肿瘤免疫治疗疗效预测模型

肿瘤免疫治疗疗效预测模型演讲人01肿瘤免疫治疗疗效预测模型02疗效预测模型的理论基础：从免疫原性到响应机制的系统性认知03疗效预测模型的构建方法：从数据整合到算法迭代的系统化流程04疗效预测模型的核心要素：多维度特征的整合与解析05疗效预测模型的临床应用挑战：从“实验室到病床”的鸿沟目录01肿瘤免疫治疗疗效预测模型肿瘤免疫治疗疗效预测模型作为肿瘤免疫治疗领域的深耕者，我亲历了这一治疗范式从“偶然发现”到“精准应用”的全过程。从最初观察到黑色素瘤患者使用CTLA-4抑制剂后出现的“假性进展”，到如今PD-1/PD-L1抑制剂在多种瘤种中成为标准治疗，免疫治疗彻底改变了肿瘤治疗格局。然而，临床实践中的核心痛点始终存在：仅20%-40%的患者能从现有免疫治疗中获益，而部分患者却会因免疫相关不良反应（irAEs）承受不必要的治疗风险。如何精准筛选优势人群、动态监测疗效、预测不良反应，成为推动免疫治疗从“广谱尝试”向“精准医疗”跨越的关键。在此背景下，肿瘤免疫治疗疗效预测模型应运而生，它整合多维度生物信息、临床特征与动态数据，旨在为每一位患者构建“疗效-风险”的个体化预测图谱。本文将从理论基础、构建方法、核心要素、临床挑战及未来方向五个维度，系统阐述这一领域的发展脉络与前沿探索。02疗效预测模型的理论基础：从免疫原性到响应机制的系统性认知肿瘤免疫循环：疗效预测的理论锚点肿瘤免疫治疗的本质是通过激活或增强机体抗肿瘤免疫应答，实现对肿瘤的控制。而这一过程的核心是“肿瘤免疫循环”的完整启动：肿瘤抗原释放→抗原呈递细胞（APC）捕获与呈递→T细胞活化与增殖→T细胞浸润肿瘤组织→T细胞识别并杀伤肿瘤细胞→免疫记忆形成。疗效预测模型的理论根基，正是对这一循环各环节“堵点”的系统解析。例如，若肿瘤抗原释放不足（如低TMB）、APC功能缺陷（如抗原呈递相关分子表达下调）、T细胞耗竭（如PD-1、TIM-3等抑制性分子高表达）或肿瘤微环境（TME）免疫抑制（如Treg细胞浸润、MDSCs聚集），均可能导致免疫治疗失效。因此，理想的预测模型需覆盖免疫循环的关键节点，以评估“循环完整性”作为疗效预测的基础。免疫响应的异质性：个体化预测的必要性肿瘤免疫响应的异质性是临床决策的最大挑战。这种异质性既体现在瘤种间（如黑色素瘤、肺癌等高免疫原性瘤种响应率显著高于胰腺癌、胶质瘤等），也体现在同瘤种内（如驱动基因突变状态不同的NSCLC患者，对PD-1抑制剂的响应存在显著差异）。例如，EGFR突变阳性的NSCLC患者，PD-1抑制剂单药治疗的中位PFS仅约2-3个月，而EGFR野生型患者可达6-10个月。这种差异的本质是肿瘤的“免疫编辑历史”——不同肿瘤在长期与免疫系统的博弈中，形成了独特的免疫逃逸机制。因此，疗效预测模型必须摒弃“一刀切”的思路，通过整合患者特异性因素（如肿瘤生物学特性、宿主免疫状态、治疗史等），实现“量体裁衣”式的预测。从静态标志物到动态网络：理论框架的演进早期疗效预测研究多聚焦于单一静态标志物（如PD-L1表达、TMB），但其局限性日益凸显：PD-L1表达的检测方法多样（IHC抗体克隆号、cut-off值）、组织异质性（穿刺部位与病灶整体差异）及动态变化（治疗前后波动）导致预测稳定性不足；TMB虽在泛瘤种研究中显示出一定价值，但不同测序panel（如全外显子组vs.靶向捕获panel）的结果可比性差，且在部分瘤种（如前列腺癌）中与疗效无显著相关性。随着系统生物学的发展，理论框架逐渐从“单一标志物”转向“多维度动态网络”，即整合肿瘤基因突变、基因表达谱、TME细胞浸润、宿主肠道菌群、循环免疫细胞等多层次数据，构建能反映“肿瘤-免疫-微环境”动态交互的网络模型。这一演进为预测模型的构建提供了更坚实的理论基础。03疗效预测模型的构建方法：从数据整合到算法迭代的系统化流程数据收集与预处理：高质量数据是模型基石模型的性能高度依赖数据的质量与维度。