从而降低AngⅡ水平。此外，ACEI减少缓激肽（Bradykinin,BK）的降解，BK通过激活B2受体发挥扩血管、抗增殖、抗炎作用，这可能是ACEI减少蛋白尿、改善内皮功能的重要机制之一。代表药物包括卡托普利（Captopril，短效）、依那普利（Enalapril，中效）、雷米普利（Ramipril，长效）等。药代动力学特点：口服吸收率30%-75%，蛋白结合率低（<50%），主要经肝脏代谢（如依那普利拉为活性代谢物），部分药物经肾脏排泄（如福辛普利双通道排泄），肾功能不全时需调整剂量。常见不良反应包括干咳（与BK积累有关，发生率5%-20%）、血管性水肿（罕见，0.1%-0.2%）、高钾血症等。ARB：阻断AngⅡ与受体结合，选择性更高的靶向干预ARB通过竞争性阻断AT1R，直接抑制AngⅡ的生物学效应，不影响ACE活性及BK降解，因此咳嗽发生率显著低于ACEI（约1%-3%）。ARB对AT2R无阻断作用，甚至可能通过激活AT2R发挥抗纤维化、促血管新生等保护作用。代表药物包括氯沙坦（Losartan，长效，特异性阻断AT1R）、缬沙坦（Valsartan）、厄贝沙坦（Irbesartan）、替米沙坦（Telmisartan，高脂溶性，组织穿透力强）等。药代动力学特点：口服吸收率60%-80%，蛋白结合率高（>90%），主要经肝脏代谢（如CYP2C9酶系），代谢产物多无活性，仅替米沙坦部分经肾脏排泄。肾功能不全时一般无需调整剂量，但严重肾功能不全（eGFR<30ml/min）或需血液透析时，需谨慎起始剂量。ACEI与ARB的异同：临床选择的循证依据共同点：均能有效降低血压、减少蛋白尿、延缓CKD进展，适用于高血压合并CKD、糖尿病肾病（DiabeticNephropathy,DN）、非糖尿病CKD（如IgA肾病、慢性肾小球肾炎）等患者。不同点：-机制差异：ACEI同时抑制AngⅡ生成和增加BK水平，ARB仅阻断AT1R，不影响BK代谢；-不良反应：ACEI咳嗽、血管性水肿风险更高，ARB耐受性更好；-循证证据：ACEI在非糖尿病CKD（如AIPRI研究）中肾脏保护证据更充分，ARB在DN（如RENAAL、IDNT研究）中证据更强；-联合使用：目前不推荐ACEI+ARB联合（ONTARGET研究显示未增加肾脏获益，反增加高钾血症、急性肾损伤风险）。ACEI与ARB的异同：临床选择的循证依据四、RAS抑制剂在CKD中的核心作用机制：从血流动力学到分子保护RASi对CKD的保护作用并非单纯依赖降压，而是通过多靶点、多通路干预，实现“降压+降蛋白尿+抗纤维化”的综合效应。降低肾小球内高压，改善“三高”状态CKD早期常存在肾小球高滤过、高灌注、高滤过（“三高”状态），其核心机制是肾小球入球/出球小动脉失衡（出球小动脉收缩更显著）。RASi通过阻断AngⅡ对出球小动脉的收缩作用，降低肾小球毛细血管内压（Pgc），减轻肾小球机械性损伤，延缓肾小球硬化。研究显示，RASi可使肾小球滤过分数（GFR/RPF）降低15%-20%，这种“非血流动力学依赖”的降压作用是减少蛋白尿、保护肾功能的基础。减少蛋白尿：独立于降压的肾脏保护效应MDRD研究亚组分析显示，RASi降低蛋白尿水平与肾功能保护呈正相关，每减少50%的蛋白尿，eGFR年下降速率降低约30%。05-降低肾小球滤过膜通透性：通过收缩出球小动脉，降低肾小球内压，减少大分子蛋白滤过；03蛋白尿不仅是CKD进展的危险因素，更是肾小球滤过膜损伤的直接标志。RASi减少蛋白尿的机制包括：01-抑制小管间质损伤：减少蛋白尿对小管上皮细胞的毒性作用，减轻炎症因子释放和间质纤维化。