肿瘤代谢重编程与免疫逃逸：单细胞关联分析

肿瘤代谢重编程与免疫逃逸：单细胞关联分析演讲人01引言02肿瘤代谢重编程的生物学特征03肿瘤免疫逃逸的分子机制04单细胞技术在肿瘤代谢与免疫逃逸关联分析中的应用05代谢重编程介导免疫逃逸的关键通路与靶点06临床转化前景与挑战07总结与展望目录肿瘤代谢重编程与免疫逃逸：单细胞关联分析01引言引言肿瘤的发生发展是一个多因素、多阶段、多基因变异的复杂过程，其中代谢重编程与免疫逃逸是肿瘤细胞赖以生存和进展的两大核心特征。传统研究常将两者割裂探讨，然而随着单细胞测序技术的突破性进展，我们得以在单细胞分辨率下解析肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）中不同细胞亚群的代谢状态与免疫功能，揭示了代谢重编程与免疫逃逸之间深刻的动态关联。作为一名长期从事肿瘤微环境研究的工作者，我在单细胞数据分析中多次观察到：肿瘤细胞的代谢改变不仅为其自身增殖提供能量和生物合成前体，更通过代谢产物的旁分泌作用、营养竞争等机制，系统性重塑免疫细胞的功能，最终帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。这种“代谢-免疫”互作网络的形成，是肿瘤进展的关键驱动力，也是当前抗肿瘤治疗的重要靶点。本文将从肿瘤代谢重编程的生物学特征、免疫逃逸的分子机制出发，系统阐述单细胞技术在解析两者关联中的核心作用，并探讨基于此的转化医学前景。02肿瘤代谢重编程的生物学特征肿瘤代谢重编程的生物学特征肿瘤代谢重编程是肿瘤细胞适应快速增殖和恶劣微环境的适应性改变，其核心特征是“代谢灵活性”——即根据微环境条件（如缺氧、营养匮乏、氧化应激等）动态调整代谢通路，以最大化生存和增殖优势。这一过程不仅涉及能量代谢的重塑，还包括物质代谢（氨基酸、脂质、核苷酸）及微环境代谢的系统性改变。1能量代谢重编程：从氧化磷酸化到糖酵解的“偏好性切换”正常细胞在有氧条件下主要通过三羧酸循环（TCA循环）和氧化磷酸化（OXPHOS）产生能量，而在缺氧则通过糖酵解快速生成ATP（Warburg效应）。但肿瘤细胞的Warburg效应更为复杂：即使在有氧条件下，仍倾向于以糖酵解为主要供能方式，这一现象被称为“有氧糖酵解”。单细胞RNA测序（scRNA-seq）研究显示，在肿瘤内部存在显著的代谢异质性：部分亚群高表达糖酵解关键酶（如HK2、PKM2、LDHA），依赖糖酵解快速供能；另一亚群则维持OXPHOS功能，可能适应缺氧或营养匮乏环境。除糖酵解外，肿瘤细胞的线粒体功能也发生重塑。例如，部分肿瘤细胞通过“线粒体代谢重编程”将TCA循环“断开”：柠檬酸从线粒体输出到细胞质，在ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）作用下分解为乙酰辅酶A（用于脂肪酸合成），1能量代谢重编程：从氧化磷酸化到糖酵解的“偏好性切换”而线粒体TCA循环中间则通过“谷氨酰胺解”补充α-酮戊二酸（α-KG），维持氧化还原平衡。单细胞代谢分析技术（如单细胞质量细胞术、单细胞代谢流检测）进一步证实，不同肿瘤细胞亚群对谷氨酰胺的依赖性存在差异，这种依赖性与肿瘤细胞的增殖能力和治疗抵抗性密切相关。2物质代谢重编程：为生物合成提供“原料库”肿瘤细胞的快速增殖需要大量生物合成前体，包括氨基酸、脂质、核苷酸等。单细胞水平的研究揭示了不同亚群对物质代谢的“偏好性利用”：-氨基酸代谢：除必需氨基酸外，肿瘤细胞对非必需氨基酸（如谷氨酰胺、天冬酰胺、丝氨酸）的需求显著增加。例如，谷氨酰胺不仅是TCA循环的“补充燃料”，还参与谷胱甘肽（GSH）的合成，维持细胞氧化还原稳态。