肿瘤免疫治疗的联合策略优化

肿瘤免疫治疗的联合策略优化演讲人01肿瘤免疫治疗的联合策略优化02联合策略的理论基础：肿瘤免疫逃逸的多机制干预需求03联合策略的主要类型：从机制互补到临床验证04联合策略的优化路径：从“广谱联合”到“精准联合”05联合策略的挑战与应对：平衡疗效与安全性06总结与展望：联合策略优化是提升肿瘤免疫治疗疗效的核心路径目录01肿瘤免疫治疗的联合策略优化肿瘤免疫治疗的联合策略优化作为肿瘤治疗领域最具突破性的进展之一，免疫治疗通过重新激活机体免疫系统识别和杀伤肿瘤的能力，已为多种晚期恶性肿瘤患者带来长期生存的希望。然而，单药免疫治疗的有效率仍有限（多数实体瘤中仅约10%-30%），且易继发耐药。如何突破疗效瓶颈、扩大获益人群，成为当前肿瘤免疫研究的核心命题。在实践中，联合策略被证实是提升免疫治疗效果的关键路径——通过多机制协同作用，打破肿瘤免疫逃逸网络，重塑肿瘤微环境（TME），从而实现“1+1>2”的治疗效应。本文将结合临床实践与前沿研究，从理论基础、联合类型、优化路径及挑战应对等维度，系统阐述肿瘤免疫治疗联合策略的优化思路，为临床实践与科研探索提供参考。02联合策略的理论基础：肿瘤免疫逃逸的多机制干预需求联合策略的理论基础：肿瘤免疫逃逸的多机制干预需求肿瘤免疫治疗的核心目标是解除免疫抑制、重建抗肿瘤免疫应答。但肿瘤的发生发展是一个多步骤、多因素参与的复杂过程，其通过多重机制逃避免疫监视：一方面，肿瘤细胞自身可通过下调抗原呈递、表达免疫检查点分子（如PD-L1）、分泌免疫抑制性细胞因子（如TGF-β、IL-10）等方式直接抑制免疫细胞功能；另一方面，肿瘤微环境中存在大量免疫抑制细胞（如调节性T细胞Tregs、髓源性抑制细胞MDSCs、肿瘤相关巨噬细胞M2型巨噬细胞），以及代谢异常（如缺氧、腺苷积累、营养物质耗竭）等物理和生化屏障，共同构成“免疫抑制性微环境”。单药免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂）仅针对单一免疫检查点，难以覆盖肿瘤免疫逃逸的全部环节，这也是其响应率受限的根本原因。联合策略的理论基础：肿瘤免疫逃逸的多机制干预需求联合策略的提出，正是基于对肿瘤免疫逃逸网络的多维度干预。例如，通过“免疫检查点抑制剂+化疗”可同时解除免疫抑制（PD-1/PD-L1抑制剂）并增加肿瘤抗原释放（化疗诱导免疫原性细胞死亡）；通过“免疫治疗+抗血管生成治疗”可改善肿瘤缺氧微环境、促进T细胞浸润；通过“免疫治疗+靶向治疗”可针对肿瘤特异性信号通路（如EGFR、VEGF）与免疫调节通路的双重异常。这种“多靶点、多通路”的协同作用，不仅能增强初始治疗敏感性，还能延缓或逆转耐药，从而实现更持久的疾病控制。03联合策略的主要类型：从机制互补到临床验证联合策略的主要类型：从机制互补到临床验证基于对肿瘤免疫逃逸机制的深入理解，目前肿瘤免疫治疗的联合策略已形成多种类型，涵盖不同治疗手段的协同作用。以下将结合临床证据与作用机制，对主要联合类型进行系统阐述。免疫检查点抑制剂之间的联合：多靶点阻断增强T细胞活化免疫检查点是免疫维持稳态的关键分子，肿瘤通过高表达多种检查点分子（如PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIGIT等）抑制T细胞功能。单一检查点抑制剂仅能部分解除抑制，而多靶点阻断可通过不同机制协同增强T细胞活化，是提升疗效的重要方向。免疫检查点抑制剂之间的联合：多靶点阻断增强T细胞活化PD-1/PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂的联合CTLA-4主要在免疫应答的启动阶段发挥作用，通过抑制抗原呈递细胞（APC）表面的CD80/CD86与T细胞CD28的结合，抑制T细胞活化；而PD-1则在免疫应答的效应阶段发挥作用，通过抑制T细胞在肿瘤微环境中的功能。