04-改善足细胞功能：下调AngⅡ诱导的足细胞凋亡，修复裂隔膜蛋白（如nephrin、podocin）表达；02抑制炎症与氧化应激，阻断纤维化进程RASi通过下调AngⅡ介导的NF-κB、MAPK等信号通路，减少炎症因子（如IL-6、TNF-α）和ROS释放，抑制炎症细胞浸润（如巨噬细胞、T淋巴细胞）。此外，RASi可上调抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GSH-Px）活性，减轻氧化应激对肾组织的损伤。在动物实验中，RASi可显著降低肾组织TGF-β1、α-SMA（肌成纤维细胞标志物）表达，减少ECM沉积，延缓TIF进展。心血管保护：CKD患者“心肾共治”的核心策略CKD患者心血管事件风险是普通人群的10-20倍，RASi通过多重机制发挥心血管保护作用：01-改善动脉硬化：增加一氧化氮（NO）生物利用度，抑制血管平滑肌细胞增殖；02-抑制心室重构：降低AngⅡ介导的心肌细胞肥大、成纤维细胞胶原沉积；03-减少心律失常：改善心肌纤维化，降低交感神经活性。04HOPE研究、EUROPA研究等亚组分析显示，RASi可降低CKD患者心血管死亡、心肌梗死、心力衰竭住院风险约20%-30%。0505循证医学证据：不同病因CKD中的应用价值糖尿病肾病：RASi的一线地位DN是CKD的主要病因（全球约30%-40%的ESRD由DN导致），RASi是DN治疗的基石。-1型糖尿病：EURODIAB研究显示，ACEI可延缓早期DN患者eGFR下降，减少微量白蛋白尿向大量白蛋白尿转化。IDNT（IrbesartaninDiabeticNephropathyTrial）证实，厄贝沙坦可使DN患者复合终点（eGFR下降、ESRD或死亡）风险降低20%，优于氨氯地平和安慰剂。-2型糖尿病：RENAAL（ReductionofEndpointsinNIDDMwiththeAngiotensinIIAntagonistLosartan）研究显示，氯沙坦可使DN患者ESRD风险降低28%，蛋白尿降低35%；IRMA-2（IrbesartaninMicroalbuminuriainType2DiabeticPatients）研究证实，厄贝沙坦可延缓从微量白蛋白尿进展为大量白蛋白尿。糖尿病肾病：RASi的一线地位-联合治疗：RENAL-Deaf研究显示，ACEI+ARB联合未带来额外获益，反增加不良反应，故DN患者优先选择单药RASi，疗效不足时加用SGLT2抑制剂（如达格列净）或非二氢吡啶类CCB（如地尔硫䓬）。非糖尿病CKD：减少蛋白尿，延缓肾功能恶化非糖尿病CKD（如IgA肾病、膜性肾病、FSGS、慢性肾小球肾炎）的进展与RAS激活密切相关，RASi可显著改善预后。-IgA肾病：AIPRI（ACEInhibitioninProgressiveRenalInsufficiency）研究显示，ACEI可使非糖尿病CKD患者（含IgA肾病）复合终点（Scr倍增、ESRD或死亡）风险风险降低50%。KDIGO指南推荐，尿蛋白>0.5g/d的IgA肾病患者首选RASi。-膜性肾病：MARS研究显示，ACEI/ARB可减少膜性肾病患者蛋白尿（平均降幅40%），延缓肾功能进展，尤其适用于合并高血压或大量蛋白尿（>3.5g/d）患者。非糖尿病CKD：减少蛋白尿，延缓肾功能恶化-慢性肾小球肾炎：REIN（RamiprilEfficacyinNephropathy）研究证实，雷米普利可使慢性肾小球肾炎患者eGFR年下降速率降低50%，蛋白尿降低60%，且蛋白尿降幅越大，肾脏获益越明显。