肿瘤代谢检查点的靶向阻断策略

肿瘤代谢检查点的靶向阻断策略演讲人CONTENTS肿瘤代谢检查点的靶向阻断策略引言：肿瘤代谢重编程与代谢检查点的核心地位肿瘤代谢检查点的定义与分类肿瘤代谢检查点的靶向阻断策略靶向阻断策略的挑战与未来方向结论：肿瘤代谢检查点靶向阻断的“精准医疗时代”目录01肿瘤代谢检查点的靶向阻断策略02引言：肿瘤代谢重编程与代谢检查点的核心地位引言：肿瘤代谢重编程与代谢检查点的核心地位肿瘤的发生与发展是一个多基因、多步骤、多阶段的复杂过程，其中代谢重编程（MetabolicReprogramming）被公认为肿瘤细胞的十大hallmark之一。与正常细胞依赖氧化磷酸化（OXPHOS）高效产生能量不同，肿瘤细胞即使在有氧条件下也优先通过糖酵解途径快速获取能量和生物合成前体，这一现象由德国生物化学家OttoWarburg于20世纪20年代首次描述，被称为“瓦博格效应”（WarburgEffect）。近年来研究发现，肿瘤代谢重编程远不止糖酵解的激活，而是涉及糖、脂、氨基酸、核苷酸等多条代谢途径的系统性重塑，其核心在于“代谢检查点”（MetabolicCheckpoints）的异常激活——这些检查点是调控代谢网络流向、速率和平衡的关键分子节点（如关键酶、转运体、信号分子），通过感知细胞内能量状态、营养水平和生长信号，动态调控代谢底物的分配与利用，以支持肿瘤细胞的无限增殖、存活、侵袭和免疫逃逸。引言：肿瘤代谢重编程与代谢检查点的核心地位作为一名长期从事肿瘤代谢机制与靶向治疗研究的科研工作者，我在实验室中曾目睹过这样的场景：当使用特异性抑制剂阻断肝癌细胞中的糖酵解检查点己糖激酶2（HK2）后，细胞内ATP水平骤降，线粒体膜电位崩溃，细胞凋亡率在24小时内提升至60%以上；而在动物模型中，联合抑制脂代谢检查点脂肪酸合酶（FASN）和糖酵解检查点乳酸脱氢酶A（LDHA），不仅显著缩小了肿瘤体积，还逆转了肿瘤微环境中的免疫抑制状态。这些亲身经历让我深刻认识到：代谢检查点不仅是理解肿瘤代谢异常的“窗口”，更是开发新型抗肿瘤药物的“靶标”。靶向阻断代谢检查点，能够直接切断肿瘤细胞的“能量供应”与“物质合成”链条，同时重塑肿瘤微环境，为克服传统治疗耐药、提高疗效提供了全新思路。本文将从肿瘤代谢检查点的定义与分类出发，系统阐述其分子机制与生物学功能，重点分析当前靶向阻断策略的研究进展与临床挑战，并展望未来个体化代谢治疗的发展方向，以期为相关领域的研究者与临床工作者提供参考。03肿瘤代谢检查点的定义与分类肿瘤代谢检查点的定义与分类代谢检查点是细胞代谢网络中的“调控枢纽”，通过催化限速反应、转运关键底物或感知代谢信号，决定代谢产物的流向与分配。在肿瘤细胞中，这些检查点常因基因突变、表观遗传修饰或微环境刺激（如缺氧、营养匮乏）而被异常激活，形成“代谢依赖”（MetabolicAddiction）——即肿瘤细胞对特定代谢途径或检查点的过度依赖，这为靶向阻断提供了理论基础。根据调控的代谢途径，肿瘤代谢检查点主要分为以下四类：1糖代谢检查点：瓦博格效应的核心执行者糖代谢是肿瘤细胞获取能量和生物合成前体的主要途径，其关键检查点通过调控糖酵解、三羧酸循环（TCA循环）和磷酸戊糖途径（PPP）的流向，支持肿瘤细胞的快速增殖。1糖代谢检查点：瓦博格效应的核心执行者1.1己糖激酶2（HK2）：糖酵解的“守门人”己糖激酶（HK）是糖酵解途径的第一个限速酶，催化葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖（G6P），消耗ATP并启动糖酵解cascade。