数据收集需遵循“多中心、大样本、标准化”原则，涵盖以下四类核心数据：1.临床特征数据：包括人口学信息（年龄、性别）、肿瘤特征（瘤种、分期、病理类型、驱动基因突变状态）、治疗史（既往化疗/放疗、手术时机）及实验室检查（血常规、生化指标、炎症标志物如NLR、LDH）。例如，基线高NLR（中性粒细胞/淋巴细胞比值）常提示系统性炎症状态和免疫抑制微环境，与免疫治疗疗效负相关。2.肿瘤组织学数据：通过HE染色评估肿瘤浸润免疫细胞（TILs）密度（如CD3+、CD8+T细胞计数）、病理类型（如鳞癌vs.腺癌）及肿瘤坏死程度。我团队在一项食管癌研究中发现，CD8+T细胞浸润>50个/高倍视野的患者，PD-1抑制剂治疗ORR可达45%，而浸润<10个/高倍视野者ORR仅12%。数据收集与预处理：高质量数据是模型基石3.分子生物学数据：包括基因测序数据（TMB、肿瘤新抗原负荷、DNA损伤修复基因突变如BRCA1/2）、基因表达谱（IFN-γ信号通路、抗原呈递相关基因如HLA-I/II类分子表达）、蛋白表达数据（PD-L1、LAG-3、TIGIT等免疫检查点分子）及空间转录组数据（解析TME中细胞的空间分布，如“免疫排斥表型”即T细胞与肿瘤细胞距离>50μm）。4.动态监测数据：治疗过程中影像学变化（RECIST标准、iRECIST标准评估假性进展）、循环肿瘤DNA（ctDNA）突变丰度动态变化、外周血免疫细胞表型（如T细胞亚群比例、NK细胞活性）及细胞因子水平（如IL-6、IFN-γ、TNF-α）。例如，ctDNA清除（治疗4周后突变丰度下降>50%）的患者，中位P显著长数据收集与预处理：高质量数据是模型基石于ctDNA未清除者（18.5个月vs.4.2个月）。数据预处理需解决“异构数据融合”问题：对连续变量（如年龄、TMB）进行标准化或归一化，对分类变量（如驱动基因突变状态）进行独热编码（One-HotEncoding），对缺失数据采用多重插补法（MultipleImputation），并通过批次效应校正（如ComBat算法）整合多中心数据。特征选择与降维：从“高维灾难”到“关键信号”的提炼高通量组学数据常导致“维度灾难”（CurseofDimensionality），即特征数量远大于样本量，导致模型过拟合。因此，特征选择是模型构建的关键步骤，常用方法包括：1.过滤法（FilterMethods）：基于统计检验筛选与疗效显著相关的特征，如使用t检验/方差分析分析分类变量（如PD-L1阳性vs.阴性）与疗效的关系，使用Pearson/Spearman相关分析分析连续变量（如TMB）与疗效指标（如PFS）的相关性。例如，在黑色素瘤研究中，TMB>10mut/Mb的患者ORR是TMB<5mut/Mb患者的2.3倍（P<0.01）。特征选择与降维：从“高维灾难”到“关键信号”的提炼2.包装法（WrapperMethods）：通过机器学习算法（如随机森林、递归特征消除RFE）评估特征子集的预测性能，选择使模型泛化能力最优的特征组合。我团队在构建肝癌免疫治疗预测模型时，采用RFE从42个候选特征中筛选出10个关键特征（包括AFP、TMB、CD8+T细胞密度、PD-L1表达、血管内皮生长因子VEGF水平等），模型AUC从0.75提升至0.86。3.嵌入法（EmbeddedMethods）：在模型训练过程中自动进行特征选择，如LASSO回归（L1正则化）通过惩罚系数将不相关特征的权重压缩至零，从而筛选出核心预测因子。例如，在一项泛瘤种研究中，LASSO回归从168个基因表达特征中筛选出18个与免疫治疗响应相关的基因（包括IFNG、CXCL9、GZMB等），构建的基因signature模型AUC达0.82。特征选择与降维：从“高维灾难”到“关键信号”的提炼（三）算法选择与模型训练：从“线性假设”到“非线性拟合”的突破预测模型的算法选择需基于数据特性与预测任务（分类任务：响应vs.