二者的表达部位与作用时相互补，联合阻断可实现“全程”免疫激活。临床研究中，CheckMate-067研究（纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗晚期黑色素瘤）显示，联合治疗组5年总生存率（OS）达49%，显著优于单药治疗组（纳武利尤单抗组44%，伊匹木单抗组39%）。在肺癌领域，CheckMate-9LA研究（纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2周期化疗）在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出显著OS获益，即使PD-L1表达阴性患者也能从中受益。然而，联合治疗的毒性（尤其是免疫相关不良事件irAEs）显著增加，如3-4级irAEs发生率约50%-60%，需密切监测与管理。免疫检查点抑制剂之间的联合：多靶点阻断增强T细胞活化PD-1/PD-L1抑制剂与其他新兴检查点抑制剂的联合除CTLA-4外，LAG-3、TIGIT等新兴检查点抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂的联合也展现出良好前景。LAG-3可通过与MHCII类分子结合抑制T细胞活化，并在Tregs中高表达；TIGIT则通过与CD155结合抑制NK细胞和T细胞功能。临床研究显示，PD-1抑制剂（特瑞普利单抗）联合TIGIT抑制剂（替西木单抗）在晚期实体瘤（如NSCLC、肝癌）中客观缓解率（ORR）可达25%-30%，且安全性可控。此外，PD-1联合LAG-3抑制剂（Relatlimab）在黑色素瘤中的III期研究（RELATIVITY-047）显示，联合治疗组无进展生存期（PFS）显著优于单药组（10.1个月vs6.0个月），成为首个获批的PD-1/LAG-3联合方案。免疫检查点抑制剂与其他治疗方式的联合：打破微环境屏障免疫检查点抑制剂的效果依赖于肿瘤微环境中浸润的活化的T细胞（“热肿瘤”），而许多肿瘤（如“冷肿瘤”）存在T细胞浸润不足、免疫抑制微环境等问题。通过与化疗、放疗、抗血管生成治疗等手段联合，可重塑微环境，为免疫治疗创造有利条件。免疫检查点抑制剂与其他治疗方式的联合：打破微环境屏障免疫治疗联合化疗：抗原释放与免疫抑制解除的双重作用化疗不仅可通过直接杀伤肿瘤细胞缩小肿瘤，还可通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）释放肿瘤抗原，促进树突状细胞（DC）成熟与抗原呈递，同时减少免疫抑制细胞（如MDSCs、Tregs）的数量，从而增强免疫治疗的“抗原提呈”环节。临床研究中，KEYNOTE-189研究（帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类治疗非鳞状NSCLC）显示，联合治疗组中位OS显著延长（22.0个月vs10.7个月），3年OS率达31.9%，且无论PD-L1表达水平如何均能获益。在胃癌领域，KEYNOTE-859研究（帕博利珠单抗+化疗）在PD-L1阳性患者中显示OS显著改善（12.9个月vs11.5个月）。化疗的免疫调节效应与剂量相关，低剂量化疗（如“化疗免疫”方案）可能更侧重于免疫调节，而高剂量化疗则需关注骨髓抑制对免疫治疗的影响。免疫检查点抑制剂与其他治疗方式的联合：打破微环境屏障免疫治疗联合放疗：局部放疗诱导系统性抗肿瘤免疫反应放疗可通过直接杀伤肿瘤细胞、诱导ICD释放抗原，同时促进肿瘤微环境中免疫细胞浸润（如CD8+T细胞），并通过“远隔效应”（abscopaleffect）激活系统性抗肿瘤免疫。然而，放疗的免疫调节效应具有双重性：大剂量放疗可能加重免疫抑制微环境（如促进Tregs浸润），而小剂量分割放疗（如2-5Gy/fx）则更利于免疫激活。