肿瘤代谢重编程与免疫排斥微环境

肿瘤代谢重编程与免疫排斥微环境演讲人04/免疫排斥微环境的构成与维持机制03/肿瘤代谢重编程的核心特征与机制02/引言：肿瘤微环境中的“代谢-免疫”协同博弈01/肿瘤代谢重编程与免疫排斥微环境06/挑战与展望05/肿瘤代谢重编程与免疫排斥微环境的双向调控网络目录07/总结01肿瘤代谢重编程与免疫排斥微环境02引言：肿瘤微环境中的“代谢-免疫”协同博弈引言：肿瘤微环境中的“代谢-免疫”协同博弈肿瘤的发生发展是一个多步骤、多因素参与的复杂过程，其中肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）的动态重塑扮演了关键角色。在TME中，肿瘤细胞通过“代谢重编程”（MetabolicReprogramming）实现能量获取、生物合成和氧化还原平衡的优化，以支持其无限增殖、侵袭转移和抵抗治疗；与此同时，代谢重编程产物作为关键的信号分子，通过与免疫细胞相互作用，塑造出“免疫排斥微环境”（ImmunosuppressiveMicroenvironment），帮助肿瘤逃避免疫系统的监视与清除。近年来，随着肿瘤免疫治疗的突破性进展，代谢重编程与免疫排斥微环境的交互作用逐渐成为研究热点——两者并非孤立存在，而是通过复杂的“代谢-免疫轴”（Metabolism-ImmunityAxis）形成恶性循环：肿瘤细胞通过代谢改变抑制免疫细胞功能，引言：肿瘤微环境中的“代谢-免疫”协同博弈而免疫细胞的抗肿瘤反应又反过来影响肿瘤代谢的表型。这种双向调控机制不仅揭示了肿瘤免疫逃逸的新机制，更为开发新型联合治疗策略提供了理论依据。作为一名长期从事肿瘤微环境研究的工作者，我在实验中深刻体会到：肿瘤细胞的“代谢智慧”与免疫系统的“防御博弈”构成了TME中最引人入胜的“军备竞赛”，而解析这一过程的分子网络，正是我们破解肿瘤耐药、提升治疗效果的关键。本文将从代谢重编程的核心特征、免疫排斥微环境的构成、两者的双向调控机制及靶向策略等方面，系统阐述这一领域的最新进展与挑战。03肿瘤代谢重编程的核心特征与机制肿瘤代谢重编程的核心特征与机制代谢重编程是肿瘤细胞区别于正常细胞的标志性特征之一，早在20世纪20年代，德国生物化学家OttoWarburg就发现，即使在有氧条件下，肿瘤细胞仍倾向于通过糖酵解而非氧化磷酸化（OXPHOS）产生能量，这种现象被称为“Warburg效应”或“有氧糖酵解”（AerobicGlycolysis）。随着研究的深入，我们认识到肿瘤细胞的代谢重编程远不止糖酵解的增强，而是涉及糖代谢、氨基酸代谢、脂质代谢、核酸代谢等多条途径的系统性重塑，其核心目标是满足肿瘤在快速增殖、微环境适应、治疗抵抗等方面的需求。糖代谢重编程：从“能量供应”到“信号枢纽”糖代谢是肿瘤代谢重编程中最经典的领域，其核心特征表现为有氧糖酵解的增强、磷酸戊酸途径（PPP）的活跃及线粒体代谢的重构。糖代谢重编程：从“能量供应”到“信号枢纽”有氧糖酵解的增强与调控机制肿瘤细胞通过上调葡萄糖转运蛋白（如GLUT1、GLUT3）增加葡萄糖摄取，并将糖酵解关键酶（如己糖激酶2HK2、磷酸果糖激酶-1PFK1、丙酮酸激酶M2PKM2）的表达或活性提升，加速葡萄糖向乳酸的转化。这一过程并非“低效”的能量获取方式，而是具有多重生物学意义：一方面，糖酵解产生的ATP速率虽低于OXPHOS，但可为肿瘤细胞在缺氧微环境中快速供能；另一方面，糖酵解中间产物可作为合成前体，支持核酸、脂质、氨基酸的生物合成。例如，6-磷酸葡萄糖进入PPP后，生成还原型辅酶Ⅱ（NADPH），维持细胞氧化还原平衡；3-磷酸甘油醛（G3P）是合成甘油磷脂的原料，支持细胞膜增殖。糖代谢重编程：从“能量供应”到“信号枢纽”有氧糖酵解的增强与调控机制有氧糖酵解的调控涉及多种信号通路：缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是核心调控分子，在缺氧条件下稳定表达，上调GLUT1、HK2、LDHA（乳酸脱氢酶A）等糖酵解相关基因；PI3K/Akt/mTOR通路通过激活转录因子如c-Myc，增强糖酵解酶的转录；此外，肿瘤抑制基因p53的缺失或突变会导致TIGAR（TP53-inducedglycolysisandapoptosisregulator）表达下调，减少PPP分流，进一步促进糖酵解通量。