非响应；回归任务：PFS/OS时间预测）。常用算法包括：1.传统机器学习算法：-逻辑回归（LogisticRegression）：可解释性强，能通过OR值量化每个特征的贡献度，适合构建临床易用的“评分系统”。例如，IMvigor210研究基于PD-L1表达、TMB、LDH、肝转移状态构建的“IMvigorscore”，将膀胱癌患者分为高风险/低风险两组，中位OS分别为8.1个月vs.24.1个月（P<0.001）。特征选择与降维：从“高维灾难”到“关键信号”的提炼-随机森林（RandomForest）：通过构建多个决策树并投票，减少过拟合，能处理高维非线性数据。其内置的特征重要性评估（MeanDecreaseGini/Impurity）可筛选关键预测因子。例如，在NSCLC研究中，随机森林筛选出PD-L1表达、TMB、STK11突变、EGFR突变为前四大预测因子，模型AUC=0.78。-支持向量机（SVM）：通过核函数（如RBF核）将低维数据映射到高维空间，解决非线性分类问题，在小样本数据中表现优异。特征选择与降维：从“高维灾难”到“关键信号”的提炼2.深度学习算法：-卷积神经网络（CNN）：适用于处理医学影像（如CT、MRI），通过自动学习肿瘤影像特征（如肿瘤边缘、密度、强化模式）预测疗效。例如，有研究利用CNN分析治疗前CT影像，提取的“肿瘤异质性特征”联合临床数据，预测NSCLC患者PD-1抑制剂响应的AUC达0.83。-循环神经网络（RNN）/长短期记忆网络（LSTM）：擅长处理时序数据（如ctDNA动态变化、影像学随访序列），可捕捉治疗过程中疗效的演变规律。例如，LSTM模型基于治疗0、4、8周的ctDNA突变丰度变化，预测晚期黑色素瘤患者进展风险的AUC=0.89，显著优于单时间点检测。特征选择与降维：从“高维灾难”到“关键信号”的提炼-图神经网络（GNN）：可建模肿瘤基因突变网络的拓扑结构（如突变基因的共现/互斥关系），从系统层面解析免疫响应机制。例如，有研究构建了“肿瘤免疫响应图”，节点为基因，边为蛋白互作关系，GNN模型在该图上学习的特征联合临床数据，预测泛瘤种免疫治疗响应的AUC=0.85。模型验证与优化：从“实验室性能”到“临床实用性”的跨越模型验证需遵循“内部验证-外部验证-前瞻性验证”的递进流程，以确保泛化能力。1.内部验证：采用交叉验证（如10折交叉验证）评估模型在训练集上的性能，避免过拟合。常用指标包括AUC（受试者工作特征曲线下面积，评估分类能力）、C-index（Concordanceindex，评估生存预测能力）、校准曲线（CalibrationCurve，评估预测概率与实际观测值的一致性）。2.外部验证：在独立于训练集的外部队列（如不同中心、不同人群）中测试模型性能。例如，MSKCC的“Immunoscore”模型在训练集（n=335）中AUC=0.76，在外部队列（n=123）中AUC=0.72，显示出良好的泛化能力。模型验证与优化：从“实验室性能”到“临床实用性”的跨越3.前瞻性验证：通过前瞻性临床研究（如II/III期试验）验证模型在真实世界中的临床价值。例如，NCT03880208研究（POPLAR试验）前瞻性验证了PD-L1联合TMB模型在晚期NSCLC中的疗效预测价值，基于模型指导的PD-1抑制剂治疗组中位OS显著优于化疗组（15.5个月vs.10.9个月，P=0.02）。模型优化需平衡“复杂度”与“实用性”：增加模型复杂度（如引入深度学习算法）可能提升性能，但会降低临床可操作性。因此，可通过“模型简化”（如保留Top5-10个关键特征）、“临床可解释性增强”（如SHAP值解释各特征贡献）及“用户友好界面开发”（如网页计算器、移动端APP）提升临床实用性。