肿瘤双抗药物的HTA与卫生技术评估工具

肿瘤双抗药物的HTA与卫生技术评估工具演讲人2026-01-13

01肿瘤双抗药物的HTA与卫生技术评估工具02引言：肿瘤双抗药物时代的HTA价值锚定03肿瘤双抗药物的特性：HTA评估的特殊逻辑起点04HTA评估肿瘤双抗药物的关键维度与核心工具05国内外HTA实践案例：经验与启示06挑战与未来方向：构建面向双抗药物的新型HTA体系07结论：HTA——肿瘤双抗药物“从创新到可及”的价值导航目录01ONE肿瘤双抗药物的HTA与卫生技术评估工具02ONE引言：肿瘤双抗药物时代的HTA价值锚定

引言：肿瘤双抗药物时代的HTA价值锚定作为一名长期聚焦肿瘤药物卫生技术评估（HTA）的行业实践者，我亲历了肿瘤治疗从化疗时代到靶向时代，再到如今双特异性抗体（以下简称“双抗”）时代的迭代升级。双抗药物凭借“一药双靶”的独特作用机制，在肿瘤治疗中展现出突破性疗效——无论是同时阻断两条信号通路以克服耐药，还是招募免疫细胞实现“双管齐下”的肿瘤杀伤，都为传统治疗手段效果不佳的患者带来了新希望。然而，伴随其创新价值的，是研发成本高企、临床证据复杂、适应症定位精准化等特性，使得传统HTA框架在评估双抗药物时面临诸多挑战。在此背景下，HTA已不再是单纯的经济性评价工具，而是连接药物研发价值、临床实际需求、医保准入决策的关键桥梁。对肿瘤双抗药物而言，HTA的核心价值在于：通过系统化、多维度的证据评估，回答“是否值得、是否可及、是否可持续”的核心问题——即双抗药物是否在真实世界中提供了明确的临床获益、

引言：肿瘤双抗药物时代的HTA价值锚定是否以合理的资源消耗实现了健康价值最大化、是否能在医疗体系可承受范围内惠及目标患者。本文将从肿瘤双抗药物的特殊性出发，系统梳理HTA评估的关键维度与核心工具，结合国内外实践经验分析当前挑战，并展望未来优化方向，为行业从业者提供一套兼具理论深度与实践指导的评估框架。03ONE肿瘤双抗药物的特性：HTA评估的特殊逻辑起点

肿瘤双抗药物的特性：HTA评估的特殊逻辑起点与传统单抗药物或小分子靶向药物相比，肿瘤双抗药物在结构设计、作用机制、临床应用等方面均展现出独特性，这些特性直接决定了HTA评估的逻辑起点与方法论创新。若简单套用传统药物的评估框架，可能无法准确捕捉其真实价值，甚至导致决策偏差。2.1结构与作用机制的特殊性：“双靶协同”与“脱靶风险并存”双抗药物的核心特征是同时结合两个不同靶点，这种“双重靶向”设计带来三大临床优势：一是通过阻断互补信号通路克服单药耐药（如EGFR/c-Met双抗针对EGFR突变耐药患者）；二是实现“免疫细胞桥接”，如CD3×肿瘤抗原双抗将T细胞招募至肿瘤微环境，转化为“生物导弹”；三是降低传统联合用药的毒性风险（如单药替代两药联合）。然而，优势背后隐藏着HTA评估需重点关注的“双刃剑”效应：