高血压肾损害：降压与靶器官保护的协同效应高血压是CKD的常见病因（约30%CKD患者合并高血压），也是CKD进展的危险因素。RASi通过阻断RAS激活，在有效降压的同时，保护肾脏靶器官。01-降压目标：KDIGO指南推荐，CKD患者血压控制目标为<130/80mmHg，如尿蛋白>1g/d，目标应更严格（<125/75mmHg）。02-药物选择：RASi是高血压合并CKD患者的首选（尤其合并蛋白尿时），因其可减少蛋白尿，优于单纯降压药物（如CCB、利尿剂）。ALLHAT研究亚组显示，赖诺普利在降低CKD患者复合终点方面优于氯沙坦。03儿童CKD：安全性与有效性的平衡儿童CKD病因以先天性肾畸形、遗传性肾病、DN为主，RASi在儿童中的应用需兼顾疗效与生长发育影响。-适应证：KDIGO指南推荐，儿童CKD合并高血压或蛋白尿（>1g/d或>4mg/m²/h）时，可使用RASi。-剂量调整：儿童RASi剂量需根据体重计算，如卡托普利初始剂量0.3mg/kg/d，最大2mg/kg/d；厄贝沙坦初始剂量0.15mg/kg/d，最大0.3mg/kg/d。-安全性：儿童对RASi的耐受性与成人相似，需监测血压、肾功能及血钾，避免低血压导致的肾灌注不足。06临床应用实践：剂量调整与治疗目标起始时机：何时启动RASi？RASi的启动时机需结合CKD分期、蛋白尿水平、血压综合判断：-高血压合并CKD：无论蛋白尿水平，只要血压≥140/90mmHg（或≥130/80mmHg合并糖尿病/心血管疾病），即应启动RASi。-血压正常CKD：如尿蛋白>300mg/d或>500mg/g（尿肌酐），即使血压正常，也建议启动RASi（KDIGO指南1B证据）。-晚期CKD（eGFR<30ml/min）：如无高钾血症、急性肾损伤风险，仍可使用RASi，但需密切监测肾功能（Scr升高<30%可继续，>30%需减量或停用）。目标剂量：最大耐受剂量是实现肾脏保护的关键RASi的肾脏保护效应呈“剂量依赖性”，需使用“最大可耐受剂量”（或指南推荐的目标剂量），而非仅满足降压需求。01-ACEI目标剂量：卡托普利37.5-75mg/d，依那普利10-20mg/d，雷米普利5-10mg/d，贝那普利10-20mg/d。02-ARB目标剂量：氯沙坦100mg/d，缬沙坦160-320mg/d，厄贝沙坦300mg/d，替米沙坦80mg/d，奥美沙坦20-40mg/d。03-剂量滴定：从小剂量起始（如目标剂量的1/2），每1-2周监测血压、肾功能及血钾，耐受后逐渐加量至目标剂量。04降压目标：个体化与动态调整CKD患者降压目标需根据年龄、蛋白尿水平、心血管风险综合制定：01-一般成人CKD：<130/80mmHg（KDIGO2021指南）。02-老年CKD（≥65岁）：<140/90mmHg，如耐受可降至<130/80mmHg，避免过度降压（DBP<60mmHg）。03-尿蛋白>1g/d：<125/75mmHg（证据等级较低，但临床常采用更严格目标）。04-透析患者：透析前血压<140/90mmHg，避免透析中低血压（目标收缩压>100mmHg）。0507特殊人群的考量：个体化治疗的精准实践老年CKD：平衡获益与风险老年CKD（≥65岁）常合并动脉硬化、肾功能储备下降、多重用药，RASi应用需注意：-起始剂量减半：如依那普利2.5mg/d，氯沙坦25mg/d，避免低血压导致的肾灌注不足。-监测频率：每1-2周监测血压、Scr（较基线升高>20%需警惕）、血钾（>5.0mmol/L需干预）。