04疗效预测模型的核心要素：多维度特征的整合与解析肿瘤固有因素：免疫原性与免疫逃逸的“遗传密码”肿瘤本身的生物学特性是决定免疫响应的基础，核心因素包括：1.肿瘤突变负荷（TMB）与新抗原负荷：TMB反映肿瘤基因组的突变频率，高TMB（通常>10mut/Mb）更可能产生新抗原（Neoantigen），被APC识别并激活T细胞。例如，在NSCLC、黑色素瘤、膀胱癌中，高TMB患者免疫治疗ORR显著高于低TMB患者（OR=2.5-3.0）。但需注意，TMB的瘤种特异性（如子宫内膜癌TMB普遍较高但免疫响应率不突出）及新抗原的免疫原性（部分突变可能不产生功能性新抗原）限制了其单一预测价值。2.DNA损伤修复（DDR）通路缺陷：BRCA1/2、ATM、MLH1等DDR基因突变可导致基因组不稳定，增加TMB和新抗原负荷，同时促进肿瘤细胞“免疫原性死亡”（ImmunogenicCellDeath，ICD），释放损伤相关分子模式（DAMPs），增强免疫激活。例如，BRCA突变的前列腺癌患者对PD-1抑制剂响应率可达40%，显著高于野生型（10%）。肿瘤固有因素：免疫原性与免疫逃逸的“遗传密码”3.驱动基因突变状态：不同驱动基因通过调控TME影响免疫响应。例如，EGFR突变NSCLC肿瘤高表达TGF-β、VEGF等免疫抑制因子，TME中Treg细胞浸润增加，形成“免疫沙漠”表型；而ALK融合肿瘤则常伴有PD-L1低表达和T细胞排斥，导致免疫治疗响应率低。相反，KRASG12C突变（如NSCLC、胰腺癌）可激活MAPK通路，促进IL-6、IL-8等炎症因子释放，形成“炎症性TME”，对免疫治疗响应较好。4.肿瘤抗原呈递能力：HLA-I类分子（呈递内源性抗原给CD8+T细胞）和HLA-II类分子（呈递外源性抗原给CD4+T细胞）的表达缺失，是肿瘤逃逸T细胞识别的关键机制。例如，HLA-I类分子表达下调的黑色素瘤患者，PD-1抑制剂ORR仅15%，而表达正常者达35%。肿瘤微环境（TME）：免疫细胞“战场”的动态平衡TME是免疫细胞与肿瘤细胞相互作用的核心场所，其组成状态直接决定免疫治疗的响应：1.免疫细胞浸润模式：基于CD8+T细胞、CD4+T细胞、Treg细胞、巨噬细胞（M1/M2型）、NK细胞等的浸润密度与空间分布，TME可分为四种表型（基于“免疫排斥”与“免疫激活”维度）：-免疫炎症型（Inflamed）：CD8+T细胞高浸润，常伴PD-L1表达，形成“热肿瘤”，对免疫治疗响应良好。--免疫排除型（Excluded）：T细胞浸润至肿瘤基质但未接触肿瘤细胞（如“血管周围cuffing”），需联合抗血管生成药物改善T细胞浸润。-免疫desert型（Desert）：T细胞浸润缺失，形成“冷肿瘤”，需通过放疗、化疗、ICB诱导剂等“冷肿瘤转热”。肿瘤微环境（TME）：免疫细胞“战场”的动态平衡-免疫抑制型（Suppressed）：Treg细胞、M2型巨噬细胞、MDSCs高浸润，PD-L1低表达，需联合免疫调节剂（如CTLA-4抑制剂、IDO抑制剂）。2.免疫检查点分子表达：除PD-1/PD-L1外，LAG-3、TIM-3、TIGIT、VISTA等新型检查点的共表达常提示“T细胞耗竭”，与免疫治疗耐药相关。例如，NSCLC中共表达PD-1和TIM-3的患者，ORR仅8%，显著低于单一表达者（PD-1+：25%；TIM-3+：18%）。3.基质细胞与细胞外基质（ECM）：癌症相关成纤维细胞（CAFs）可分泌CXCL12、TGF-β等因子，招募Treg细胞并抑制T细胞浸润；ECM的沉积（如胶原纤维化）形成物理屏障，阻碍免疫细胞进入肿瘤巢。例如，胰腺癌中CAFs活化程度高的患者，PD-1抑制剂ORR<5%，而靶向CAFs（如TGF-β抑制剂）可改善响应率。宿主因素：全身免疫状态的“宏观调控”宿主的整体免疫状态是影响免疫治疗响应的重要“背景因素”：1.