肿瘤免疫治疗新靶点的全球发现研究

肿瘤免疫治疗新靶点的全球发现研究演讲人2026-01-13CONTENTS肿瘤免疫治疗新靶点的全球发现研究引言：肿瘤免疫治疗的突破与新靶点发现的迫切需求肿瘤免疫治疗新靶点发现的核心背景与意义新靶点发现面临的挑战与应对策略总结与展望目录肿瘤免疫治疗新靶点的全球发现研究01引言：肿瘤免疫治疗的突破与新靶点发现的迫切需求02引言：肿瘤免疫治疗的突破与新靶点发现的迫切需求肿瘤免疫治疗作为继手术、放疗、化疗、靶向治疗后的第五大治疗模式，已彻底改变部分恶性肿瘤的治疗格局。以PD-1/PD-L1、CTLA-4为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）在黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）等多种肿瘤中取得显著疗效，然而，仅约20%-30%的患者能从现有免疫治疗中获益，原发性耐药和继发性耐药仍是临床面临的重大挑战。这一现象的核心原因在于肿瘤免疫逃逸机制的复杂性和肿瘤微环境（TME）的高度异质性——现有靶点仅覆盖了免疫调节网络的少数环节，而未被充分探索的新靶点可能隐藏着打破治疗瓶颈的关键。作为一名长期深耕肿瘤免疫基础转化研究的工作者，我亲历了免疫治疗从“少数患者的希望”到“部分肿瘤的标准治疗”的跨越式发展。在实验室中，我们曾通过单细胞测序技术观察到，同一肿瘤患者的TME中存在功能迥异的T细胞亚群，引言：肿瘤免疫治疗的突破与新靶点发现的迫切需求其中一群表达新型膜蛋白的CD8+T细胞表现出更强的肿瘤杀伤能力，却因缺乏靶向药物而被“埋没”；在临床合作中，我们也见过多线治疗失败的晚期患者，在接受针对新靶点的联合治疗后肿瘤显著缩小。这些经历让我深刻认识到：新靶点的发现不仅是基础研究的科学命题，更是解决临床痛点的迫切需求。全球范围内，随着多组学技术、人工智能、高通量筛选等方法的突破，新靶点发现已进入“系统化、精准化、临床导向”的新阶段。本文将从研究背景、核心技术平台、重要靶点进展、挑战与策略及未来趋势五个维度，系统阐述肿瘤免疫治疗新靶点的全球发现研究，以期为领域内研究者提供参考，共同推动免疫治疗惠及更多患者。肿瘤免疫治疗新靶点发现的核心背景与意义03肿瘤免疫治疗新靶点发现的核心背景与意义（一）现有免疫治疗的局限性：从“广谱响应”到“精准突破”的瓶颈响应率有限与耐药问题尽管PD-1/PD-L1抑制剂在多种肿瘤中获批，但客观缓解率（ORR）差异显著：如NSCLC中ORR约15%-20%，食管癌仅约10%，而胶质母细胞瘤等中枢神经系统肿瘤ORR不足5%。耐药机制包括：肿瘤细胞抗原呈递缺陷（如MHC-I表达下调）、免疫检查通路的代偿性激活（如TIGIT、LAG-3上调）、TME中免疫抑制性细胞（如调节性T细胞/Tregs、髓系来源抑制细胞/MDSCs）浸润增加等。这些机制提示，单一靶点难以覆盖所有免疫逃逸路径，亟需发现能克服耐药的新靶点。“冷肿瘤”免疫微环境的改造难题部分肿瘤（如胰腺癌、肝癌）因缺乏T细胞浸润（“免疫沙漠”表型）或存在致密基质屏障（如胰腺癌的“desmoplasticreaction”），对现有免疫治疗响应不佳。研究表明，这类肿瘤的TME中存在独特的免疫抑制机制，如肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）分泌的CXCL12介导T细胞exclusion，或腺苷通路通过A2A受体抑制T细胞功能。针对这些机制的新靶点，可能是将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”的关键。“冷肿瘤”免疫微环境的改造难题新靶点发现的理论基础：肿瘤免疫逃逸网络的复杂性肿瘤免疫逃逸是肿瘤细胞与免疫系统相互作用的动态结果，涉及“识别-激活-效应-逃逸”的全过程。现有靶点主要集中于T细胞激活阶段的检查点（如PD-1、CTLA-4），而对以下环节的调控仍待深入：-抗原呈递环节：树突状细胞（DCs）的抗原加工呈递能力（如CD74、HLA-DR相关分子）；-T细胞分化与耗竭：T细胞耗竭的关键调控因子（如TOX、NR4A家族）；-免疫抑制性细胞：Tregs（如GITR、OX40）、MDSCs（如S100A8/A9）的活化机制；-肿瘤细胞固有免疫逃逸：STING通路异常、PD-L1转录后调控等。