糖代谢重编程：从“能量供应”到“信号枢纽”乳酸的“双重角色”：代谢废物与信号分子有氧糖酵解的终产物乳酸长期以来被视为代谢废物，但近年研究发现，乳酸是TME中关键的信号分子。肿瘤细胞通过单羧酸转运蛋白（MCT1、MCT4）将乳酸分泌至细胞外，导致TME酸化（pH≈6.5-7.0）。酸性环境一方面通过抑制T细胞受体（TCR）信号传导、诱导T细胞凋亡，直接削弱抗肿瘤免疫；另一方面，乳酸可通过表观遗传修饰（如组蛋白乳酸化）改变基因表达，促进肿瘤细胞上皮-间质转化（EMT）、血管生成和转移。更值得关注的是，乳酸可作为“燃料”被某些细胞再利用：例如，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）通过MCT1摄取乳酸，通过氧化代谢产生乳酸和丙氨酸，再转运至肿瘤细胞（“乳酸shuttle”机制），为肿瘤细胞提供能量和碳源；巨噬细胞则通过MCT4摄取乳酸，在HIF-1α作用下极化为M2型（肿瘤相关巨噬细胞TAMs），进一步加剧免疫抑制。糖代谢重编程：从“能量供应”到“信号枢纽”线粒体代谢的重构：从“能量工厂”到“代谢调控平台”尽管Warburg效应强调糖酵解的优势，肿瘤细胞的线粒体并未“闲置”，而是通过结构（如线粒体嵴重构）和功能（如电子传递链复合物组成改变）的适应，参与代谢调控。例如，某些肿瘤细胞（如白血病干细胞）依赖OXPHOS产生能量，其线粒体代谢受mTORC1信号调控，通过上调转录因子PGC-1α增强线粒体生物合成。此外，线粒体是三羧酸循环（TCA循环）的中心，TCA循环中间产物（如柠檬酸、α-酮戊二酸）可作为代谢信号分子：柠檬酸转运至细胞质后裂解为乙酰辅酶A，用于脂肪酸合成；α-酮戊二酸是组蛋白去甲基化酶和DNA去甲基化酶的辅因子，参与表观遗传调控。氨基酸代谢重编程：满足“营养需求”与“信号调控”氨基酸是蛋白质合成的基石，也是TCA循环、抗氧化系统的重要原料。肿瘤细胞通过对特定氨基酸的依赖、摄取和代谢重编程，支持其增殖和免疫逃逸。氨基酸代谢重编程：满足“营养需求”与“信号调控”谷氨酰胺代谢的“addiction”谷氨酰胺是肿瘤细胞最丰富的必需氨基酸之一，被称为“肿瘤细胞的超级燃料”。肿瘤细胞通过上调谷氨酰胺转运蛋白（如ASCT2/SLC1A5）增加摄取，并在谷氨酰胺酶（GLS）催化下转化为谷氨酸，进一步进入TCA循环（作为α-酮戊二酸的来源）或生成谷胱甘肽（GSH，抗氧化系统核心）。谷氨酰胺代谢受mTORC1、MYC信号调控，在MYC高表达的肿瘤（如神经母细胞瘤、淋巴瘤）中尤为依赖。值得注意的是，谷氨酰胺代谢不仅支持肿瘤自身，还通过竞争消耗微环境中的谷氨酰胺，抑制T细胞、NK细胞的增殖和功能——这些免疫细胞同样依赖谷氨酰胺维持活化和效应功能。氨基酸代谢重编程：满足“营养需求”与“信号调控”色氨酸代谢的“免疫抑制开关”色氨酸是必需氨基酸，也是5-羟色胺（神经递质）和犬尿氨酸（免疫抑制分子）的前体。肿瘤细胞和TAMs高表达吲胺2,3-双加氧酶（IDO1）和色氨酸2,3-双加氧酶（TDO），将色氨酸代谢为犬尿氨酸及其下游产物（如3-羟基犬尿氨酸、喹啉酸）。犬尿氨酸通过芳香烃受体（AhR）信号诱导Tregs分化、抑制CD8+T细胞功能，并促进TAMs极化为M2型，形成“色氨酸代谢-免疫抑制”正反馈循环。IDO1抑制剂曾作为免疫治疗hopeful被广泛研究，尽管单药疗效有限，但与PD-1抑制剂联用显示出协同效应，提示其联合治疗潜力。氨基酸代谢重编程：满足“营养需求”与“信号调控”精氨酸代谢的“双刃剑”作用精氨酸是半必需氨基酸，参与蛋白质合成、一氧化氮（NO）和多胺的合成。肿瘤细胞常通过上调精氨酸酶1（ARG1）消耗精氨酸，而ARG1由TAMs、MDSCs（髓源性抑制细胞）高表达，导致微环境中精氨酸耗竭。精氨酸缺乏通过抑制mTOR信号和细胞周期蛋白表达，抑制T细胞增殖，并诱导T细胞无能。