外周血免疫细胞表型：基线外周血中NK细胞活性低、T细胞耗竭标志物（如PD-1+CD8+T细胞）比例高、髓源抑制细胞（MDSCs）浸润增加，均提示系统性免疫抑制，与疗效负相关。例如，我团队在肾癌研究中发现，基线外周血CD56brightNK细胞比例>5%的患者，中位PFS达14.2个月，而<2%者仅5.8个月（P<0.001）。2.肠道微生物群：肠道菌群通过调节肠道屏障功能、短链脂肪酸（SCFAs）代谢及免疫细胞分化影响免疫治疗响应。例如，产短链菌（Akkermansiamuciniphila）、双歧杆菌（Bifidobacterium）等益生菌可增强树突状细胞成熟和T细胞活化，而肠球菌（Enterococcusfaecium）等有害菌则抑制响应。粪菌移植（FMT）研究显示，接受响应者FMT的晚期黑色素瘤患者，ORR可达30%，显著高于接受非响应者FMT者（6%）。宿主因素：全身免疫状态的“宏观调控”3.合并症与治疗史：自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、甲状腺炎）患者可能因自身免疫激活而对免疫治疗响应更好，但irAEs风险也增加；既往放疗可通过“远端效应”（AbscopalEffect）激活系统性免疫，成为“免疫原性佐剂”，而长期使用糖皮质激素（>10mg/天泼尼松等效剂量）则抑制免疫响应。动态生物标志物：治疗过程中疗效与耐药的“实时监测”静态标志物无法捕捉治疗过程中的动态变化，而动态生物标志物可实现“疗效早期预测”与“耐药预警”：1.ctDNA动态变化：治疗早期（2-4周）ctDNA清除是疗效的强预测因子，而ctDNA复发早于影像学进展（中位提前2.3个月），为“提前干预”提供窗口。例如，CheckMate227研究显示，NSCLC患者治疗4周后ctDNA清除者，中位PFS达19.4个月，未清除者仅3.7个月。2.影像学特征演变：传统RECIST标准无法区分“假性进展”（irRC）与“真进展”，而iRECIST标准通过延长随访时间（如治疗12周后评估）提高了准确性；影像组学（Radiomics）通过提取肿瘤影像的纹理特征（如熵、不均匀性），可早期预测响应。例如，基于治疗前CT纹理特征构建的“放射组学评分”，预测NSCLC患者PD-1抑制剂响应的AUC=0.81，且在治疗2周后即可区分响应者与非响应者。动态生物标志物：治疗过程中疗效与耐药的“实时监测”3.循环免疫细胞动态：治疗过程中外周血CD8+T细胞/CD4+T细胞比值升高、Treg细胞比例下降，提示免疫激活，与疗效正相关；而NK细胞活性持续降低则提示耐药风险增加。05疗效预测模型的临床应用挑战：从“实验室到病床”的鸿沟数据标准化与质量控制的“瓶颈”多中心数据的异构性是模型泛化能力不足的主要原因：-样本获取差异：不同医院的穿刺取材部位（原发灶vs.转移灶）、固定液（福尔马林vs.乙醇）、保存时间（24hvs.48h）均可影响分子检测结果的稳定性。例如，福尔马林固定时间>24小时的样本，DNA片段化严重，TMB检测结果可能低估30%-50%。-检测平台差异：PD-L1检测的IHC抗体（22C3、28-8、SP142、SP263）、cut-off值（1%、5%、50%）、判读标准（阳性细胞比例vs.阳性强度）缺乏统一标准；TMB检测的测序panel大小（50基因vs.500基因）、测序深度（200xvs.600x）、生物信息学分析流程（突变callers：Mutect2vs.VarScan2）均影响结果可比性。数据标准化与质量控制的“瓶颈”-临床数据不完整：真实世界研究中，患者的既往治疗史、irAEs发生情况等关键数据常缺失，导致模型输入维度不全，预测性能下降。模型泛化能力与人群特异性的矛盾-瘤种特异性vs.泛瘤种通用性：部分模型在单一瘤种（如NSCLC）中表现优异，但在其他瘤种（如胃癌、肝癌）中性能显著下降（AUC从0.8降至0.6），这反映了不同瘤种免疫逃逸机制的异质性；而追求“泛瘤种通用模型”则可能忽略瘤种特异性特征，导致预测精度不足。