这些环节的“未被满足”之处，构成了新靶点发现的“富矿区”。“冷肿瘤”免疫微环境的改造难题新靶点的临床价值：从“疗效提升”到“治疗范式转变”新靶点的发现不仅可提升现有免疫治疗的疗效，更可能催生新的治疗策略。例如：-联合治疗的“增效器”：针对新靶点的药物与PD-1抑制剂联用，可克服耐药（如TIGIT抗体联合PD-1抑制剂在NSCLC中ORR提升至49%）；-“无响应人群”的“精准解药”：针对特定分子分型（如MSI-H/dMMR）的新靶点，可实现“对的人用对的药”；-治疗模式的“拓展者”：如靶向肿瘤代谢相关靶点（如IDO1），可调节TME代谢微环境，为联合治疗提供新思路。三、全球新靶点发现的核心技术平台：从“经验驱动”到“数据驱动”的革新新靶点的发现高度依赖技术进步。近年来，多组学技术、单细胞技术、人工智能等平台的成熟，实现了从“候选基因筛选”到“系统发现”的跨越，为新靶点研究提供了“全景式视角”和“精准化工具”。基因组学与转录组学全外显子测序（WES）和RNA-seq可识别肿瘤与免疫细胞的基因突变、表达谱特征。例如，通过TCGA数据库分析发现，STK11/LKB1突变在NSCLC中与PD-1抑制剂耐药相关，其突变患者TME中存在独特的CD8+T细胞耗竭表型，提示STK11/LKB1相关通路可能成为新靶点。空间转录组技术（如10xVisium）进一步实现了基因表达与组织空间位置的结合，可揭示肿瘤内部“免疫排斥区”“免疫浸润区”的分子差异，帮助定位区域特异性靶点。蛋白质组学与代谢组学蛋白质组学（如质谱技术）可检测TME中蛋白质表达及翻译后修饰（如PD-L1的泛素化修饰），发现传统基因组学无法捕捉的调控节点。代谢组学则聚焦TME的代谢重编程，如色氨酸代谢通路中IDO1、TDO的过度消耗，导致T细胞功能抑制；腺苷通路中CD73/CD39的异常激活，形成“免疫抑制性微环境”。这些代谢酶已成为新靶点的重要来源（如IDO1抑制剂虽在III期试验中失败，但其联合PD-1的策略仍在探索中）。蛋白质组学与代谢组学单细胞技术：解析TME的“细胞异质性”传统bulk测序无法区分TME中不同细胞亚群的分子特征，而单细胞RNA测序（scRNA-seq）、单细胞ATAC-seq（表观遗传）等技术实现了“单细胞分辨率”的解析。例如，通过scRNA-seq分析黑色素瘤患者TME，发现一群表达VISTA（VSIR）的巨噬细胞亚群，其高表达与T细胞浸润减少相关，VISTA抑制剂在临床前模型中可促进T细胞活化，目前已进入I期临床。此外，TCR-seq与scRNA-seq的结合，可识别肿瘤特异性T细胞（TILs）的受体特征，反向筛选其激活所需的靶点（如共刺激分子）。CRISPR-Cas9基因编辑筛选通过全基因组或亚群CRISPR筛选，可在体外或体内模型中（如PDX、CDX）系统敲除基因，观察对免疫细胞功能或肿瘤生长的影响。例如，研究者利用CRISPR筛选发现，敲除肿瘤细胞中的PD-L2可增强CD8+T细胞杀伤，而PD-L2的高表达与PD-1抑制剂耐药相关，提示PD-L2可能成为新靶点。抗体库筛选与噬菌体展示针对TME中特异性表达的膜蛋白（如肿瘤相关抗原、免疫检查点），可通过噬菌体展示技术从全人源抗体库中筛选高亲和力抗体。例如，针对LAG-3的抗体Relatlimab（BMS-986016）通过噬菌体展示筛选获得，联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗在黑色素瘤中显著延长PFS，成为首个获批的LAG-3抑制剂。抗体库筛选与噬菌体展示人工智能与大数据：整合多组学数据的“决策引擎”AI技术可通过整合多组学数据、临床数据、文献数据，预测潜在新靶点并评估其成药性。例如，DeepMind的AlphaFold2可预测蛋白质三维结构，帮助识别免疫检查点的结合界面；自然语言处理（NLP）技术可从数百万篇文献中提取“基因-功能-疾病”关联，发现被忽略的靶点（如SIRPα-CD47通路的调控因子）。