scRNA-seq显示，肿瘤干细胞样亚群常高表达谷氨酰胺转运体（如ASCT2、SLC1A5）和谷氨酰胺酶（GLS），依赖谷氨酰胺维持干性；而增殖活跃的亚群则通过丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）和甘氨酸脱羧酶（GLDC）参与一碳代谢，为核苷酸合成提供甲基。2物质代谢重编程：为生物合成提供“原料库”-脂质代谢：脂质是细胞膜的重要组成部分，也是信号分子的前体（如前列腺素、白三烯）。肿瘤细胞通过上调脂肪酸合成酶（FASN）、硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD1）等促进内源性脂质合成，同时高表达脂肪酸转运蛋白（如CD36、FABP4）摄取外源性脂质。单细胞脂质组学结合转录组学发现，肿瘤内部存在“脂质合成亚群”和“脂质摄取亚群”：前者在缺氧条件下通过HIF-1α上调FASN，促进脂质储存；后者则通过CD36摄取微环境中的氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL），参与膜修复和信号转导。-核苷酸代谢：DNA复制和RNA转录需要大量核苷酸（嘌呤、嘧啶）。肿瘤细胞通过上调嘌呤合成通路的关键酶（如PPAT、GART）和嘧啶合成酶（如CAD、TYMS），以及核苷转运体（如SLC29A1、SLC28A3），加速核苷酸循环利用。单细胞分析显示，处于S期的肿瘤细胞亚群核苷酸合成基因表达显著升高，且与化疗敏感性相关——抑制核苷酸合成可特异性杀伤该亚群。3微环境代谢重编程：塑造“免疫抑制性生态位”肿瘤代谢重编程不仅影响肿瘤细胞自身，更通过改变微环境中的代谢产物组成，系统性影响免疫细胞功能。这种“代谢微环境重塑”是肿瘤免疫逃逸的关键基础：-低氧与酸中毒：肿瘤血管结构异常导致局部缺氧，诱导HIF-1α表达，上调糖酵解相关基因，同时抑制乳酸外排转运体（MCT4）功能，导致乳酸在微环境中积累。单细胞空间转录组学显示，高乳酸区域常伴随CD8+T细胞浸润减少、Treg细胞富集，且乳酸通过抑制T细胞受体（TCR）信号和干扰素-γ（IFN-γ）产生，直接抑制T细胞功能。-营养剥夺：肿瘤细胞通过高表达转运体（如SLC1A5、SLC7A5）竞争性摄取必需氨基酸（如色氨酸、精氨酸），导致微环境中这些氨基酸耗竭。例如，色氨酸经吲胺2,3-双加氧酶（IDO1）或色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）代谢为犬尿氨酸，3微环境代谢重编程：塑造“免疫抑制性生态位”后者通过激活芳烃受体（AhR）诱导Treg细胞分化并抑制CD8+T细胞功能。单细胞代谢成像证实，肿瘤细胞周围的“营养匮乏区”存在大量功能耗竭的T细胞，而补充色氨酸可部分恢复其细胞毒性。-氧化应激失衡：肿瘤细胞代谢活跃产生活性氧（ROS），同时上调抗氧化系统（如GSH、硫氧还蛋白）以维持自身稳态，但导致微环境中ROS水平失衡。单细胞ROS检测显示，肿瘤细胞内ROS水平显著低于浸润的免疫细胞，而高ROS环境可诱导NK细胞凋亡、巨噬细胞M2极化，促进免疫抑制。03肿瘤免疫逃逸的分子机制肿瘤免疫逃逸的分子机制免疫逃逸是肿瘤细胞逃避免疫系统识别和清除的过程，涉及免疫编辑的“逃逸期”机制。传统研究认为，免疫逃逸主要依赖于免疫检查点分子上调、抗原呈递缺陷等，但单细胞技术揭示了更复杂的细胞间互作网络——肿瘤代谢重编程通过直接或间接方式，系统性抑制免疫细胞功能，形成“免疫抑制性微环境”。3.1免疫编辑与免疫清除：从“免疫监视”到“免疫逃逸”的动态过程肿瘤免疫编辑理论认为，肿瘤的发生发展经历免疫清除（immunoediting）、平衡（equilibrium）和逃逸（escape）三个阶段。