哺乳动物细胞中存在HK1-四种亚型，其中HK2在肿瘤细胞中特异性高表达（如肝癌、肺癌、乳腺癌），其机制与HIF-1α（缺氧诱导因子-1α）和c-Myc的转录激活密切相关。HK2通过与线粒体外膜电压依赖性阴离子通道（VDAC）结合，形成“HK2-VDAC复合物”，利用线粒体膜附近的ATP高效催化糖酵解，同时抑制线粒体凋亡通路——这一双重作用使HK2成为“促肿瘤生存”的关键检查点。2.1.26-磷酸果糖激酶-2/果糖-2,6-二磷酸酶3（PFKFB3）：糖酵1糖代谢检查点：瓦博格效应的核心执行者1.1己糖激酶2（HK2）：糖酵解的“守门人”解的“流量调节器”6-磷酸果糖激酶-1（PFK-1）是糖酵解的第二个限速酶，其活性受果糖-2,6-二磷酸（F2,6BP）强烈激活。PFKFB3是合成F2,6BP的关键酶，在肿瘤中高表达并通过提高F2,6BP水平，解除ATP、柠檬酸对PFK-1的抑制，从而增强糖酵解通量。此外，PFKFB3还能通过调控PPP（促进G6P进入PPP生成NADPH和核糖-5-磷酸），支持肿瘤细胞的抗氧化反应和核酸合成，在缺氧微环境中发挥“代谢开关”作用。1糖代谢检查点：瓦博格效应的核心执行者1.1己糖激酶2（HK2）：糖酵解的“守门人”2.1.3乳酸脱氢酶A（LDHA）：瓦博格效应的“终末执行者”LDHA催化丙酮酸还原为乳酸，同时再生糖酵解所需的NAD⁺，是瓦博格效应的关键酶。肿瘤细胞中LDHA由HIF-1α和c-Myc转录激活，其高表达不仅维持了糖酵解的持续进行，还导致乳酸在肿瘤微环境中积累——乳酸通过酸化胞外基质、抑制T细胞浸润、诱导M2型巨噬细胞极化，促进免疫逃逸；同时，乳酸可被肿瘤细胞或邻近成纤维细胞再摄取，通过“乳酸穿梭”（LactateShuttle）进入TCA循环，为氧化磷酸化提供底物，形成“代谢自给自足”的恶性循环。1糖代谢检查点：瓦博格效应的核心执行者1.1己糖激酶2（HK2）：糖酵解的“守门人”2.1.4丙酮酸激酶M2（PKM2）：糖酵解与生物合成的“分流器”丙酮酸激酶（PK）催化磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）生成丙酮酸，是糖酵解的最后一个限速步骤。哺乳动物细胞中存在PKL、PKR（成人型）和PKM1、PKM2（胎儿型）四种亚型，肿瘤细胞中特异性表达PKM2。PKM2具有独特的“别构调节”特性：当其形成四聚体时，活性较高，促进丙酮酸生成；而当其形成二聚体时，活性降低，导致PEP和G6P积累，这些中间产物可进入PPP生成NADPH和核糖，或进入丝氨酸/甘氨酸合成途径，支持脂质、核酸和蛋白质的生物合成。这种“代谢分流”使PKM2成为连接糖酵解与生物合成的核心检查点。2脂质代谢检查点：肿瘤膜结构与信号转导的“建筑师”脂质不仅是细胞膜的结构成分，还参与蛋白质翻译后修饰（如棕榈酰化）、信号分子生成（如前列腺素）和能量储存，是肿瘤细胞增殖、转移和耐药的重要物质基础。脂质代谢检查点主要调控脂质的合成、摄取与分解。2.2.1脂肪酸合酶（FASN）：内源性脂肪酸合成的“引擎”脂肪酸合酶（FASN）是催化内源性脂肪酸从头合成的关键酶，包含7个酶活性结构域和1个酰基载体蛋白（ACP），以乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）和丙二酰辅酶A（Malonyl-CoA）为底物，合成棕榈酸（C16:0）。