然而，某些肿瘤细胞自身缺乏精氨酸合成酶（如ASS1），表现为“精氨酸营养缺陷”，此时精氨酸补充剂（如pegargiminase）可选择性杀伤ASS1缺失的肿瘤细胞，展现出“代谢靶向治疗”的特异性。脂质代谢重编程：构建“膜系统”与“脂质信号”脂质不仅是细胞膜的结构成分，还作为第二信使参与信号传导，是肿瘤细胞增殖、转移和免疫逃逸的重要调控因子。脂质代谢重编程：构建“膜系统”与“脂质信号”脂肪酸合成与摄取的增强肿瘤细胞通过上调脂肪酸合成酶（FASN）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）等关键酶，增强从头脂肪酸合成（denovolipogenesis），同时通过CD36、FABP4等转运蛋白摄取外源性脂质。脂肪酸合成的驱动因素包括：PI3K/Akt/mTOR通路激活SREBP-1c（固醇调节元件结合蛋白-1c）转录，促进脂质合成基因表达；缺氧条件下，HIF-1α直接上调FASN表达。合成的脂肪酸主要用于合成磷脂（如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺），支持细胞膜增殖；此外，棕榈酸等饱和脂肪酸可通过蛋白脂酰化修饰（如棕榈酰化）调控Ras、Src等癌蛋白的定位和活性。脂质代谢重编程：构建“膜系统”与“脂质信号”脂质过氧化与氧化还原平衡肿瘤细胞在快速增殖中产生大量活性氧（ROS），需通过抗氧化系统维持氧化还原平衡。脂质过氧化是ROS攻击多不饱和脂肪酸（PUFAs）的结果，其产物（如4-羟基壬烯醛4-HNE）可诱导细胞凋亡。为抵抗这一过程，肿瘤细胞通过上调谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和辅酶Q10等抗氧化酶，清除脂质过氧化物。这一特性成为“铁死亡”（Ferroptosis，一种铁依赖性的脂质过氧化性细胞死亡）治疗的靶点：GPX4抑制剂或铁离子螯合剂可诱导肿瘤细胞铁死亡，而肿瘤细胞通过上调脂质代谢相关基因（如ACSL4）抵抗铁死亡，提示脂质代谢与治疗敏感性密切相关。脂质代谢重编程：构建“膜系统”与“脂质信号”脂质代谢与免疫细胞极化脂质代谢不仅是肿瘤细胞的“自需求”，还通过代谢产物调控免疫细胞功能。例如，肿瘤细胞分泌的前列腺素E2（PGE2）通过EP2/EP4受体促进MDSCs分化，抑制T细胞功能；氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）通过清道夫受体CD36诱导巨噬细胞极化为M2型；此外，脂滴（lipiddroplets）作为脂质存储的细胞器，在TAMs中大量积累，通过提供能量和脂质介质，增强其免疫抑制功能。核酸代谢重编程：支持“快速增殖”与“基因组稳定性”核酸代谢是肿瘤细胞快速分裂的基础，涉及核苷酸合成、DNA修复和表观遗传修饰等多个层面。核酸代谢重编程：支持“快速增殖”与“基因组稳定性”核苷酸合成的“原料供应”肿瘤细胞通过上调嘌呤和嘧啶合成途径的关键酶（如DHODH、CAD）增加核苷酸供给。其中，二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）是嘧啶合成的限速酶，其抑制剂（如来氟米特）可抑制T细胞增殖（因T细胞依赖从头嘧啶合成），但某些肿瘤细胞同样依赖DHODH，提示其潜在的“选择性毒性”。此外，核苷酸补救合成途径（如次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶HGPRT）在肿瘤细胞中也常被激活，以应对微环境中核苷酸前体的匮乏。核酸代谢重编程：支持“快速增殖”与“基因组稳定性”一碳代谢与表观遗传调控一碳代谢是核苷酸合成和甲基供体生成的枢纽，包括叶酸循环、蛋氨酸循环和丝氨酸/甘氨酸代谢。丝氨酸在丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）作用下转化为甘氨酸，并生成一碳单位，用于嘌呤合成和S-腺苷甲硫氨酸（SAM）生成。SAM是DNA甲基转移酶（DNMTs）和组蛋白甲基转移酶的甲基供体，因此一碳代谢紊乱可导致表观遗传修饰异常：例如，SHMT2过表达促进线粒体一碳单位生成，增强组蛋白甲基化（如H3K4me3），激活促癌基因转录；而叶酸缺乏则通过降低SAM水平，导致DNA低甲基化和基因组不稳定性。