肿瘤双抗药物的特性：HTA评估的特殊逻辑起点-靶点组合的复杂性：不同靶点组合可能产生协同或拮抗作用，临床前研究难以完全模拟人体环境。例如，PD-1×CTLA-4双抗虽可增强抗肿瘤免疫，但免疫相关不良事件（irAEs）发生率显著高于单抗，需HTA在评估疗效时同步权衡安全性风险。-脱靶效应与脱靶毒性：双抗的“双结合”特性可能增加非靶点结合概率，如靶向HER2的双抗可能因与HER2家族成员（如HER3）的交叉反应导致心脏毒性，这要求HTA证据需包含全面的靶谱分析数据。-药代动力学（PK）的特殊性：双抗分子量大（通常约150kDa），组织穿透性可能受限，但半衰期可能延长；部分双抗存在“靶点介导的清除”（TMD）现象，即高靶点表达状态下药物清除加快，导致PK/PD关系非线性，需HTA评估时关注不同患者亚群（如高/低靶表达）的剂量-效应关系。

2临床证据生成的挑战：“精准定位”与“证据碎片化”双抗药物的适应症往往高度精准，针对特定分子分型或既往治疗失败人群，这使得传统以“广谱人群”为核心的临床试验设计难以适用，HTA证据生成面临三大挑战：-患者筛选的复杂性：双抗的疗效高度依赖靶点共表达状态，如EGFR/c-Met双抗仅适用于MET扩增的EGFR突变NSCLC患者，临床试验需严格筛选患者，导致入组样本量受限，外部效度（externalvalidity）面临挑战。HTA需关注试验人群与真实世界患者特征的匹配度，避免“理想试验人群”高估疗效。-终点选择的争议性：双抗药物常用于晚期二线及以上治疗，传统总生存期（OS）终点因患者后续交叉使用、后续治疗差异等因素难以获得，常以无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）替代。但PFS可能受影像学评估主观性影响，ORR则无法反映长期生存获益，HTA需结合生物标志物（如靶点表达水平）探索“替代终点-临床终点”的桥接关系。

2临床证据生成的挑战：“精准定位”与“证据碎片化”-联合用药证据的缺失：双抗未来趋势多为联合治疗（如联合化疗、免疫治疗），但当前多数临床试验集中于单药或联合标准化疗，缺乏与新兴治疗手段（如其他双抗、ADC）的直接对比证据。HTA需通过间接比较（networkmeta-analysis）或真实世界数据（RWD）填补证据空白。2.3经济性与社会适应性的多维考量：“高价值”与“高成本”的平衡双抗药物的研发成本显著高于传统药物（通常超10亿美元），定价往往较高，这对医疗体系支付能力提出考验。HTA评估需超越传统的“成本-效果分析（CEA）”，纳入更广泛的社会适应性维度：-长期健康收益的动态评估：双抗可能带来“治愈性”潜力（如部分血液瘤双抗可实现深度缓解），但长期随访数据有限，HTA需通过模型外推（如基于PFS的OS模拟）评估终身健康收益，避免“短期成本高估、长期收益低估”。

2临床证据生成的挑战：“精准定位”与“证据碎片化”-医疗资源利用的再分配：双抗若能替代传统治疗方案（如化疗），可能减少住院天数、辅助治疗需求，释放医疗资源；但若需特殊监测（如irAEs的密切随访），则可能增加医疗系统负担。HTA需进行“预算影响分析（BIA）”，评估其对整体医疗资源的占用与再分配效应。-患者价值观的深度整合：双抗治疗可能显著改善患者生活质量（如减少化疗相关的恶心呕吐），但部分患者需长期皮下注射给药，依从性可能受影响。HTA需通过患者报告结局（PROs）和离散选择实验（DCE）捕捉患者对疗效、安全性、给药方式的偏好，体现“以患者为中心”的评估理念。04ONEHTA评估肿瘤双抗药物的关键维度与核心工具

HTA评估肿瘤双抗药物的关键维度与核心工具面对肿瘤双抗药物的特殊性，HTA评估需构建“临床价值-经济性-社会适应性”三维框架，并辅以针对性的工具与方法，确保评估结果的科学性、透明性与可操作性。3.1临床价值评估：从“有效性-安全性-创新性”的多维证据链临床价值是HTA评估的基石，对双抗药物而言，需建立“基于生物标志物的分层评估+真实世界证据补充”的证据链。