此外，基于真实世界数据（RWD）的AI模型可识别与免疫治疗响应相关的生物标志物，间接指向潜在靶点（如基线肠道微生物多样性预测PD-1响应，提示微生物代谢产物相关靶点）。四、全球重要新靶点进展与案例分析：从“基础发现”到“临床验证”近年来，全球已发现并进入临床验证阶段的新靶点超过100个，其中部分已取得突破性进展。以下按功能分类，阐述代表性靶点的机制、研究进展及临床意义。（一）免疫检查点新靶点：超越PD-1/CTLA-4的“第二战场”T细胞共抑制性靶点-TIGIT（TcellimmunoreceptorwithIgandITIMdomains）：作为CD28家族成员，TIGIT高表达于Tregs、NK细胞及耗竭T细胞，通过与DCs上的CD155结合，抑制T细胞活化。临床前研究表明，TIGI抗体联合PD-1抑制剂可显著抑制肿瘤生长。关键临床研究如SKYNOTE-2（联合PD-1抑制剂替雷利珠单抗在NSCLC中），ORR达49%，中位PFS8.3个月，显著优于单药PD-1。目前，TIGIT抑制剂Tiragolumab已进入III期临床，成为最具潜力的新靶点之一。-LAG-3（Lymphocyte-activationgene3）：LAG-3与MHC-II类分子结合，抑制T细胞增殖和细胞因子分泌。Relatlimab联合纳武利尤单抗在晚期黑色素瘤中的III期试验（RELATIVITY-047）显示，中位PFS10.1个月vs单药PD-1的4.6个月，成为首个获批的LAG-3抑制剂。巨噬细胞/髓系细胞靶点-CD47-SIRPα轴：CD47高表达于肿瘤细胞，与巨噬细胞表面的SIRPα结合，介导“别吃我”信号。抗CD47抗体（如Magrolimab）可阻断该轴，促进巨噬细胞吞噬肿瘤细胞。临床前研究中，Magrolimab联合利妥昔单抗在淋巴瘤中显示出显著疗效；I期临床中，联合阿扎胞苷在骨髓增生异常综合征（MDS）中ORR达75%。然而，其贫血等血液学毒性仍需优化。-VISTA（V-domainIgsuppressorofTcellactivation）：主要表达于髓系细胞，通过抑制T细胞活化参与免疫抑制。VISTA抑制剂CA-170在I期临床中显示出初步抗肿瘤活性，尤其在PD-1治疗失败的患者中。巨噬细胞/髓系细胞靶点代谢相关靶点：调控TME代谢微环境的“隐形开关”肿瘤细胞的快速增殖导致TME中营养物质匮乏（如葡萄糖、色氨酸）、代谢废物积累（如乳酸、腺苷），抑制免疫细胞功能。针对代谢通路的靶点已成为研究热点。色氨酸代谢通路色氨酸可通过IDO1、TDO被代谢为犬尿氨酸，激活Tregs并抑制CD8+T细胞。IDO1抑制剂（如Epacadostat）在I/II期临床中联合PD-1抑制剂显示出疗效，但III期临床（ECHO-301）在黑色素瘤中未达到主要终点，提示单药靶向IDO1可能不足。目前，研究转向联合TDO抑制剂或靶向犬尿氨酸受体（如AhR），以阻断整个代谢通路。腺苷通路肿瘤细胞和免疫细胞表面的CD39将ATP转化为AMP，CD73将AMP转化为腺苷，腺苷通过A2A/A2B受体抑制T细胞、NK细胞功能。CD73抗体（如Oleclumab）联合PD-1抑制剂在NSCLC中ORR达36%，且未增加显著毒性；A2A受体拮抗剂（如Ciforadenant）联合PD-1抑制剂在I期临床中显示出promising活性。乳酸代谢通路肿瘤糖酵解产生的乳酸可通过MCT1转运体进入T细胞，抑制其功能。靶向MCT1的抑制剂（如AZD3965）可逆转乳酸介导的免疫抑制，临床前研究中联合PD-1抑制剂显著增强抗肿瘤效果。（三）肿瘤微环境基质细胞相关靶点：打破“物理屏障”与“细胞屏障”肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）靶点CAFs通过分泌细胞因子（如TGF-β、CXCL12）、形成致密基质，介导T细胞exclusion和免疫抑制。靶向CAFs的标志物（如FAP、α-SMA）的抗体（如Sibrotuzumab）在临床中效果有限，原因在于CAFs的高度异质性。近年来，研究发现CAFs的亚群（如myCAFs、iCAFs）功能不同，靶向特定亚群（如iCAFs的IL-6通路）可能成为新策略。