04免疫排斥微环境的构成与维持机制免疫排斥微环境的构成与维持机制免疫排斥微环境是肿瘤逃避免疫监视的“保护伞”，其核心特征是免疫抑制性细胞浸润、免疫检查点分子上调、免疫抑制性细胞因子分泌及代谢剥夺，这些因素共同导致T细胞、NK细胞等效应免疫细胞功能衰竭，促进免疫逃逸。免疫抑制性细胞的“军团”免疫抑制性细胞是免疫排斥微环境的“主要执行者”，包括肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）、调节性T细胞（Tregs）等，它们通过分泌抑制性细胞因子、消耗营养物质、表达免疫检查点分子等方式，抑制抗肿瘤免疫。免疫抑制性细胞的“军团”肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：M2极化与“免疫编辑”巨噬细胞是TME中最丰富的免疫细胞之一，根据活化状态分为M1型（抗肿瘤，分泌IL-12、TNF-α）和M2型（免疫抑制，分泌IL-10、TGF-β）。肿瘤细胞通过分泌CSF-1、IL-4、IL-10等因子，诱导巨噬细胞极化为M2型TAMs。M2型TAMs通过多种机制抑制免疫：分泌IL-10和TGF-β抑制树突状细胞（DCs）成熟，降低抗原呈递能力；表达PD-L1、CD80等分子，与T细胞PD-1、CTLA-4结合，抑制T细胞活化；分泌ARG1、IDO1等酶，消耗精氨酸和色氨酸，抑制T细胞增殖。此外，TAMs还通过分泌VEGF、MMPs促进肿瘤血管生成和转移，形成“免疫抑制-肿瘤进展”正反馈循环。免疫抑制性细胞的“军团”肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：M2极化与“免疫编辑”2.髓源性抑制细胞（MDSCs）：未成熟髓系细胞的“免疫刹车”MDSCs是未成熟的髓系细胞，在肿瘤患者外周血和TME中显著扩增，根据形态和表面标志分为粒细胞型（PMN-MDSCs）和单核细胞型（M-MDSCs）。MDSCs通过多种机制抑制免疫：表达ARG1、iNOS（诱导型一氧化氮合酶）和IDO1，消耗精氨酸、色氨酸，产生NO和过氧化物，抑制T细胞增殖和功能；通过分泌TGF-β、IL-10诱导Tregs分化；直接与T细胞接触，通过PD-L1/PD-1、CD80/CTLA-4等分子传递抑制信号。值得注意的是，MDSCs的扩增与肿瘤负荷、转移风险和免疫治疗耐药性密切相关，是免疫排斥微环境中的“关键阻力”。免疫抑制性细胞的“军团”调节性T细胞（Tregs）：维持“免疫耐受”的“哨兵”Tregs是CD4+T细胞的亚群，通过高表达Foxp3转录因子维持免疫耐受，防止自身免疫反应。在TME中，肿瘤细胞通过分泌TGF-β、IL-2、CCL28等因子招募Tregs，并促进其增殖和活化。Tregs通过多种机制抑制抗肿瘤免疫：分泌IL-10、TGF-β抑制DCs和效应T细胞功能；表达CTLA-4与DCs上的CD80/CD86结合，阻断共刺激信号；通过颗粒酶A/穿孔素直接杀伤效应T细胞和DCs。此外，Tregs还通过代谢竞争（如消耗IL-2）抑制效应T细胞，是免疫排斥微环境中的“稳定维持者”。免疫检查点分子的“刹车信号”免疫检查点是免疫系统的“负向调控分子”，在生理条件下维持免疫稳态，防止过度免疫反应；但在TME中，肿瘤细胞通过上调免疫检查点分子，抑制效应免疫细胞功能，形成免疫排斥。免疫检查点分子的“刹车信号”PD-1/PD-L1轴：免疫治疗的“明星靶点”程序性死亡蛋白-1（PD-1）表达于活化的T细胞、B细胞、NK细胞表面，其配体PD-L1/PD-L2广泛表达于肿瘤细胞、抗原呈递细胞表面。PD-1与PD-L1结合后，通过抑制PI3K/Akt、RAS/MAPK等信号通路，抑制T细胞增殖、细胞因子分泌和细胞毒性功能，诱导T细胞“耗竭”（exhaustion）。肿瘤细胞通过多种机制上调PD-L1表达：基因扩增（如9p24.1区域扩增）、表观遗传调控（如组蛋白乙酰化）、信号通路激活（如PI3K/Akt、STAT3）和微环境刺激（如IFN-γ）。