1.1有效性的深度评估：从“统计学差异”到“临床意义”-核心终点的分层解读：针对双抗药物的精准适应症，HTA需首先明确“目标患者定义”（如靶点共表达水平、既往治疗线数），再评估核心终点。例如，对HER2×HER3双抗，需分析HER2高表达vs低表达亚组的PFS差异；对CD3×CD19双抗，需评估不同疾病负荷患者的完全缓解（CR）率。-生物标志物的桥接分析：双抗的疗效常与特定生物标志物强相关，HTA需验证标志物的预测价值（predictivevalidity）。例如，EGFR/c-Met双抗的疗效是否仅在MET扩增患者中显著？可通过“标志物阳/阴性亚组的间接比较”或“治疗交互作用分析”判断。

1.1有效性的深度评估：从“统计学差异”到“临床意义”-长期获益的真实世界验证：临床试验的OS数据可能受后续交叉治疗干扰，HTA需利用RWD（如电子病历、肿瘤登记数据库）进行“校正间接比较”（adjustedindirectcomparison），或通过“多状态模型”模拟真实世界生存获益。例如，某双抗在临床试验中PFS延长3个月，但RWD显示患者后续使用多线治疗，实际OS获益可能有限。3.1.2安全性的全面评估：从“临床试验数据”到“风险预警”-irAEs的叠加风险量化：双抗的“双靶作用”可能增加irAEs发生风险，如PD-1×LAG-3双抗的结肠炎发生率可能高于单抗。HTA需通过“Meta回归分析”量化不同靶点组合的irAEs风险，并评估风险-收益比（如疗效提升是否足以覆盖额外毒性）。

1.1有效性的深度评估：从“统计学差异”到“临床意义”-特殊人群的安全性关注：双抗的分子特性可能影响特殊人群（如老年患者、肝肾功能不全者）的代谢，HTA需审查临床试验中这些亚组的安全数据，或通过“生理药动学模型（PBPK）”预测剂量调整需求。-长期安全性的监测框架：双抗上市后需建立“药物警戒数据库”，聚焦罕见但严重的不良事件（如细胞因子释放综合征、心肌毒性）。HTA可建议采用“比例报告比（PRR）”或“贝叶斯信号检测”方法，实现上市后安全性的动态评估。3.1.3创新性的定性评估：从“机制突破”到“未被满足需求”HTA需明确双抗药物相较于现有治疗的“创新增量”：-机制创新：是否首次实现“双靶协同”或“免疫细胞桥接”？例如，相较于单抗，双抗是否在药效学（PD）指标（如肿瘤浸润T细胞密度）上有显著差异？

1.1有效性的深度评估：从“统计学差异”到“临床意义”01在右侧编辑区输入内容-临床需求缺口：是否针对现有治疗无效/耐药人群？例如，某双抗针对KRASG12C突变且既往免疫治疗失败的患者，填补了二线治疗的空白。02在右侧编辑区输入内容-治疗模式的革新：是否从“长期用药”转向“短期治愈”？例如，部分血液瘤双抗可实现“固定疗程治疗”，减少患者长期用药负担。03经济性评估是HTA决策的核心依据，但对双抗药物，需突破传统CEA的局限，构建“多维价值-成本”分析框架。3.2经济性评估：从“成本-效果”到“价值-价格”的动态平衡