-避免联用：不推荐联用ACEI+ARB、ACEI+直接肾素抑制剂（阿利吉仑），或与NSAIDs、保钾利尿剂（螺内酯、依普利酮）联用。妊娠期与哺乳期妇女：绝对禁忌妊娠期妇女禁用RASi，因其可导致胎儿肾脏发育畸形（如肾发育不良、羊水过少）、新生儿肾功能衰竭及低血压。哺乳期妇女慎用，因ACEI可进入乳汁（如卡托普利乳汁/血浆浓度比为0.5%-3%），ARB数据较少，建议避免使用。双侧肾动脉狭窄或孤立肾肾动脉狭窄：高敏人群双侧肾动脉狭窄或孤立肾肾动脉狭窄患者，RASi可导致肾灌注急剧下降，诱发急性肾损伤（AKI）。此类患者禁用RASi，如必须使用（如难治性高血压），需在严密监测下（每日监测Scr、尿量）小剂量起始，一旦Scr升高>30%立即停用。合并心衰的CKD患者：心肾共治的平衡艺术CKD合并心衰（尤其是HFrEF）患者，RASi是心衰治疗的基石（如ACC/AHA指南推荐ⅠA类），但需警惕肾功能恶化及高钾血症：01-起始时机：心衰急性期血流动力学稳定后（如无低血压、少尿）尽早启动。02-剂量调整：从小剂量起始，缓慢滴定（如卡托普利从6.25mgtid开始），目标剂量参考心衰指南（如雷米普利10mg/d，缬沙坦160mg/d）。03-监测指标：每周监测体重、尿量、血压、Scr（允许短期升高<30%）、血钾（目标<5.0mmol/L）。04CKD合并贫血：RASi对造血系统的影响RASi可能通过减少肾脏促红细胞生成素（EPO）分泌、抑制骨髓造血，加重CKD贫血，但发生率较低（约5%-10%）。对于合并贫血的CKD患者，RASi并非禁忌，但需监测Hb（目标110-120g/L），避免贫血加重。如Hb进行性下降，需排除其他原因（如缺铁、营养不良），必要时调整EPO剂量。08不良反应监测与管理：确保治疗安全性的核心高钾血症：最常见的电解质紊乱RASi通过抑制醛固酮释放，减少钾排泄，导致高钾血症（血钾>5.5mmol/L），尤其在以下高危人群中更易发生：-高危人群：eGFR<45ml/min、合用保钾利尿剂/RAASi/NSAIDs/补钾剂、糖尿病、代谢性酸中毒。管理策略：-预防：RASi起始前评估血钾（目标<4.5mmol/L），避免高钾饮食（如香蕉、橙子）、保钾药物联用；-监测：用药后1周、2周、1月监测血钾，稳定后每3月1次；-处理：血钾5.5-6.0mmol/L，停用保钾药物、利尿剂，口服聚磺苯乙烯钠；血钾>6.0mmol/L，伴心电图改变（如高T波），需紧急治疗（葡萄糖酸钙+胰岛素+葡萄糖+血液净化）。急性肾损伤（AKI）：警惕“可逆性”肾功能恶化RASi导致的AKI多发生在用药后1-4周，表现为Scr升高>30%（或绝对值>88.4μmol/L），机制为肾小球滤过压过度下降（尤其在有效血容量不足时）。高危人群：双侧肾动脉狭窄、脱水、心力衰竭、NSAIDs联用、eGFR<30ml/min。管理策略：-预防：避免NSAIDs联用，纠正脱水（如停用利尿剂、补液）；-监测：用药后1-2周监测Scr（如较基线升高>30%，暂停RASi）；-处理：Scr升高<50%，停用RASi后多可恢复；Scr升高>50%，需排除其他AKI病因（如间质性肾炎、肾梗死），必要时肾脏替代治疗。咳嗽与血管性水肿：ACEI特有的不良反应咳嗽：ACEI导致缓激肽、P物质积累，刺激呼吸道C纤维，表现为干咳、夜间加重，发生率5%-20%。处理措施：停用ACEI后咳嗽多在1-2周内缓解，换用ARB（咳嗽发生率<3%）是首选方案。