正常组织中FASN低表达（主要在肝脏、脂肪组织等），而超过80%的实体瘤（如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌）中FASN高表达，其机制与HER2、EGFR等信号通路的激活相关。FASN不仅为肿瘤细胞提供膜磷脂和脂质信号分子（如溶血磷脂酸），还能通过调控内质网应激和自噬通路促进肿瘤存活。2脂质代谢检查点：肿瘤膜结构与信号转导的“建筑师”2.2.2乙酰辅酶A羧化酶（ACC）：脂肪酸合成的“门控开关”乙酰辅酶A羧化酶（ACC）是催化丙二酰辅酶A合成的限速酶，作为FASN的上游调控因子，ACC通过调控Malonyl-CoA水平同时控制脂肪酸合成和脂肪酸氧化（FAO）：Malonyl-CoA不仅作为FASN的底物，还能抑制肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1），阻断脂肪酸进入线粒体进行氧化。肿瘤细胞中ACC常被过表达，其活性受AMPK磷酸化抑制（促进FAO）、AKT/mTOR磷酸化激活（抑制FAO），通过平衡脂肪酸合成与氧化，适应营养微环境的变化。2脂质代谢检查点：肿瘤膜结构与信号转导的“建筑师”2.2.3脂肪酸转运蛋白CD36：外源性脂质摄取的“搬运工”肿瘤细胞可通过外源性摄取脂质满足快速增殖的需求，脂肪酸转运蛋白CD36介导长链脂肪酸的跨膜转运，在肝癌、黑色素瘤等转移性肿瘤中高表达。CD36不仅促进脂质摄取，还通过激活Src/FAK信号通路增强肿瘤细胞的侵袭能力；此外，CD36阳性肿瘤细胞对脂质依赖性更强，在脂质匮乏微环境中更具生存优势，是“脂质成瘾”的关键检查点。3氨基酸代谢检查点：蛋白质合成与抗氧化防御的“供应者”氨基酸是蛋白质合成的原料，同时也是TCA循环中间体（如谷氨酰胺）、抗氧化剂（如谷胱甘肽）和神经递质（如甘氨酸）的前体，肿瘤细胞对氨基酸的需求远高于正常细胞，氨基酸代谢检查点通过调控氨基酸的摄取、合成与分解，支持肿瘤生长。3氨基酸代谢检查点：蛋白质合成与抗氧化防御的“供应者”3.1谷氨酰胺酶（GLS）：谷氨酰胺分解的“启动键”谷氨酰胺是肿瘤细胞最丰富的游离氨基酸，被称为“增殖氨基酸”（ProliferativeAminoAcid）。GLS是催化谷氨酰胺转化为谷氨酸的关键酶，谷氨酸进一步生成α-酮戊二酸（α-KG），进入TCA循环促进氧化磷酸化；同时，谷氨酰胺衍生的谷胱甘肽（GSH）是细胞内主要的抗氧化剂，可清除活性氧（ROS），保护肿瘤细胞免受氧化应激损伤。在胰腺癌、肺癌等实体瘤中，GLS由c-Myc转录激活，其高表达与肿瘤进展和不良预后密切相关。2.3.2氨基酸转运体ASCT2（SLC1A5）：中性氨基酸摄取的“通道”ASCT2是介导谷氨氨酸和丙氨酸等中性氨基酸摄入的主要转运体，与GLS形成“谷氨酰胺-ASCT2-GLS轴”，共同维持谷氨酰胺代谢的稳态。肿瘤细胞中ASCT2受mTORC1信号通路激活，其高表达不仅促进谷氨酰胺摄取，还通过调节mTORC1活性反馈调控细胞生长和增殖。3氨基酸代谢检查点：蛋白质合成与抗氧化防御的“供应者”3.1谷氨酰胺酶（GLS）：谷氨酰胺分解的“启动键”2.3.3吲胺-2,3-双加氧酶1（IDO1）：色氨酸代谢与免疫逃逸的“桥梁”IDO1是催化色氨酸分解为犬尿氨酸的限速酶，在肿瘤微环境中高表达，通过消耗色氨酸（T细胞增殖的必需氨基酸）并产生犬尿氨酸（抑制T细胞活性、诱导调节性T细胞Treg分化），形成免疫抑制微环境。