肿瘤相关血管内皮细胞靶点异常的肿瘤血管结构阻碍T细胞浸润。靶向血管内皮生长因子（VEGF）的贝伐珠单抗可“正常化”血管，促进T细胞浸润，联合PD-1抑制剂在肾癌、肝癌中显示出协同效应。此外，靶向血管内皮细胞上的黏附分子（如ICAM-1）或趋化因子受体（如CXCR3），可进一步增强T细胞归巢。MHC-I类分子与抗原呈递相关靶点肿瘤细胞MHC-I表达下调是免疫逃逸的重要机制。表观遗传调控因子（如DNMT、HDAC）可调控MHC-I表达，其抑制剂（如地西他滨）可恢复MHC-I表达，增强T细胞识别。此外，抗原加工相关组件（如TAP1、LMP2）的靶向修复也在临床前研究中取得进展。STING通路激活剂STING通路是胞质DNA感知的关键通路，激活后可促进I型干扰素分泌，增强DCs抗原呈递和T细胞活化。STING激动剂（如ADU-S100）在临床前模型中显示出强大的抗肿瘤效果，但临床中因全身毒性（如细胞因子风暴）而受限。局部给药（如瘤内注射）或联合纳米递送系统，可提高其安全性。新靶点发现面临的挑战与应对策略04新靶点发现面临的挑战与应对策略尽管新靶点研究进展迅速，但从“实验室”到“临床”仍面临诸多挑战，需通过多学科协作寻求突破。挑战一：靶点特异性与安全性问题新靶点需在肿瘤组织中特异性表达，避免攻击正常组织导致毒性。例如，CD47在红细胞、血小板中广泛表达，抗CD47抗体易导致贫血；靶向Tregs的OX40激动剂可能引发自身免疫反应。应对策略：-开发组织特异性递送系统：如利用肿瘤特异性抗体偶联药物（ADC）、纳米载体，实现药物在肿瘤部位的富集；-靶向“肿瘤免疫微环境特异性”靶点：如仅表达于TME中抑制性细胞（如肿瘤相关巨噬细胞）的膜蛋白，避免影响外周免疫细胞。挑战二：肿瘤微环境异质性与患者筛选难题不同患者、同一肿瘤不同区域的TME存在显著差异，导致新靶点的疗效不稳定。例如，PD-L1表达水平作为现有免疫治疗的生物标志物，仍存在“假阴性”和“假阳性”问题。应对策略：-开发多维度生物标志物：联合基因表达谱、免疫细胞浸润特征、代谢状态等，构建“响应预测模型”；-基于患者分型的“精准靶向”：如通过单细胞测序将患者分为“免疫浸润型”“免疫排斥型”“免疫desert型”，针对不同分型选择新靶点。挑战三：耐药机制的复杂性与联合治疗的优化新靶点单药疗效有限，联合治疗虽可提高响应率，但可能增加毒性，且耐药机制仍会出现（如代偿性通路激活）。应对策略：-“机制互补型”联合：如靶向T细胞检查点（TIGIT）与髓系细胞检查点（VISTA）联合，覆盖不同免疫抑制环节；-动态监测耐药机制：通过液体活检（ctDNA、循环免疫细胞）实时监测耐药相关分子变化，调整治疗方案。挑战四：转化效率低下与临床需求的脱节部分新靶点在临床前模型中有效，但在人体中无效，原因是动物模型无法完全模拟人体TME的复杂性；同时，部分研究过度追求“新颖性”，而忽视临床可行性。应对策略：-构建更接近人体的模型：如人源化小鼠模型、类器官-免疫细胞共培养系统、PDX模型联合患者PBMCs；-以临床问题为导向：建立“临床医生-基础科学家-药企”的联合团队，确保研究方向聚焦于未满足的临床需求。六、未来发展趋势与展望：走向“个体化、智能化、联合化”的新时代个体化免疫治疗：基于“新靶点-分子分型”的精准匹配随着单细胞测序、空间多组学技术的发展，未来可根据患者的“分子分型”和“TME特征”，选择针对性的新靶点。例如，对“免疫desert型”肝癌患者，联合靶向CAFs（FAP抗体）和STING激动剂，可重塑TME并激活抗肿瘤免疫；对“T细胞耗竭型”患者，联合TIGIT抗体和PD-1抑制剂，可逆转耗竭状态。智能化靶点发现：AI驱动的“从数据到靶点”的全流程革新AI技术将在新靶点发现中发挥核心作用：通过整合多组学数据、临床数据、文献数据，构建“靶点-疾病-疗效”知识图谱，预测潜在新靶点；利用深度学习模型模拟靶点与蛋白的相互作用，设计高选择性药物；通过真实世界数据反馈，优化靶点选择的临床策略。联合治疗策略：新靶点与现有治疗模式的协同创新新靶点将与现有治疗模式深度融合：-与化疗/放疗联合：化疗/放疗可诱导免