血管性水肿：罕见但严重（0.1%-0.2%），表现为面部、口唇、喉头水肿，可因气道阻塞致死。机制与缓激肽代谢障碍、补体激活相关。处理措施：立即停用ACEI/ARB，给予抗组胺药（如氯雷他定）、糖皮质激素，喉头水肿时需气管插管。此类患者终身禁用ACEI/ARB及ARB。其他不良反应：罕见但需警惕-肝功能异常：罕见（<0.1%），表现为转氨酶升高，停药后恢复，需定期监测肝功能。03-皮疹：ARB（如氯沙坦）可引发斑丘疹，发生率约1%，抗组胺药有效，严重时需停药；02-味觉障碍：ACEI（如卡托普利）可导致金属味，发生率约2%，多可耐受，停药后消失；0109联合治疗的策略与注意事项：优化疗效，规避风险联合治疗的策略与注意事项：优化疗效，规避风险单药RASi疗效不足时（如血压未达标、蛋白尿>1g/d），需考虑联合其他降压药或肾脏保护药物，但需注意药物相互作用及不良反应叠加风险。RASi+CCB：协同降压，减少蛋白尿1二氢吡啶类CCB（如氨氯地平、非洛地平）通过扩张入球小动脉降低肾小球内压，与RASi（扩张出球小动脉）在血流动力学上互补，协同降压及减少蛋白尿。2-优势：CCB不增加高钾血症风险，对合并心绞痛、外周动脉病患者更适用；3-注意事项：避免与非二氢吡啶类CCB（如地尔硫䓬、维拉帕米）联用（可加重心动过缓、房室传导阻滞）。RASi+噻嗪类/袢利尿剂：控制容量，增强降压CKD合并容量负荷过重（如水肿、高血压）时，联用利尿剂（氢氯噻嗪、呋塞米）可增强RASi的降压效果，减少钠水潴留。1-剂量调整：eGFR<30ml/min时，噻嗪类利尿剂效果减退，优先选择袢利尿剂（呋塞米20-40mg/d）；2-监测：避免过度利尿导致血容量不足（诱发AKI），需监测体重、电解质（低钾、低钠）。3RASi+SGLT2抑制剂：心肾联合保护的“黄金搭档”SGLT2抑制剂（如达格列净、恩格列净）通过抑制近端小管钠葡萄糖共转运体，降低血糖、血压、尿蛋白，并通过抑制Na+/H+交换、减轻肾小球高滤过，发挥肾脏保护作用。-循证证据：DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY研究显示，SGLT2i可使CKD患者（含非糖尿病）复合终点（eGFR下降、ESRD或死亡）风险降低28%-39%，与RASi联用可产生协同效应；-注意事项：需警惕体液容量不足（起始前停用利尿剂）、生殖系统感染（需加强卫生）、DKA风险（1型糖尿病禁用）。RASi+SGLT2抑制剂：心肾联合保护的“黄金搭档”（四）RASi+非甾体抗炎药（NSAIDs）：需严格避免的“危险组合”NSAIDs（如布洛芬、塞来昔布）通过抑制环氧化酶（COX），减少前列腺素合成，导致肾血管收缩、肾灌注下降，与RASi联用可显著增加AKI、高钾血症风险。-临床建议：CKD患者尽量避免使用NSAIDs，如需镇痛，对乙酰氨基酚（<2g/d）是首选；-特殊情况：如必须使用NSAIDs，需短期、小剂量使用，并密切监测Scr、尿量（用药前及用药后3天、1周）。10未来展望：精准医疗时代的RASi优化策略未来展望：精准医疗时代的RASi优化策略随着对RAS系统认识的深入及精准医疗的发展，RASi在CKD中的应用将向“个体化、精准化”方向迈进。新型RAS抑制剂的研发：突破传统局限-双重RAS/NEP抑制剂（如奥马曲拉）：同时抑制ACE和中性内肽酶（NEP），减少AngⅡ生成并增加ANP、BNP、缓激肽水平，增强降压及心肾保护作用，但因不良反应（血管性水肿增加）未广泛临床应用；-AT2R激动剂：激活AT2R发挥抗纤维化、抗炎、促血管新生作用，与