临床研究显示，PD-1抑制剂联合立体定向放疗（SBRT）在晚期NSCLC中ORR可达40%-50%，且部分患者出现远隔病灶缩小。在肝癌领域，仑伐替尼（多靶点抗血管生成药物）联合PD-1抑制剂（卡瑞利珠单抗）的“T+A”方案中，放疗联合治疗可进一步提升局部控制率，延长PFS。免疫检查点抑制剂与其他治疗方式的联合：打破微环境屏障免疫治疗联合抗血管生成治疗：改善T细胞浸润与功能肿瘤血管生成异常（如血管结构紊乱、内皮细胞屏障）是限制T细胞浸润的重要因素。抗血管生成治疗（如贝伐珠单抗、仑伐替尼）可通过“血管正常化”改善肿瘤微环境，促进T细胞浸润，同时减少免疫抑制细胞（如M2型巨噬细胞）的浸润和血管内皮生长因子（VEGF）介导的免疫抑制（VEGF可直接抑制T细胞功能、促进Tregs分化）。临床研究中，IMpower150研究（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗）在晚期非鳞NSCLC中显示，联合治疗组中位OS达19.2个月，显著优于化疗组（14.7个月），且无论驱动基因突变状态如何均能获益。在肝癌领域，RATIONALE-301研究（卡瑞利珠单抗+仑伐替尼）显示，联合治疗组ORR达34.3%，中位PFS达11.2个月，成为晚期肝癌的一线治疗选择。免疫检查点抑制剂与其他治疗方式的联合：打破微环境屏障免疫治疗联合抗血管生成治疗：改善T细胞浸润与功能4.免疫治疗联合靶向治疗：针对肿瘤信号通路与免疫调节的双重异常靶向治疗可通过特异性抑制肿瘤细胞增殖、存活信号通路（如EGFR、ALK、BRAF），直接杀伤肿瘤细胞，同时调节肿瘤微环境。例如，EGFR抑制剂可减少肿瘤细胞分泌的免疫抑制因子（如TGF-β），促进M1型巨噬细胞极化；BRAF抑制剂可通过调节MAPK通路，增加肿瘤抗原呈递。临床研究中，KEYNOTE-789研究（帕博利珠单抗+奥希替尼）在EGFR突变的NSCLC中显示，联合治疗可延长PFS（16.6个月vs6.8个月），但OS获益未达显著差异，提示靶向治疗与免疫治疗的联合需优化给药顺序与剂量。在肾癌领域，PD-1抑制剂（纳武利尤单抗）联合CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗）与VEGF抑制剂（贝伐珠单抗）的“三联方案”，在晚期肾透明细胞癌中ORR达41.7%，中位PFS达15.6个月，显著优于双药联合。免疫治疗与新兴技术的联合：拓展治疗边界随着肿瘤免疫研究的深入，细胞治疗、肿瘤疫苗、双特异性抗体、溶瘤病毒等新兴技术与免疫治疗的联合，为克服治疗耐药、提升疗效提供了新思路。免疫治疗与新兴技术的联合：拓展治疗边界免疫治疗联合细胞治疗：增强T细胞活性与持久性嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗在血液肿瘤中取得显著疗效，但在实体瘤中面临肿瘤微环境抑制、T细胞耗竭等问题。与免疫治疗联合可通过解除免疫抑制、增强CAR-T细胞浸润与功能。例如，PD-1抑制剂联合CAR-T细胞治疗在复发/难治性淋巴瘤中显示，ORR可达70%-80%，且CAR-T细胞在体内的持久性显著增强。在实体瘤领域，CAR-T细胞联合CTLA-4抑制剂可减少Tregs浸润，促进CAR-T细胞浸润肿瘤组织；联合PD-1抑制剂可逆转CAR-T细胞的耗竭状态，延长抗肿瘤效应。免疫治疗与新兴技术的联合：拓展治疗边界免疫治疗联合肿瘤疫苗：主动免疫与被动免疫的协同肿瘤疫苗通过激活机体特异性抗肿瘤免疫应答，为免疫治疗提供“抗原基础”。治疗性疫苗（如新抗原疫苗、多抗原肽疫苗）可促进DC细胞成熟与抗原呈递，增强T细胞活化，与免疫检查点抑制剂联合可形成“主动免疫+被动免疫”的协同效应。