PD-1/PD-L1抑制剂（如pembrolizumab、atezolizumab）通过阻断这一轴，恢复T细胞功能，已在多种肿瘤中取得显著疗效，但部分患者因原发性或获得性耐药疗效有限，提示其调控机制的复杂性。免疫检查点分子的“刹车信号”PD-1/PD-L1轴：免疫治疗的“明星靶点”2.CTLA-4/B7-1/B7-2轴：早期免疫抑制的“守门人”细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）表达于T细胞表面，其配体B7-1（CD80）、B7-2（CD86）表达于DCs等抗原呈递细胞表面。CTLA-4与B7分子的亲和力高于CD28（T细胞共刺激受体），通过竞争性抑制CD28-B7信号，抑制T细胞活化；此外，CTLA-4还可通过转内吞作用清除DCs表面的B7分子，降低抗原呈递效率。CTLA-4抑制剂（如ipilimumab）通过阻断CTLA-4与B7分子的结合，增强T细胞的初始活化，已在黑色素瘤中显示长期生存获益。值得注意的是，CTLA-4主要在免疫反应的早期阶段（淋巴结中）发挥作用，而PD-1/PD-L1主要在效应阶段（肿瘤微环境中）发挥作用，两者机制互补，是联合治疗的理论基础。免疫检查点分子的“刹车信号”PD-1/PD-L1轴：免疫治疗的“明星靶点”3.其他免疫检查点分子：新兴的“治疗靶点”除PD-1/PD-L1和CTLA-4外，多种新兴免疫检查点分子参与免疫排斥微环境的形成：LAG-3（淋巴细胞激活基因-3）表达于T细胞、NK细胞表面，其配体MHCⅡ类分子在肿瘤细胞中异常表达，LAG-3与MHCⅡ结合后抑制T细胞功能；TIM-3（T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3）表达于耗竭的T细胞表面，其配体Galectin-9、HMGB1等诱导T细胞凋亡；TIGIT（T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域）表达于Tregs、NK细胞表面，与CD155（PVR）结合抑制NK细胞和T细胞功能。这些分子在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用，是未来免疫治疗的重要靶点。免疫抑制性细胞因子的“网络调控”免疫抑制性细胞因子是TME中的“可溶性抑制因子”，通过自分泌和旁分泌方式抑制免疫细胞功能，形成复杂的细胞因子网络。1.TGF-β：多效性的“免疫抑制因子”转化生长因子-β（TGF-β）是TME中最丰富的免疫抑制性细胞因子之一，由肿瘤细胞、TAMs、Tregs等分泌。TGF-β通过抑制DCs成熟、降低MHCⅡ类分子和共刺激分子表达，减弱抗原呈递功能；抑制CD8+T细胞的增殖和细胞毒性，诱导其分化为“耗竭”表型；促进Tregs分化和扩增，增强免疫抑制；诱导EMT，促进肿瘤侵袭和转移。值得注意的是，TGF-β在肿瘤发展中的作用具有“双相性”：早期抑制肿瘤发生，晚期促进进展，因此其靶向治疗需根据肿瘤阶段和微环境状态个体化设计。免疫抑制性细胞因子的“网络调控”IL-10：抗炎与免疫抑制的“调节者”白介素-10（IL-10）主要由TAMs、Tregs、Bregs（调节性B细胞）分泌，通过抑制DCs的抗原呈递功能和共刺激分子表达，抑制T细胞活化；促进B细胞分化为Bregs，分泌更多IL-10，形成正反馈循环；抑制巨噬细胞的M1极化，诱导M2极化。IL-10在慢性炎症和肿瘤免疫逃逸中发挥关键作用，其单抗治疗已在部分临床试验中显示潜力，但需平衡其抗炎与免疫抑制效应。免疫抑制性细胞因子的“网络调控”VEGF：血管生成与免疫抑制的“双重角色”血管内皮生长因子（VEGF）是肿瘤血管生成的关键因子，由肿瘤细胞、CAFs、TAMs等分泌。VEGF通过促进异常血管生成，导致TME缺氧和免疫细胞浸润减少；同时，VEGF直接抑制DCs成熟和T细胞活化，诱导Tregs分化，促进免疫排斥。抗VEGF治疗（如贝伐珠单抗）可“Normalize”肿瘤血管结构，改善免疫细胞浸润，与免疫治疗联用显示出协同效应，提示血管生成与免疫抑制的紧密联系。