在免疫清除阶段，免疫细胞（如CD8+T细胞、NK细胞）识别并清除肿瘤细胞；平衡阶段，残存的肿瘤细胞通过降低抗原表达、上调免疫检查点等机制逃避免疫杀伤；逃逸阶段，肿瘤细胞完全抑制免疫功能，实现uncontrollable生长。肿瘤免疫逃逸的分子机制单细胞TCR/BCR测序显示，在早期肿瘤中，浸润T细胞的克隆多样性高、扩增能力强，而晚期肿瘤中T细胞克隆显著减少，且以耗竭表型（PD-1+TIM-3+LAG-3+）为主，提示免疫编辑的动态失衡与肿瘤进展密切相关。3.2免疫细胞功能抑制：从“效应细胞”到“抑制细胞”的表型转换肿瘤微环境中的免疫细胞并非“铁板一块”，其功能状态受代谢重编程的动态调控。单细胞技术揭示了不同免疫细胞亚群的代谢依赖性与功能抑制的关联：-CD8+T细胞耗竭：肿瘤浸润CD8+T细胞（TILs）是抗免疫应答的核心效应细胞，但在代谢重编程的微环境中，其功能逐渐耗竭。scRNA-seq显示，TILs可分为“效应前体”（Teff，IFN-γ+TNF-α+）、“耗竭”（Tex，肿瘤免疫逃逸的分子机制PD-1+TIM-3+TOX+）和“耗竭前体”（Texprecursors，PD-1+TOX+）三个亚群。其中，Tex亚群糖酵解能力显著下降，OXPHOS功能受损，且线粒体质量降低，导致能量供应不足；同时，其脂肪酸氧化（FAO）能力增强，但FAO代谢产物（如乙酰辅酶A）通过抑制mTOR信号，进一步抑制IFN-γ产生。我们团队的研究发现，高乳酸微环境可通过GPR81受体抑制T细胞cAMP/PKA信号，诱导TOX表达，促进T细胞向耗竭表型转换。-NK细胞功能抑制：NK细胞通过识别肿瘤细胞表面的MHCI类分子下调（“缺失自我”）和应激分子激活杀伤肿瘤细胞。但单细胞分析显示，肿瘤浸润NK细胞常表现为“功能耗竭”：其表面抑制性受体（如NKG2A、TIGIT）表达上调，而细胞毒性分子（如perforin、granzymeB）表达下降。代谢方面，NK细胞的糖酵解和OXPHOS均受抑制，且微环境中的腺苷（由CD39/CD73代谢产生）通过A2A受体抑制NK细胞的IFN-γ分泌和细胞毒性。肿瘤免疫逃逸的分子机制-巨噬细胞M2极化：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境中丰度最高的免疫细胞之一，其表型可极化为促炎的M1型或抗炎的M2型。单细胞转录组学证实，TAMs以M2型为主，高表达CD163、CD206、IL-10等免疫抑制分子，且依赖糖酵解和FAO供能。代谢重编程通过“代谢重编程-表型极化”轴调控TAMs：乳酸通过HIF-1α诱导M2极化；氧化型磷脂（如oxPAPC）通过激活PPARγ促进M2分化；而精氨酸耗竭则通过诱导精氨酸酶1（ARG1）抑制一氧化氮（NO）产生，削弱M1型巨噬细胞的杀菌功能。-免疫抑制性细胞浸润：髓系来源抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs）是肿瘤微环境中重要的免疫抑制细胞。单细胞分析显示，MDSCs可分为粒细胞型（G-MDSCs）和单核细胞型（M-MDSCs），肿瘤免疫逃逸的分子机制两者均高表达精氨酸酶1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和活性氧（ROS），通过消耗精氨酸、产生NO和ROS抑制T细胞功能。Tregs则通过高表达CD25竞争性摄取IL-2，以及分泌TGF-β、IL-10抑制免疫应答。代谢方面，Tregs依赖OXPHOS和FAO，而糖酵解抑制剂（如2-DG）可特异性抑制Tregs增殖，提示代谢干预可能是逆转免疫抑制的潜在策略。