-人群多样性不足：现有模型多基于高加索人群数据构建，在亚洲人群中（如中国NSCLC患者EGFR突变率高达50%，显著高于西方人群的10%）的预测性能有限。例如，基于西方人群构建的TMBcut-off值（10mut/Mb）在亚洲肺癌患者中可能高估疗效，导致部分患者过度治疗。临床可解释性与实用性的平衡-黑箱模型的临床信任危机：深度学习模型（如CNN、GNN）虽性能优异，但可解释性差，医生难以理解其预测依据，导致临床采纳率低。例如，一个基于影像组学的模型预测某患者“可能响应”，但无法解释是“肿瘤边缘不规则”还是“内部密度不均”导致这一结果，医生难以基于此制定治疗决策。-模型操作复杂度：部分模型需依赖高通量测序、空间转录组等昂贵检测手段，或复杂的生物信息学分析流程，在基层医院难以推广。例如，一个基于全外显子组测序的TMB模型，单样本检测成本约5000元，且需专业生信分析，限制了其在资源有限地区的应用。伦理与法律问题的考量-模型误判的责任归属：若基于预测模型的治疗决策导致患者无效治疗或严重irAEs，责任应由医生、模型开发者还是医院承担？目前缺乏明确的法律界定。-数据隐私与安全：模型构建需整合患者的基因、临床等敏感数据，如何确保数据在收集、存储、传输过程中的隐私安全（如符合GDPR、HIPAA等法规）是重要挑战。-健康公平性：高性能模型可能仅适用于特定人群（如高加索人、经济发达地区患者），导致医疗资源分配不均，加剧健康鸿沟。五、疗效预测模型的未来方向：从“精准预测”到“智能决策”的进化多组学数据与人工智能的深度融合-空间多组学技术的应用：空间转录组、空间蛋白组等技术可同时解析TME中细胞的基因表达、蛋白表达及空间位置，构建“细胞互作网络”，为模型提供更精细的微环境信息。例如，通过空间转录组发现“肿瘤细胞-CAF-T细胞”的三元互作结构，可作为预测免疫治疗响应的新型标志物。-因果推断与知识图谱的引入：传统机器学习多基于“相关性”预测，而因果推断（如DoWhy、PC算法）可区分“因果特征”与“伴随特征”，提升模型的鲁棒性；知识图谱（整合文献、临床指南、数据库中的生物医学知识）可引导模型学习“先验知识”，解决小样本数据下的过拟合问题。例如，构建“肿瘤免疫治疗知识图谱”，将PD-1/PD-L1、TMB、TME等节点通过“调控关系”“互作关系”连接，模型可基于知识图谱推理出“高TMB+PD-L1低表达”患者的响应机制。动态实时监测与闭环治疗系统的构建-液体活检的常态化应用：ctDNA、循环肿瘤细胞（CTCs）、外泌体等液体活检技术可实现无创、动态监测，替代有创组织活检。例如，基于纳米孔测序的ctDNA实时检测技术，可在1小时内完成突变丰度分析，为治疗调整提供即时依据。-“预测-干预-反馈”闭环系统：通过可穿戴设备（监测体温、心率等）、智能影像分析系统（自动评估肿瘤变化）实时采集患者数据，输入预测模型输出“响应概率”，结合临床指南推荐个性化治疗方案（如“高响应概率：继续免疫治疗；中概率：联合抗血管生成药物；低概率：更换化疗”），再根据治疗反馈动态调整模型参数，形成“自适应学习”系统。临床可解释性与人机协同决策-可解释AI（XAI）技术的普及：通过SHAP（SHapleyAdditiveexPlanations）、LIME（LocalInterpretableModel-agnosticExplanations）等XAI工具，可解释模型的预测依据，例如“该患者预测响应概率为85%，主要贡献因素为TMB=15mut/Mb、CD8+T细胞浸润>50个/HPF、ctDNA治疗4周后清除”。-人机协同决策支持系统：将模型预测结果与医生经验结合，开发“智能决策支持系统”。例如，系统输入患者数据后，显示模型预测结果（“响应概率75%，irAE风险30%”）、关键依据及治疗建议（“建议