代谢剥夺与营养竞争：免疫细胞的“饥饿困境”TME中营养物质的匮乏和代谢产物的积累，是免疫排斥的重要机制，肿瘤细胞通过代谢剥夺效应，抑制效应免疫细胞的活化、增殖和功能。代谢剥夺与营养竞争：免疫细胞的“饥饿困境”葡萄糖竞争：T细胞的“能量危机”肿瘤细胞的高糖酵解消耗大量葡萄糖，导致TME中葡萄糖浓度显著降低（低于正常组织的50%）。葡萄糖是T细胞活化的重要能源，通过糖酵解和OXPHOS产生ATP支持其功能。葡萄糖剥夺通过抑制mTOR信号和糖酵解关键酶（如HK2、PFK1），降低T细胞的增殖能力和IFN-γ、TNF-α等细胞因子的分泌，诱导T细胞凋亡或无能。此外，肿瘤细胞分泌的乳酸通过MCT4转运至细胞外，进一步抑制T细胞的葡萄糖摄取和糖酵解，形成“乳酸-葡萄糖剥夺”协同抑制效应。代谢剥夺与营养竞争：免疫细胞的“饥饿困境”氨基酸剥夺：T细胞和NK细胞的“功能抑制”如前所述，肿瘤细胞和免疫抑制性细胞通过高表达GLS、IDO1、ARG1等酶，消耗谷氨酰胺、色氨酸和精氨酸，抑制效应免疫细胞功能。谷氨酰胺剥夺抑制T细胞的OXPHOS和mTOR信号，降低其增殖和细胞毒性；色氨酸剥夺通过激活AhR信号，诱导Tregs分化和T细胞凋亡；精氨酸剥夺抑制T细胞的TCR信号传导和细胞周期进程，诱导其无能。值得注意的是，不同免疫细胞对氨基酸剥夺的敏感性不同：T细胞和NK细胞对谷氨酰胺和精氨酸剥夺敏感，而巨噬细胞可通过摄取外源性脂质替代谷氨酰胺，提示代谢剥夺的“细胞特异性”。代谢剥夺与营养竞争：免疫细胞的“饥饿困境”缺氧诱导的代谢与免疫抑制TME中异常的血管结构和快速增殖的肿瘤细胞导致缺氧（氧浓度低于1%），缺氧诱导因子（HIFs）是缺氧反应的核心转录因子，HIF-1α和HIF-2α在肿瘤细胞和免疫细胞中均高表达。HIF-1α通过上调GLUT1、LDHA等糖酵解基因，增强肿瘤细胞的糖酵解；同时，HIF-1α诱导TAMs极化为M2型，促进MDSCs扩增，抑制DCs成熟，形成“缺氧-免疫抑制”正反馈循环。此外，缺氧还通过抑制T细胞的氧化磷酸化，增强其糖酵解依赖，但TME中葡萄糖的匮乏进一步加剧了T细胞的“代谢危机”。05肿瘤代谢重编程与免疫排斥微环境的双向调控网络肿瘤代谢重编程与免疫排斥微环境的双向调控网络肿瘤代谢重编程与免疫排斥微环境并非孤立存在，而是通过复杂的“代谢-免疫轴”形成恶性循环：肿瘤细胞通过代谢改变产生免疫抑制性代谢产物，抑制免疫细胞功能；而免疫细胞的抗肿瘤反应又通过分泌细胞因子、消耗营养物质，影响肿瘤细胞的代谢表型。这种双向调控网络是肿瘤免疫逃逸的核心机制，也是联合治疗的重要靶点。代谢重编程产物对免疫细胞的直接抑制肿瘤细胞代谢重编程产生的乳酸、腺苷、犬尿氨酸等代谢产物，作为“信号分子”直接抑制效应免疫细胞的功能，促进免疫抑制性细胞极化。代谢重编程产物对免疫细胞的直接抑制乳酸：酸化微环境与免疫抑制乳酸是肿瘤糖酵解的主要产物，通过MCT4分泌至TME，导致局部酸化。酸性环境通过多种机制抑制免疫：降低T细胞的TCR信号传导（抑制ZAP70、Lck等激酶活性），诱导T细胞凋亡；抑制NK细胞的颗粒酶B和穿孔素分泌，降低其细胞毒性；促进巨噬细胞极化为M2型，增强其免疫抑制功能。此外，乳酸通过组蛋白乳酸化修饰（如H3K18la），抑制T细胞中IFN-γ基因的转录，形成“乳酸-表观遗传-免疫抑制”调控轴。代谢重编程产物对免疫细胞的直接抑制腺苷：A2AR信号介导的免疫抑制腺苷是ATP代谢的产物，肿瘤细胞和TAMs高表达CD39（ATP→ADP）和CD73（ADP→腺苷），导致TME中腺苷浓度显著升高。腺苷通过A2A受体（A2AR）和A2B受体（A2BR）作用于免疫细胞：抑制T细胞的增殖和IFN-γ分泌，诱导其分化为“耗竭”表型；抑制NK细胞的细胞毒性和细胞因子分泌；促进Tregs分化和MDSCs扩增。A2AR抑制剂（如CPI-444）与PD-1抑制剂联用已在临床试验中显示出协同效应，提示腺苷通路是免疫治疗的重要靶点。代谢重编程产物对免疫细胞的直接抑制犬尿氨酸：AhR信号与免疫抑制肿瘤细胞和TAMs通过IDO1/TDO将色氨酸代谢为犬尿氨酸，犬尿氨酸及其下游产物（如3-羟基犬尿氨酸）通过激活AhR信号，诱导Tregs分化，抑制CD8+T细胞功能，促进TAMs极化为M2型。