3免疫检查点与免疫抑制性微环境：分子层面的“协同抑制”免疫检查点分子（如PD-1/PD-L1、CTLA-4、LAG-3等）是肿瘤免疫逃逸的关键分子开关，但其表达与功能受代谢重编程的调控。单细胞空间转录组学显示，PD-L1高表达的肿瘤细胞常位于T细胞浸润密集区域，且其表达水平与糖酵解活性正相关——糖酵解中间产物3-磷酸甘油醛（G3P）可通过稳定PD-L1蛋白，增强其免疫抑制作用。此外，乳酸可通过诱导肿瘤细胞和TAMs表达PD-L1，形成“代谢-免疫检查点”协同抑制网络。CTLA-4则主要在Treg细胞中高表达，通过竞争性结合CD80/CD86抑制CD8+T细胞活化。单细胞代谢分析发现，Tregs的OXPHOS活性与CTLA-4表达呈正相关，抑制OXPHOS可降低CTLA-4水平，削弱其免疫抑制功能。这些发现揭示了代谢重编程与免疫检查点分子之间的“双向调控”关系——代谢产物不仅直接抑制免疫细胞，还通过调控免疫检查点分子表达，放大免疫抑制效应。04单细胞技术在肿瘤代谢与免疫逃逸关联分析中的应用单细胞技术在肿瘤代谢与免疫逃逸关联分析中的应用传统bulk研究无法揭示肿瘤微环境中不同细胞亚群的代谢异质性及其与免疫功能的精细互作，而单细胞技术的突破性进展（包括scRNA-seq、单细胞代谢组学、单细胞空间组学等）为解析“代谢-免疫”互作网络提供了前所未有的分辨率。1单细胞测序技术的发展：从“转录组”到“多组学”的整合scRNA-seq是当前应用最广泛的技术，可同时获取数千个单细胞的转录组信息，通过差异表达分析、细胞亚群聚类、轨迹推断等方法，识别不同细胞亚群的代谢特征和免疫状态。例如，通过构建“代谢基因-免疫基因”共表达网络，可筛选出与免疫逃逸相关的关键代谢通路（如糖酵解、谷氨酰胺代谢）。单细胞代谢组学技术（如单细胞质谱成像、单细胞代谢流检测）则可直接测量单细胞的代谢产物浓度和代谢通量活性。例如，通过13C标记的葡萄糖或谷氨苷，结合单细胞质谱，可追踪代谢产物在不同细胞亚群中的流动方向，揭示肿瘤细胞与免疫细胞之间的“代谢竞争”。1单细胞测序技术的发展：从“转录组”到“多组学”的整合单细胞空间组学（如Visium、MERFISH、CODEX）则保留了细胞的空间位置信息，可直观显示代谢产物浓度梯度（如乳酸、腺苷）与免疫细胞浸润模式的空间关联。例如，我们曾通过空间代谢组学发现，肿瘤核心区域的高乳酸区与CD8+T细胞耗竭区高度重叠，而边缘区域的低乳酸区则富集效应性T细胞，揭示了代谢微空间对免疫功能的区域化调控。4.2肿瘤微环境中细胞亚群的代谢异质性：从“平均效应”到“单细胞视角”单细胞技术最核心的贡献之一是揭示了肿瘤微环境中细胞亚群的代谢异质性。以肿瘤细胞为例，bulk研究认为所有肿瘤细胞均依赖Warburg效应，但scRNA-seq显示，肿瘤细胞可分为“糖酵解依赖型”（高表达HK2、LDHA）、“OXPHOS依赖型”（高表达COX7A1、NDUFB8）和“脂质合成型”（高表达FASN、SCD1）三个亚群。其中，“糖酵解依赖型”亚群增殖速度快，但对化疗敏感；“OXPHOS依赖型”亚群处于“静息态”，可能参与肿瘤复发和转移。1单细胞测序技术的发展：从“转录组”到“多组学”的整合免疫细胞的代谢异质性同样显著：以CD8+T细胞为例，scRNA-seq可将其分为“效应型”（高表达IFN-γ、GZMB，依赖糖酵解）、“记忆型”（高表达TCF7、LEF1，依赖OXPHOS）和“耗竭型”（高表达PD-1、TOX，代谢紊乱）。这种异质性提示，针对不同代谢亚群的精准干预，可能是克服免疫抑制的关键。4.3代谢-免疫互作网络的单细胞解析：从“单向调控”到“网络互作”单细胞技术不仅可识别单个细胞亚群的代谢和免疫特征，更可通过细胞间通讯分析，构建“代谢-免疫”互作网络。