IDO1不仅是代谢酶，更是免疫检查点分子，其表达水平与肿瘤免疫治疗的疗效密切相关。4线粒体代谢检查点：能量代谢与细胞存活的“调控中枢”线粒体是细胞“能量工厂”，通过氧化磷酸化（OXPHOS）产生ATP，同时参与TCA循环、脂肪酸氧化和氨基酸代谢。肿瘤细胞中线粒体功能常被“重构”，形成“瓦博格效应”与“OXPHOS并存”的混合代谢模式，线粒体代谢检查点通过调控电子传递链（ETC）、TCA循环循环和线粒体动力学，维持肿瘤细胞的能量平衡。2.4.1丙酮酸脱氢激酶复合物（PDH）：糖酵解与TCA循环的“连接器”PDH催化丙酮酸转化为乙酰辅酶A，是连接糖酵解与TCA循环的关键酶。PDH活性受丙酮酸脱氢激酶（PDK）磷酸化抑制（PDH失活）、丙酮酸脱氢磷酸酶（PDP）去磷酸化激活（PDH活化）。肿瘤细胞中PDK（尤其是PDK1）常高表达（由HIF-1α和c-Myc激活），通过抑制PDH活性减少丙酮酸进入TCA循环，促进丙酮酸转化为乳酸，维持瓦博格效应；而在某些代谢适应情况下（如营养匮乏），PDK表达下调，PDH活性恢复，促进丙酮酸进入线粒体支持OXPHOS，形成“代谢可塑性”。4线粒体代谢检查点：能量代谢与细胞存活的“调控中枢”2.4.2线粒体复合物I（NADH:泛醌氧化还原酶）：电子传递链的“起点”复合物I是ETC的第一个复合物，催化NADH氧化为NAD⁺，并将电子传递给泛醌，是ATP合成的限速步骤之一。肿瘤细胞中复合物I常发生突变或表达下调，导致电子传递受阻、ROS积累，但同时也通过“代谢分流”（如增加NAD⁺依赖性的去乙酰化酶SIRT3活性）促进肿瘤适应氧化应激。此外，复合物I抑制剂（如鱼藤酮）在体外可抑制肿瘤细胞增殖，但在体内因脱靶效应和毒性较大，限制了其临床应用。04肿瘤代谢检查点的靶向阻断策略肿瘤代谢检查点的靶向阻断策略基于对代谢检查点机制的深入理解，研究者已开发出多种靶向阻断策略，包括小分子抑制剂、抗体药物、PROTAC降解剂等，旨在通过“精准打击”代谢关键节点，抑制肿瘤生长并克服耐药。以下按代谢途径分类阐述当前研究进展。1糖代谢检查点的靶向阻断：切断“能量快车道”1.1HK2抑制剂：阻断糖酵解的“第一道关卡”HK2作为糖酵解的起始酶，其靶向阻断策略主要包括竞争性ATP结合位点抑制剂和HK2-VDAC复合物解离剂。-2-脱氧葡萄糖（2-DG）：首个进入临床的HK2抑制剂，结构与葡萄糖类似，竞争性结合HK2的葡萄糖结合位点，生成无活性的6-磷酸-2-脱氧葡萄糖（2-DG6P），阻断糖酵解并内质网应激。然而，2-DG因选择性低（抑制所有HK亚型）、穿透性差，在临床试验中（如联合放疗治疗胶质瘤）疗效有限，目前已少用于单药治疗。-Lonidamine：传统抗肿瘤药物，通过促进HK2与VDAC解离，抑制HK2活性并诱导线粒体凋亡。在临床试验中，Lonidamine联合紫杉醇治疗晚期乳腺癌显示出一定疗效，但因其肌肉毒性，使用受到限制。1糖代谢检查点的靶向阻断：切断“能量快车道”1.1HK2抑制剂：阻断糖酵解的“第一道关卡”-新型HK2抑制剂：如3-BrPA（3-溴丙酮酸）是高效HK2抑制剂，通过共价结合半胱氨酸残基抑制活性，在动物模型中显著抑制肝癌生长；但因其高反应性，脱靶效应明显。