临床研究中，PD-1联合新抗原疫苗在黑色素瘤中显示，特异性T细胞反应率显著升高，且患者PFS延长；在肺癌领域，MAGE-A3疫苗联合PD-1抑制剂在晚期NSCLC中显示ORR达25%，且安全性良好。3.免疫治疗联合双特异性抗体：桥接免疫细胞与肿瘤细胞双特异性抗体（BsAb）可同时结合肿瘤细胞表面的特异性抗原（如HER2、EGFR）与免疫细胞表面的激活分子（如CD3、CD28），促进免疫细胞（如T细胞、NK细胞）与肿瘤细胞的结合，诱导肿瘤细胞杀伤。与免疫治疗联合可进一步增强抗肿瘤效应。免疫治疗与新兴技术的联合：拓展治疗边界免疫治疗联合肿瘤疫苗：主动免疫与被动免疫的协同例如，PD-1抑制剂联合CD3/CD19双特异性抗体在B细胞淋巴瘤中显示，ORR达85%，且CR率显著提高；在实体瘤领域，PD-1联合EGFR/CD3双特异性抗体在晚期NSCLC中显示出良好的初步疗效，ORR达30%-40%。免疫治疗与新兴技术的联合：拓展治疗边界免疫治疗联合溶瘤病毒：直接溶瘤与免疫激活的双重作用溶瘤病毒可选择性地在肿瘤细胞内复制并溶解肿瘤细胞，同时通过病毒感染诱导ICD，释放肿瘤抗原，激活抗肿瘤免疫反应。与免疫治疗联合可增强溶瘤病毒的“免疫原性”，形成“病毒-肿瘤-免疫”的三角激活。临床研究中，PD-1抑制剂联合溶瘤病毒（T-VEC）在黑色素瘤中显示，ORR达39%，且中位OS显著延长（23.1个月vs18.9个月）；在肝癌领域，溶瘤病毒（JX-594）联合PD-1抑制剂显示出良好的安全性和初步疗效，ORR达28.6%。04联合策略的优化路径：从“广谱联合”到“精准联合”联合策略的优化路径：从“广谱联合”到“精准联合”尽管联合策略在提升疗效方面展现出显著优势，但并非所有患者都能从联合治疗中获益，且联合治疗带来的毒性增加、医疗成本上升等问题也不容忽视。因此，联合策略的优化需从“患者选择、方案设计、剂量优化、毒性管理”等多维度进行，实现“精准联合”。基于生物标志物的患者筛选：实现“精准联合”生物标志物是指导联合治疗的关键，可帮助筛选最可能从联合治疗中获益的人群，避免无效治疗。目前，已知的免疫治疗相关生物标志物包括：基于生物标志物的患者筛选：实现“精准联合”PD-L1表达水平PD-L1表达是预测免疫检查点抑制剂疗效的重要标志物，但其表达水平受肿瘤类型、检测方法、采样部位等多种因素影响，单独使用存在局限性。在联合治疗中，PD-L1表达水平可帮助选择“免疫治疗为主”或“联合治疗强度”的方案：例如，PD-L1高表达（TPS≥50%）的晚期NSCLC患者可首选PD-1单药治疗，而PD-L1低表达（1%-49%）或阴性患者则更适合联合化疗或抗血管生成治疗。基于生物标志物的患者筛选：实现“精准联合”肿瘤突变负荷（TMB）TMB反映肿瘤细胞中新抗原的数量，高TMB肿瘤可能具有更多新抗原，更易被免疫系统识别。临床研究中，CheckMate-227研究（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）显示，高TMB（≥10mut/Mb）患者联合治疗的中位PFS显著优于化疗组（7.2个月vs5.5个月）。但TMB在不同肿瘤类型中的临界值不同（如NSCLC中≥10mut/Mb，黑色素瘤中≥16mut/Mb），且需结合检测方法（如全外显子测序WESvspanel测序）综合判断。基于生物标志物的患者筛选：实现“精准联合”微卫星不稳定性（MSI）或错配修复功能缺陷（dMMR）MSI/dMMR肿瘤因错配修复基因缺陷导致突变率显著升高，TMB高，且新抗原负荷大，对免疫治疗高度敏感。无论肿瘤类型如何，MSI-H/dMMR患者均能从PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合治疗中显著获益，如KEYNOTE-177研究（帕博利珠单抗vs化疗）在MSI-H/dMMR结直肠癌中显示，联合治疗组中位PFS达16.5个月，显著优于化疗组（8.2个月）。