1.1有效性的深度评估：从“统计学差异”到“临床意义”3.2.1成本数据的精准测算：从“直接医疗成本”到“全生命周期成本”-直接医疗成本：包括药物成本（需考虑双抗的给药频率、剂量）、监测成本（如靶点检测、irAEs监测）、住院成本（如严重不良事件的处理）。HTA需基于当地医疗实践数据（如中国三级医院的日均住院费用）进行测算，避免简单套用国际数据。-间接成本与非医疗成本：双抗若能改善患者生活质量，可减少因疾病导致的误工成本、照护成本；若需长期给药，可能增加患者的交通成本（如每月往返医院）。HTA可通过“人力资本法”或“意愿支付法（WTP）”量化这些成本。-成本敏感度分析：针对双抗药物的高成本特性，需重点分析“药物价格”“给药剂量”“疗效终点”对经济性的影响。例如，若双抗价格降低20%，其增量成本效果比（ICER）是否能从>3倍人均GDP降至<1倍？

1.1有效性的深度评估：从“统计学差异”到“临床意义”3.2.2效果指标的全面优化：从“单一生存指标”到“复合健康获益”-质量调整生命年（QALYs）的精细化计算：双抗可能同时延长生存期（LYs）和改善生活质量（QoL），HTA需通过PROs数据（如EORTCQLQ-C30量表）计算QALYs。例如，某双抗相较于化疗，QALYs增加1.2，其中0.5来自生存延长，0.7来自QoL改善（如减少乏力、疼痛）。-疾病特异性指标的应用：针对双抗治疗的肿瘤类型，可引入疾病特异性指标，如乳腺癌的“无病生存期（DFS）”、肺癌的“无进展生存期（PFS）”，结合QALYs进行多维度效果评估。-长期获益的模型外推：若临床试验缺乏长期OS数据，HTA需通过“半参数模型”（如Royston-Parmar模型）或“个体患者数据（IPD）Meta分析”外推长期生存曲线。例如，基于双抗的PFS获益，外推10年OS概率提升15%。

1.1有效性的深度评估：从“统计学差异”到“临床意义”传统HTA以“ICER<3倍人均GDP”作为成本效果阈值，但对双抗药物，需引入“多维度价值框架（MVF）”，综合考虑：01-创新程度：是否为全球首创？是否解决重大未满足需求？（如给予额外“创新加分”）02-患者价值：是否显著改善PROs？是否减少治疗负担？（如“患者获益指数”）03-系统价值：是否减少医疗资源占用？是否具有公共卫生学意义？（如“公共卫生价值评分”）04-可负担性：是否与当地医保支付能力匹配？（如“支付能力指数”）05通过MVF量化双抗的“综合价值分数”，再结合ICER阈值制定差异化支付政策（如高价创新药物可通过分期付款、风险分担协议实现准入）。063.2.3价值评估的框架创新：从“ICER阈值”到“多维度价值框架”

1.1有效性的深度评估：从“统计学差异”到“临床意义”3社会适应性评估：从“医疗决策”到“多方共识”的构建HTA不仅是技术评估，更是社会价值判断，需平衡药企、医保、医院、患者等多方利益。

3.1医保准入的动态协商机制针对双抗药物的高价格特性，HTA可建议“价值基础定价（VBP）”与“结果导向支付（RBP）”结合：01-VBP：基于双抗的临床价值（如疗效提升幅度、创新程度）协商初始价格，避免“唯成本论”。02-RBP：设置“疗效挂钩条款”，若真实世界疗效未达临床试验预期（如PFS延长幅度<50%），医保可启动价格回调机制，降低支付风险。03

3.2医院可及性的资源配置优化STEP1STEP2STEP3HTA需通过“预算影响分析（BIA）”评估双抗对医院药品采购预算的影响，建议：-分层准入：根据医院等级（如三甲医院vs基层医院）和患者需求（如难治性病例优先）分配双抗使用额度。-药师主导的用药管理：建立双抗药物使用规范，通过“靶点检测前置”“疗效再评估”等机制，避免超适应症使用，提高资源利用效率。

3.3患者教育的精准沟通策略HTA需联合药企、医疗机构开展患者教育，帮助患者理解双抗的“精准治疗”特性：01-信息透明化：通过“患者版HTA报告”解读双抗的疗效、安全性、费用，避免信息不对称。02-支持性服务：建立“双抗治疗患者援助项目”，针对经济困难患者提供费用减免，提高药物可及性。0305ONE国内外HTA实践案例：经验与启示