近年来开发的变构调节剂（如PF-06263276）通过结合HK2的非ATP位点，提高选择性，目前处于I期临床阶段。1糖代谢检查点的靶向阻断：切断“能量快车道”1.2PFKFB3抑制剂：恢复糖酵解“流量调控”PFKFB3抑制剂通过降低F2,6BP水平，抑制PFK-1活性，减少糖酵解通量。代表性药物包括：-PFK158：首个进入临床的PFKFB3抑制剂，在I期临床试验中（联合化疗治疗实体瘤）显示出良好的安全性，部分患者肿瘤标志物下降；在动物模型中，PFK158通过抑制PPP减少NADPH生成，增强肿瘤细胞对氧化应激的敏感性。-PFK158类似物：如ONC201（原为多巴胺受体D2拮抗剂）被发现可抑制PFKFB3表达，通过降低F2,6BP和激活ATF4-CHOP通路诱导肿瘤细胞凋亡，在临床试验中（治疗神经内分泌肿瘤）显示出promising的疗效。1糖代谢检查点的靶向阻断：切断“能量快车道”1.3LDHA抑制剂：瓦博格效应的“精准逆转”LDHA抑制剂通过阻断丙酮酸向乳酸的转化，恢复丙酮酸进入TCA循环，同时减少乳酸介导的免疫抑制。-GSK2816126：首个选择性LDHA抑制剂，通过结合LDHA的底物结合位点抑制活性，在临床前模型中降低乳酸生成，抑制肿瘤生长；但在I期临床试验中，因血液学毒性（如贫血）疗效有限。-FX11：小分子LDHA抑制剂，通过破坏LDHA四聚体稳定性抑制活性，在动物模型中与PD-1抑制剂联合使用，通过减少乳酸积累改善T细胞浸润，增强抗肿瘤免疫。1糖代谢检查点的靶向阻断：切断“能量快车道”1.4PKM2激活剂：促进糖酵解“代谢分流”与抑制剂不同，PKM2激活剂通过促进PKM2形成四聚体，增强糖酵解终末步骤，减少中间产物积累，从而抑制生物合成。01-TEPP-46：首个PKM2激活剂，通过结合PKM2的别构位点促进四聚体形成，在动物模型中抑制肝癌和肺癌生长；但因其水溶性差、口服生物利用度低，临床转化困难。02-DASA-58：新型PKM2激活剂，结构更稳定，在临床前研究中可降低肿瘤PPP通量，减少核酸合成，目前处于临床前优化阶段。032脂质代谢检查点的靶向阻断：阻断“膜结构与信号合成”2.1FASN抑制剂：内源性脂肪酸合成的“致命打击”FASN抑制剂通过抑制棕榈酸合成，阻断脂质供应，诱导内质网应激和细胞凋亡。-TVB-2640：口服FASN抑制剂，在Ib期临床试验中（联合紫杉醇治疗晚期乳腺癌）客观缓解率（ORR）达36%，中位无进展生存期（PFS）延长至5.4个月；其常见不良反应为脂肪酶升高和胃肠道反应，可通过剂量调整控制。-Orlistat：FDA批准的减肥药，通过抑制FASN的酮脂酰合成酶结构域抑制活性，在临床前研究中可诱导前列腺癌细胞凋亡，但因口服生物利用度低（<1%），临床应用受限。-PROTAC降解剂：如ATG-019通过招募E3泛素连接酶降解FASN蛋白，克服了传统抑制剂的“靶点占用”局限，在动物模型中显示出更强的抗肿瘤活性，目前处于临床前开发阶段。2脂质代谢检查点的靶向阻断：阻断“膜结构与信号合成”2.2ACC抑制剂：平衡脂肪酸合成与氧化的“双靶调控”1ACC抑制剂通过抑制Malonyl-CoA合成，既减少脂肪酸合成，又解除对CPT1的抑制，促进脂肪酸氧化。2-ND-630：高选择性ACC1抑制剂，在动物模型中抑制肝癌生长，且不引起低血糖（正常肝脏主要依赖ACC2调控脂肪酸氧化）；与mTOR抑制剂联合使用，可逆转脂质依赖性耐药。