基于生物标志物的患者筛选：实现“精准联合”肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和免疫微环境特征TILs（尤其是CD8+T细胞）的浸润程度是反映肿瘤“免疫原性”的重要指标，高TILs肿瘤（“热肿瘤”）对免疫治疗更敏感。此外，免疫微环境的分型（如“免疫激活型”“免疫抑制型”“免疫排除型”）也可指导联合策略：例如，“免疫排除型”肿瘤（T细胞被排除在肿瘤外）更适合联合放疗或抗血管生成治疗以促进T细胞浸润；“免疫抑制型”肿瘤（富含Tregs、MDSCs）则适合联合CTLA-4抑制剂或靶向代谢通路药物（如IDO抑制剂）。给药顺序与剂量的优化：协同效应与安全性的平衡联合治疗的给药顺序和剂量直接影响疗效与安全性，需根据不同治疗机制进行优化。例如：给药顺序与剂量的优化：协同效应与安全性的平衡化疗与免疫治疗的顺序化疗诱导ICD释放抗原的作用具有时间依赖性，若先于免疫治疗给予化疗，可促进抗原释放和DC成熟，为免疫治疗创造有利条件；若同时给予，化疗的骨髓抑制可能影响免疫治疗的安全性。临床研究显示，序贯化疗（先化疗后免疫）在NSCLC中显示更好的PFS，而同步化疗（化疗联合免疫）则在OS上更具优势，需根据肿瘤类型和患者状态个体化选择。给药顺序与剂量的优化：协同效应与安全性的平衡放疗与免疫治疗的顺序与剂量放疗的“远隔效应”与放疗的剂量分割密切相关，小剂量分割放疗（如2Gy/fx×5）可促进DC成熟和T细胞浸润，而大剂量放疗（如8-10Gy/fx）则可能导致免疫抑制。此外，放疗后给予免疫治疗可利用放疗诱导的抗原释放和免疫激活，增强免疫治疗的系统性效应。临床研究显示，SBRT后序贯PD-1抑制剂在晚期NSCLC中ORR达45%，显著优于同步治疗。给药顺序与剂量的优化：协同效应与安全性的平衡免疫检查点抑制剂的剂量优化免疫检查点抑制剂的疗效与剂量并非线性相关，高剂量可能增加毒性而未显著提升疗效。例如，帕博利珠单抗200mgQ3wvs400mgQ6w在晚期NSCLC中显示相似的疗效和安全性，后者可减少给药次数，提高患者依从性。在联合治疗中，可通过降低单药剂量（如PD-1抑制剂减量）来减轻联合毒性，同时保持疗效，如PD-1抑制剂（纳武利尤单抗240mgQ2w）+伊匹木单抗1mg/kgQ3w的“低剂量联合”方案在黑色素瘤中显示相似的疗效且毒性更低。个体化联合策略：基于肿瘤类型与患者特征的定制化方案不同肿瘤类型的生物学行为、免疫微环境和对治疗的反应存在显著差异，联合策略需“因瘤而异”；同时，患者的年龄、基础疾病、基因背景、治疗史等个体化因素也需纳入考量，实现“量体裁衣”。个体化联合策略：基于肿瘤类型与患者特征的定制化方案基于肿瘤类型的个体化联合-肺癌：对于驱动基因阴性晚期NSCLC，PD-1联合化疗（如帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类）是一线标准方案；对于EGFR突变患者，PD-1联合抗血管生成药物（如阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）优于联合化疗；对于ALK融合患者，PD-1联合ALK抑制剂（如阿来替尼）需谨慎，避免间质性肺炎风险。-肝癌：仑伐替尼+PD-1抑制剂（“T+A”方案）是晚期肝癌的一线优选；对于高肿瘤负荷或血管浸润患者，可联合TACE（经动脉化疗栓塞）以增强局部控制。-黑色素瘤：PD-1联合CTLA-4是晚期黑色素瘤的一线标准方案，对于BRAF突变患者，可联合BRAF/MEK抑制剂（如达拉非尼+曲美替尼）以快速缩小肿瘤，再序贯免疫治疗。个体化联合策略：基于肿瘤类型与患者特征的定制化方案基于肿瘤类型的个体化联合-肾癌：PD-1联合CTLA-4（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）是中高危晚期肾透明细胞癌的一线优选；对于中低危患者，PD-1联合抗血管生成药物（帕博利珠单抗+阿昔替尼）也是可选方案。