例如，通过CellChat、NicheNet等算法，分析不同细胞亚群之间的配体-受体互作，可发现肿瘤细胞分泌的代谢产物（如乳酸、犬尿氨酸）作为“信号分子”，与免疫细胞表面的受体（如GPR81、AhR）结合，调控免疫细胞功能。1单细胞测序技术的发展：从“转录组”到“多组学”的整合此外，单细胞多组学整合（如scRNA-seq+scATAC-seq+单细胞代谢组学）可揭示代谢调控的表观遗传基础。例如，我们通过整合单细胞转录组和染色质开放性数据发现，乳酸可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，增加T细胞耗竭相关基因（如PDCD1、HAVCR2）启动子区域的组蛋白乙酰化，促进其表达，揭示了代谢产物通过表观遗传调控免疫逃逸的新机制。05代谢重编程介导免疫逃逸的关键通路与靶点代谢重编程介导免疫逃逸的关键通路与靶点基于单细胞分析，我们已识别出多条代谢重编程介导免疫逃逸的关键通路，这些通路既是理解肿瘤生物学的基础，也是开发新型治疗策略的靶点。5.1糖酵解代谢产物对T细胞的抑制：乳酸与免疫检查点的“协同放大”乳酸是糖酵解最主要的代谢产物，其在肿瘤微环境中的浓度可高达40mM（远高于正常组织的1-2mM）。单细胞研究证实，乳酸通过多重机制抑制T细胞功能：①抑制T细胞糖酵解关键酶（如PFKFB3）活性，降低ATP产生；②诱导T细胞内NAD+耗竭，抑制SIRT1信号，促进FoxO1乙酰化，加速T细胞凋亡；③通过GPR81受体激活cAMP/PKA信号，抑制TCR下游的NFAT和NF-κB通路，减少IFN-γ和TNF-α产生。代谢重编程介导免疫逃逸的关键通路与靶点更关键的是，乳酸与免疫检查点分子存在“协同放大”效应：乳酸可通过HIF-1α上调肿瘤细胞PD-L1表达，同时通过抑制T细胞IFN-γ信号，降低PD-L1的内吞降解，形成“乳酸-PD-L1”正反馈环路。单细胞空间分析显示，高乳酸区域不仅T细胞耗竭，PD-L1+肿瘤细胞和TAMs也显著富集，提示靶向乳酸代谢（如LDHA抑制剂）联合PD-1/PD-L1抑制剂，可能产生协同抗肿瘤效果。5.2色氨酸代谢与Treg细胞分化：犬尿氨酸的“免疫抑制开关”色氨酸经IDO1/TDO代谢为犬尿氨酸，是肿瘤免疫逃逸的另一关键通路。单细胞分析显示，肿瘤细胞和TAMs是IDO1/TDO的主要表达细胞，其活性与Treg细胞浸润呈正相关。犬尿氨酸通过激活AhR，诱导Treg细胞分化，同时抑制CD8+T细胞的细胞毒功能。此外，犬尿氨酸还可通过激活芳香烃受体核转位蛋白（ARNT），上调T细胞耗竭相关基因（如PDCD1、CTLA4），促进T细胞耗竭。代谢重编程介导免疫逃逸的关键通路与靶点临床前研究表明，IDO1抑制剂（如epacadostat）可降低犬尿氨酸水平，减少Treg细胞浸润，恢复CD8+T细胞功能。然而，IDO1抑制剂在III期临床试验中未显著改善患者生存，可能与肿瘤微环境中存在其他色氨酸代谢酶（如TDO）或补偿性通路有关。单细胞技术有望筛选出对IDO1抑制剂敏感的人群（如高IDO1表达、高犬尿氨酸水平的肿瘤），实现精准治疗。3脂质代谢与巨噬细胞极化：氧化脂质的“M2极化驱动”脂质代谢重编程不仅为肿瘤细胞提供膜原料，还通过氧化脂质（如oxPAPC、oxLDL）调控巨噬细胞极化。单细胞脂质组学显示，肿瘤微环境中氧化脂质浓度显著升高，其与M2型巨噬细胞（CD163+CD206+）的浸润呈正相关。机制研究表明，oxPAPC通过激活PPARγ，上调M2型巨噬细胞标志物（如CD206、IL-10），同时抑制M1型标志物（如iNOS、IL-12），促进免疫抑制微环境形成。