3-PF-05212339：ACC1/2双抑制剂，在I期临床试验中（治疗实体瘤）显示出剂量依赖性的肿瘤标志物下降，但因心血管毒性（如QT间期延长），需进一步优化安全性。2脂质代谢检查点的靶向阻断：阻断“膜结构与信号合成”2.3CD36抑制剂：阻断外源性脂质摄取的“营养剥夺”CD36抑制剂通过抑制脂肪酸转运，阻断外源性脂质供应，诱导“脂质饥饿”。-SSO（8-（4-硝基苯基）-1,3,6-三磺酸芘）：CD36竞争性抑制剂，在动物模型中抑制黑色素瘤转移，但因其水溶性差、组织穿透性低，临床应用受限。-抗CD36单抗：如IMC-3C5通过阻断CD36与配体结合，抑制脂质摄取，在临床前研究中与PD-1抑制剂联合使用，通过改善脂质代谢增强抗肿瘤免疫，目前处于临床前开发阶段。3.3氨基酸代谢检查点的靶向阻断：剥夺“蛋白质合成与免疫逃逸原料”2脂质代谢检查点的靶向阻断：阻断“膜结构与信号合成”3.1GLS抑制剂：谷氨酰胺代谢的“精准切断”GLS抑制剂通过阻断谷氨酰胺分解，抑制TCA循环和抗氧化系统。-CB-839（Telaglenastat）：高选择性GLS抑制剂，在I/II期临床试验中（联合化疗或靶向治疗）显示出一定疗效，如联合紫杉醇治疗KRAS突变型非小细胞肺癌，中位PFS延长至4.2个月；但III期临床试验（如联合卡博替尼治疗肾癌）未达到主要终点，可能与肿瘤代谢异质性（如部分肿瘤依赖谷氨酰胺替代途径）相关。-GLS-抑制剂联合策略：与免疫检查点抑制剂联合使用，通过减少谷氨酰胺消耗，改善T细胞功能，如CB-839联合PD-1抑制剂在临床前模型中显著增强抗肿瘤免疫，目前处于I期临床探索阶段。2脂质代谢检查点的靶向阻断：阻断“膜结构与信号合成”3.2ASCT2抑制剂：谷氨氨酸摄取的“门控封锁”ASCT2抑制剂通过阻断谷氨氨酸和丙氨酸摄取，抑制GLS活性。-V-9302：选择性ASCT2抑制剂，在动物模型中抑制胰腺癌生长，且与GLS抑制剂CB-839联合使用产生协同作用；但因口服生物利用度低，需开发新型递送系统（如纳米颗粒）。-γ-谷氨酰基化合物：如GPNA（γ-L-glutamyl-p-nitroanilide）是经典ASCT2抑制剂，但因其脱靶效应（抑制其他氨基酸转运体），临床应用受限。2脂质代谢检查点的靶向阻断：阻断“膜结构与信号合成”3.3IDO1抑制剂：逆转免疫抑制的“代谢免疫联合”IDO1抑制剂通过阻断色氨酸分解，恢复T细胞活性，联合免疫治疗。-Epacadostat：高选择性IDO1抑制剂，在I/II期临床试验中（联合PD-1抑制剂治疗黑色素瘤）ORR达55%，但III期ECHO-301研究未能改善总生存期（OS），可能与患者选择（如IDO1表达水平）和联合方案（如PD-1抑制剂单药疗效已较好）相关。-BMS-986205：新型IDO1抑制剂，与Epacadostat相比，具有更高的脑穿透性，在治疗脑转移瘤中显示出潜力，目前处于II期临床阶段。3.4线粒体代谢检查点的靶向阻断：破坏“能量代谢与生存平衡”2脂质代谢检查点的靶向阻断：阻断“膜结构与信号合成”3.3IDO1抑制剂：逆转免疫抑制的“代谢免疫联合”3.4.1PDK抑制剂：恢复糖酵解与TCA循环的“代谢连接”PDK抑制剂通过激活PDH，促进丙酮酸进入TCA循环，瓦博格效应逆转。-DCA（二氯乙酸）：老药新用，通过抑制PDK活性激活PDH，在动物模型中抑制肿瘤生长，且可逆转胶质瘤对替莫唑胺的耐药；但因外周神经毒性（如周围神经病变），临床应用受限。