个体化联合策略：基于肿瘤类型与患者特征的定制化方案基于患者特征的个体化调整-老年患者：由于肝肾功能减退、合并症多，需联合治疗时减少单药剂量（如PD-1抑制剂减量），优先选择低毒性联合方案（如PD-1联合抗血管生成药物而非化疗）。01-自身免疫性疾病患者：需评估自身免疫活动状态，活动期患者应避免免疫治疗，稳定期患者可谨慎选择联合方案，并密切监测irAEs。02-既往治疗失败患者：对于免疫治疗失败后进展的患者，可考虑联合靶向治疗（如NSCLC中EGFR突变患者联合奥希替尼）或细胞治疗（如淋巴瘤中CD19CAR-T），以克服耐药。0305联合策略的挑战与应对：平衡疗效与安全性联合策略的挑战与应对：平衡疗效与安全性尽管联合策略在提升疗效方面展现出显著优势，但仍面临毒性管理、耐药机制、医疗成本等多重挑战，需通过多学科协作和创新研究加以应对。免疫相关不良事件（irAEs）的精细化管理联合治疗导致的irAEs发生率显著高于单药治疗（如PD-1/CTLA-4联合的3-4级irAEs发生率达50%-60%），涉及皮肤、胃肠道、肝脏、内分泌等多个系统。精细化管理irAEs是联合治疗成功的关键：免疫相关不良事件（irAEs）的精细化管理早期识别与分级irAEs多在治疗开始后数周至数月出现，需定期监测（如每2-4周检查肝功能、甲状腺功能、电解质等），并建立irAEs预警评分系统（如基线自身抗体水平、炎症指标）。对于1级irAEs（如无症状性甲状腺功能异常），可继续治疗并密切监测；2级（如转氨酶升高2-3倍、腹泻4-6次/天），需暂停治疗并给予糖皮质激素（泼尼松0.5-1mg/kg/d）；3-4级（如转氨酶升高>5倍、腹泻>7次/天或便血），需永久停用免疫治疗并给予大剂量糖皮质激素（甲泼尼龙1-2mg/kg/d），必要时加用免疫抑制剂（如英夫利西单抗）。免疫相关不良事件（irAEs）的精细化管理特殊人群的irAEs管理-老年患者：由于免疫储备功能下降，irAEs发生率和严重程度更高，需降低联合治疗强度（如减少单药剂量），避免多种免疫治疗联合（如PD-1+CTLA-4）。01-自身免疫性疾病患者：基线自身抗体阳性（如抗核抗体ANA阳性）患者irAEs风险增加，需在治疗前评估自身免疫活动状态，稳定期患者可谨慎选择联合方案，并密切监测。01-器官移植患者：器官移植后患者长期使用免疫抑制剂，联合免疫治疗可能增加排斥反应风险，需多学科协作（肿瘤科、移植科）制定个体化方案，优先选择低毒性联合方案。01耐药机制的探索与克服联合治疗仍面临原发性耐药（初始治疗无效）和继发性耐药（治疗有效后进展）的问题，需深入探索耐药机制并开发克服策略。耐药机制的探索与克服原发性耐药机制与应对原发性耐药的主要机制包括：肿瘤抗原缺失（如MHCI类分子下调）、免疫检查点分子异常高表达（如PD-L1、LAG-3）、免疫抑制微环境（如Tregs浸润、缺氧）等。应对策略包括：-联合抗原呈递增强剂：如HDAC抑制剂（可上调MHCI类分子表达）、表观遗传调节剂（可促进新抗原表达）。-联合免疫检查点抑制剂：如PD-1联合TIGIT抑制剂（可克服TIGIT介导的耐药）。-联合代谢调节剂：如腺苷A2A受体抑制剂（可逆转腺苷介导的免疫抑制）。耐药机制的探索与克服继发性耐药机制与应对继发性耐药的主要机制包括：肿瘤细胞克隆选择（免疫逃逸克隆扩增）、信号通路异常（如PI3K/AKT/m通路激活）、免疫微环境重塑（如M2型巨噬细胞浸润）等。应对策略包括：-动态监测生物标志物：通过液体活检（ctDNA、循环肿瘤细胞）监测肿瘤克隆演化，及时调整治疗方案。-序贯或交替联合：如先给予PD-1联合化疗，序贯PD-1联合CTLA-4，避免持续免疫抑制压力导致的耐药。-联合靶向治疗：如NSCLC中PD-1联合EGFR抑制剂（