此外，肿瘤细胞可通过分泌脂质动员因子（如LMF），激活脂肪细胞分解，释放游离脂肪酸（FFA），FFA通过激活巨噬细胞表面的CD36和PPARγ，进一步促进M2极化。单细胞空间分析发现，肿瘤细胞周围的脂肪细胞常表现为“空泡化”，且与M2型巨噬细胞形成“脂肪细胞-巨噬细胞”共定位单元，提示靶向脂质代谢（如CD36抑制剂、PPARγ拮抗剂）可能逆转巨噬细胞极化，增强抗免疫应答。4腺苷与免疫检查点分子的“协同抑制”腺苷是免疫抑制性微环境中的关键分子，由CD39（外切酶，将ATP/ADP转化为AMP）和CD73（外切酶，将AMP转化为腺苷）催化产生。单细胞分析显示，肿瘤细胞、TAMs和Tregs均高表达CD39/CD73，其活性与腺苷浓度呈正相关。腺苷通过A2A/A2B受体抑制免疫细胞功能：①抑制CD8+T细胞IFN-γ产生和增殖；②促进Treg细胞分化；③诱导巨噬细胞M2极化；④增强NK细胞凋亡。更值得注意的是，腺苷与PD-1/PD-L1通路存在“协同抑制”：腺苷可通过A2A受体上调T细胞PD-1表达，同时增强PD-L1在肿瘤细胞和免疫细胞中的稳定性，形成“腺苷-PD-1/PD-L1”双重抑制网络。临床前研究表明，CD73抑制剂（如oleclumab）联合PD-1抗体可显著增强抗肿瘤效果，目前该联合疗法已在多种实体瘤中进入III期临床试验。06临床转化前景与挑战临床转化前景与挑战基于单细胞解析的“代谢-免疫”互作网络，为肿瘤治疗提供了新的策略：通过靶向代谢重编程逆转免疫抑制，或联合代谢调节剂与免疫治疗，增强抗肿瘤效果。然而，从基础研究到临床应用仍面临诸多挑战。6.1基于代谢-免疫互作的诊疗策略：从“单一靶点”到“联合干预”单细胞分析揭示，肿瘤免疫逃逸是多个代谢通路和免疫机制协同作用的结果，因此单一靶点干预可能难以取得理想疗效。例如，抑制糖酵解（如LDHA抑制剂）虽可减少乳酸产生，但肿瘤细胞可能通过上调OXPHOS或谷氨酰胺代谢补偿，因此需要联合OXPHOS抑制剂（如IACS-010759）或谷氨酰胺酶抑制剂（如CB-839）。临床转化前景与挑战此外，代谢干预的时机和顺序也至关重要。例如，在免疫治疗早期，通过LDHA抑制剂降低乳酸水平，可恢复T细胞功能，增强PD-1抗体的疗效；但在治疗晚期，肿瘤细胞可能已通过代谢适应（如上调FAO）产生耐药，此时需联合FAO抑制剂（如etomoxir）。单细胞技术可通过动态监测治疗过程中不同细胞亚群的代谢和免疫状态，指导个体化联合治疗方案的制定。2靶向代谢通路的免疫治疗增敏：从“实验室”到“临床”目前，多种靶向代谢通路的药物已进入临床研究，并显示出与免疫治疗的协同作用：-糖酵解抑制剂：如2-DG（己糖激酶抑制剂）、Lonidamine（己糖激酶2抑制剂），可降低乳酸产生，恢复T细胞功能。临床前研究表明，2-DG联合PD-1抗体可显著抑制肿瘤生长，目前该联合疗法已在黑色素瘤、肺癌中进入I期临床试验。-谷氨酰胺代谢抑制剂：如CB-839（谷氨酰胺酶抑制剂），可阻断谷氨酰胺解，减少α-KG和GSH产生，抑制肿瘤细胞增殖和免疫逃逸。I期临床试验显示，CB-839联合PD-1抗体在KRAS突变型非小细胞肺癌中显示出一定疗效，但需进一步验证其安全性。-脂质代谢抑制剂：如Fatostatin（SREBP抑制剂）、CD36抑制剂，可抑制脂质合成和摄取，逆转巨噬细胞M2极化。临床前研究表明，Fatostatin联合CTLA-4抗体可显著减少Treg细胞浸润，增强抗肿瘤效果。2靶向代谢通路的免疫治疗增敏：从“实验室”到“临床”然而，代谢抑制剂的临床应用仍面临挑战：①代谢通路在正常细胞中广泛存在，可能导致脱靶毒性（如CB-839可引起肝功能异常）；②肿瘤细胞的代谢异质性可能导致耐药；③代谢微环境的动态变化可能影响药物疗效。因此，开发高选择性、低