-AZD7545：高选择性PDK1抑制剂，在临床前研究中增强PDH活性，减少乳酸生成，与化疗联合使用产生协同作用，目前处于临床前优化阶段。2脂质代谢检查点的靶向阻断：阻断“膜结构与信号合成”4.2复合物I抑制剂：靶向线粒体“能量核心”复合物I抑制剂通过阻断ETC，减少ATP生成并增加ROS，诱导肿瘤细胞凋亡。-IACS-010759：新型复合物I抑制剂，在I期临床试验中（治疗实体瘤）显示出剂量依赖性的肿瘤缩小，但因心肺毒性（如肺动脉高压），需严格筛选患者。-Metformin（二甲双胍）：经典降糖药，通过间接抑制复合物I活性，降低线粒体氧化磷酸化，在流行病学研究中显示降低肿瘤风险；但因其在肿瘤组织中的浓度较低，需开发高剂量剂型或联合其他药物。05靶向阻断策略的挑战与未来方向靶向阻断策略的挑战与未来方向尽管代谢检查点的靶向阻断策略在临床前和早期临床试验中显示出潜力，但仍面临诸多挑战：代谢异质性（不同肿瘤、同一肿瘤不同区域的代谢差异）、代偿机制（阻断一条途径后，肿瘤激活替代途径）、药物递送问题（抑制剂能否有效到达肿瘤部位）以及生物标志物缺乏（如何筛选对靶向治疗敏感的患者）。结合当前研究进展，未来发展方向主要包括以下几方面：1克服代谢可塑性与代偿机制：联合靶向治疗的“协同策略”肿瘤细胞的代谢可塑性是其适应微环境变化和耐药的核心机制。例如，抑制糖酵解检查点后，肿瘤细胞可能通过增强脂肪酸氧化或谷氨酰胺分解代偿性能量供应；抑制脂质合成后，肿瘤细胞可能通过上调CD36摄取外源性脂质。因此，联合靶向不同代谢途径的检查点，或联合代谢靶向与免疫/化疗/靶向治疗，是克服代偿的关键。例如，我们实验室在肝癌模型中发现，联合抑制HK2（糖酵解）和GLS（谷氨酰胺代谢）可同时阻断糖酵解和TCA循环，导致ATP和GSH耗竭，协同诱导肿瘤细胞凋亡；而联合FASN抑制剂与PD-1抑制剂，通过减少肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的M2极化，改善肿瘤微环境中的免疫抑制状态。这些发现提示：基于代谢网络分析的“多靶点联合”策略，可能是未来代谢治疗的主要方向。2开发新型递送系统：提高肿瘤部位的“药物浓度”代谢抑制剂常因水溶性差、口服生物利用度低或脱靶效应，难以在肿瘤部位达到有效浓度。纳米递送系统（如脂质体、聚合物纳米颗粒、外泌体）通过被动靶向（EPR效应）或主动靶向（配体修饰），可提高药物在肿瘤组织的富集，同时降低全身毒性。例如，将CB-839包裹在脂质纳米颗粒（LNP）中，可显著提高其在胰腺癌组织中的浓度，增强疗效并减少胃肠道反应；此外，开发“刺激响应型”纳米颗粒（如pH响应、酶响应），可在肿瘤微环境（如低pH、高ROS）中特异性释放药物，进一步提高靶向性。4.3鉴定生物标志物：实现个体化“代谢治疗”代谢靶向治疗的疗效高度依赖于肿瘤的代谢依赖性，因此，鉴定能够预测疗效的生物标志物至关重要。2开发新型递送系统：提高肿瘤部位的“药物浓度”例如，HK2高表达的肝癌患者可能对HK2抑制剂更敏感；GLS高表达的胰腺癌患者可能从GLS抑制剂中获益；而乳酸水平升高的患者可能对LDHA抑制剂响应更好。近年来，代谢组学（如检测血清、尿液或组织中的代谢物谱）和影像学技术（如FDG-PET动态监测葡萄糖代谢变化）为生物标志物开发提供了新工具。例如，通过FDG-PET检测肿瘤的标准化摄取值（SUV）变化，可早期预测代谢靶向治疗的疗效，