AhR是一种配体激活的转录因子，调控多种免疫抑制基因的转录，如Foxp3、IL-10、TGF-β。IDO1抑制剂与PD-1抑制剂联用已在黑色素瘤、非小细胞肺癌等肿瘤中显示协同效应，提示色氨酸代谢与免疫检查点通路的紧密联系。免疫细胞对肿瘤代谢的“反向调控”效应免疫细胞在抗肿瘤过程中，通过分泌细胞因子、释放细胞毒性颗粒，影响肿瘤细胞的代谢表型；而免疫抑制性细胞则通过代谢支持和信号传导，促进肿瘤细胞的代谢重编程。1.CD8+T细胞：IFN-γ诱导的代谢“应激”CD8+T细胞是抗免疫反应的“效应细胞”，通过分泌IFN-γ、穿孔素、颗粒酶B杀伤肿瘤细胞。IFN-γ是关键的促炎细胞因子，通过上调肿瘤细胞中的IDO1、CXCL9、CXCL10等基因，增强抗原呈递和免疫细胞浸润；同时，IFN-γ通过抑制肿瘤细胞的糖酵解和脂肪酸合成，诱导其代谢“应激”。然而，肿瘤细胞可通过上调PD-L1表达（IFN-γ信号下游）和代谢适应（如增强PPP分流）抵抗IFN-γ的作用，形成“IFN-γ-免疫逃逸”反馈循环。免疫细胞对肿瘤代谢的“反向调控”NK细胞：细胞毒性颗粒与代谢“剥夺”NK细胞通过释放穿孔素和颗粒酶B直接杀伤肿瘤细胞，同时分泌IFN-γ和TNF-α增强抗免疫反应。NK细胞的活化依赖于葡萄糖和谷氨酰胺的代谢，但TME中的营养剥夺抑制其功能。此外，NK细胞可通过分泌颗粒酶B切割肿瘤细胞中的代谢酶（如GLS），抑制其谷氨酰胺代谢，形成“免疫细胞-肿瘤细胞代谢互作”的调控网络。免疫细胞对肿瘤代谢的“反向调控”巨噬细胞：M1/M2极化与代谢“重编程”巨噬细胞的极化状态与代谢表型密切相关：M1型巨噬细胞依赖糖酵解和PPP，支持其促炎功能；M2型巨噬细胞依赖OXPHOS和脂肪酸氧化，支持其免疫抑制功能。肿瘤细胞分泌的IL-4、IL-10等因子诱导巨噬细胞极化为M2型，同时上调其GLS、CD36等代谢基因，增强谷氨酰胺摄取和脂肪酸氧化，形成“巨噬细胞极化-肿瘤代谢”正反馈循环。此外，M2型巨噬细胞通过分泌EGF、TGF-β等因子，促进肿瘤细胞的糖酵解和EMT，进一步加剧免疫排斥。代谢-免疫轴的“正反馈恶性循环”肿瘤代谢重编程与免疫排斥微环境通过多重机制形成正反馈恶性循环，推动肿瘤进展和免疫逃逸：1.肿瘤细胞→代谢产物→免疫抑制→肿瘤进展：肿瘤细胞通过糖酵解产生乳酸，抑制T细胞和NK细胞功能，促进TAMs和Tregs分化；免疫抑制性细胞分泌IL-10、TGF-β等因子，进一步促进肿瘤细胞的代谢重编程（如糖酵解增强、谷氨酰胺依赖），形成“代谢-免疫抑制-肿瘤进展”循环。2.免疫抑制细胞→代谢支持→肿瘤增殖：TAMs和MDSCs通过分泌乳酸、酮体等代谢产物，为肿瘤细胞提供能量和碳源；同时，免疫抑制细胞通过表达IDO1、ARG1等酶，消耗色氨酸和精氨酸，抑制效应免疫细胞功能，形成“免疫支持-肿瘤增殖”循环。代谢-免疫轴的“正反馈恶性循环”3.缺氧→HIF-1α→代谢与免疫抑制：缺氧诱导HIF-1α表达，上调肿瘤细胞的糖酵解相关基因和PD-L1表达，同时促进TAMs极化为M2型、MDSCs扩增，形成“缺氧-代谢重编程-免疫抑制”循环，加剧肿瘤进展和治疗抵抗。五、靶向代谢-免疫轴的therapeuticstrategies基于肿瘤代谢重编程与免疫排斥微环境的双向调控网络，靶向“代谢-免疫轴”的联合治疗策略成为肿瘤研究的热点。通过抑制肿瘤细胞的代谢重编程、逆转免疫抑制性微环境、增强效应免疫细胞功能，可打破恶性循环，提高免疫治疗和化疗、靶向治疗的疗效。靶向肿瘤代谢重编程的抑制剂针对肿瘤代谢重编程的关键酶和途径，开发特异性抑制剂，可阻断肿瘤细胞的能量供应和生物合成，同时逆转免疫抑制微环境。1.糖酵解抑制剂：-LDHA抑制剂：如FX11、GNE-140，抑制乳酸生成，减少乳酸介导的免疫抑制和TME酸化，增强T细胞和NK细胞功能。-HK2抑制剂：如2-DG、lonidamine，抑制葡萄糖磷酸化，阻断糖酵解通量，诱导肿瘤细胞凋亡和免疫原性死亡（immunogeniccelldeath,ICD）。-MCT抑制剂：如AZD3965（靶向MCT1），阻断乳酸转运，导致细胞内乳酸积累，抑制肿瘤细胞生长，同时减少乳酸介导的免疫抑制。靶向肿瘤代谢重编程的抑制剂2.谷氨酰胺代谢抑制剂：-GLS抑制剂：如CB-839（telaglenastat），抑制谷氨酰胺转化为谷氨酸，阻断TCA循环和抗氧化系统，诱导肿瘤细胞凋亡，同时恢复T细胞和NK细胞功能。-谷氨酰胺转运蛋白抑制剂：如V-9302，靶向ASCT2，减少谷氨氨酸摄取，联合PD-1抑制剂在临床前模型中显示协同效应。3.脂质代谢抑制剂：-FASN抑制剂：如TVB-2640，抑制脂肪酸合成，减少磷脂和脂质信号分子生成，抑制肿瘤增殖和转移，同时降低TAMs的免疫抑制功能。-ACSL4抑制剂：如rosiglitazone，调控脂质过氧化，增强肿瘤细胞对铁死亡的敏感性，联合免疫治疗可诱导“免疫原性铁死亡”，激活抗肿瘤免疫。靶向肿瘤代谢重编程的抑制剂4.氨基酸代谢抑制剂：-IDO1/TDO抑制剂：如epacadostat、navoximod，抑制色氨酸代谢为犬尿氨酸，恢复T细胞功能，联合PD-1抑制剂在多种肿瘤中显示协同效应。-ARG1抑制剂：如CB-1158，抑制精氨酸分解，逆转精氨酸剥夺介导的T细胞抑制，联合免疫治疗在临床前模型中有效。逆转免疫排斥微环境的策略通过抑制免疫抑制性细胞、阻断免疫检查点分子、中和免疫抑制性细胞因子，可逆转免疫排斥微环境，增强效应免疫细胞功能。1.靶向免疫抑制性细胞：-CSF-1R抑制剂：如PLX3397、pexidartinib，抑制TAMs的存活和极化，减少M2型TAMs浸润，增强T细胞抗肿瘤功能。-CCR2/CCR5抑制剂：如cenicriviroc，阻断MDSCs的招募，降低MDSCs在TME中的浸润，联合PD-1抑制剂在肝癌、胰腺癌中显示疗效。-CCR4抑制剂：如mogamulizumab，靶向Tregs的CCR4受体，减少Tregs浸润，增强CD8+T细胞功能，已在成人T细胞白血病中获批。逆转免疫排斥微环境的策略2.免疫检查点抑制剂：-PD-1/PD-L1抑制剂：如pembrolizumab、atezolizumab，阻断PD-1/PD-L1轴，恢复T细胞功能，已在黑色素瘤、非小细胞肺癌等多种肿瘤中成为一线治疗。-CTLA-4抑制剂：如ipilimumab，增强T细胞的初始活化，联合PD-1抑制剂在黑色素瘤中显示显著疗效。-新兴免疫检查点抑制剂：如抗LAG-3抗体（relatlimab）、抗TIM-3抗体（sabatolimab），靶向其他抑制性分子，克服PD-1抑制剂耐药。逆转免疫排斥微环境的策略3.中和免疫抑制性细胞因子：-TGF-β抑制剂：如fresolimumab（抗TGF-β抗体）、galunisertib（TGF-β受体激酶抑制剂），阻断TGF-β信号，抑制EMT和免疫抑制，联合免疫治疗在临床前模型中有效。-IL-10抑制剂：如clidolimumab（抗IL-10抗体），中和IL-10，恢复DCs和T细胞功能，联合化疗在胰腺癌中显示潜力。代谢-免疫联合治疗策略将代谢靶向药物与免疫治疗联合，可协同增强疗效，克服耐药性，是未来肿瘤治疗的重要方向。1.代谢抑制剂+免疫检查点抑制剂：-GLS抑制剂+PD-1抑制剂：CB-839联合pembrolizumab在临床前模型中显示协同效应，通过抑制谷氨酰胺代谢，减少TAMs的免疫抑制功能，增强T细胞活性。-LDHA抑制剂+PD-1抑制剂：FX11联合抗PD-1抗体，通过减少乳酸生成，逆转TME酸化，恢复T细胞功能，提高肿瘤控制率。代谢-免疫联合治疗策略2.代谢调节剂+免疫细胞治疗：-PD-1抑制剂+CAR-T细胞：通过调节TME中的代谢状态（如补充葡萄糖、谷氨酰胺），增强CAR-T细胞的浸润和功能，克服CAR-T细胞在实体瘤中的耐药性。-IDO1抑制剂+肿瘤疫苗：通过抑制色氨酸代谢，增强疫苗诱导的T细胞反应，提高疫苗的疗效。3.代谢正常化+免疫治疗：-抗VEGF抑制剂+PD-1抑制剂：如bevacizumab联合pembrolizumab，通过“normalize”肿瘤血管结构，改善免疫细胞浸润，增强PD-1抑制剂的疗效，已在肾癌、肝癌中获批。-缺氧调节剂+免