1国际案例：NICE与ICER的双抗药物评估逻辑1.1英国NICE：以“临床创新度”为核心的分层评估NICE在评估肿瘤双抗药物时，采用“创新度阶梯模型”：-第一阶梯（低创新）：相较于现有治疗，仅提供小幅疗效提升（如PFS延长<1个月），需ICER<2万英镑/QALY。-第二阶梯（中等创新）：提供显著疗效提升（如PFS延长1-3个月），或改善PROs，可接受ICER<3万英镑/QALY。-第三阶梯（高创新）：解决重大未满足需求（如无有效治疗手段），可接受ICER<5万英镑/QALY，甚至通过“特殊基金（CancerDrugsFund）”临时准入。

1国际案例：NICE与ICER的双抗药物评估逻辑1.1英国NICE：以“临床创新度”为核心的分层评估案例：NICE评估HER2×HER3双抗“帕妥珠单抗+奈昔木抗”联合治疗HER2阳性乳腺癌时，认可其“针对HER3低表达亚群的有效性”（创新度中等），尽管ICER达3.2万英镑/QALY，但仍通过“有条件准入”纳入NHS，要求药企提供长期生存数据。

1国际案例：NICE与ICER的双抗药物评估逻辑1.2美国ICER：以“患者价值观”为导向的透明评估ICER强调“以患者为中心”，通过“公众咨询”收集患者价值观，并将其纳入HTA报告：-患者偏好调查：针对双抗治疗的“疗效-毒性权衡”，通过DCE量化患者偏好。例如，患者是否愿意接受20%的严重irAEs风险以换取3个月PFS延长？-价值阈值调整：根据患者支付意愿（WTP）调整价值阈值。例如，对于延长生存的双抗，WTP可达15万美元/QALY；对于仅改善QoL的双抗，WTP降至5万美元/QALY。案例：ICER评估PD-1×CTLA-4双抗“纳武利尤单抗+伊匹木单抗”治疗黑色素瘤时，纳入了“患者对长期生存的强烈偏好”（调查显示83%患者认为“生存延长>1年”比“无irAEs”更重要），尽管ICER达12万美元/QALY，仍判定为“具有中度价值”。

2国内案例：医保谈判中的双抗药物HTA实践中国医保局在双抗药物谈判中，逐步形成了“临床价值-经济性-社会价值”三位一体的评估框架：-临床价值评估：重点关注“中国患者数据”，要求药企提供中国临床试验的疗效、安全性数据。例如，某EGFR/c-Met双抗在中国MET扩增NSCLC患者中PFS延长4.2个月（vs化疗的1.8个月），成为谈判的重要筹码。-经济性评估：采用“以价值为基础的定价”，结合中国人均GDP（约1.27万美元）设定ICER阈值（<5万美元/QALY）。例如，某双抗初始报价15万元/年，经谈判降至3.5万元/年，ICER降至4.8万美元/QALY，成功纳入医保。-社会价值评估：考虑“国产创新”因素，对国产双抗给予一定政策倾斜。例如，某国产PD-1×CTLA-4双抗因“首个国产双抗”且“填补国内空白”，在疗效与进口药相当的情况下优先纳入医保。

2国内案例：医保谈判中的双抗药物HTA实践启示：国内HTA实践需进一步“本土化”，建立适合中国医疗体系的双抗评估工具，同时加强真实世界证据生成，提高评估的准确性。06ONE挑战与未来方向：构建面向双抗药物的新型HTA体系

挑战与未来方向：构建面向双抗药物的新型HTA体系尽管HTA在肿瘤双抗药物评估中已取得一定进展，但当前仍面临诸多挑战，需通过方法论创新与机制优化构建“敏捷、精准、包容”的新型HTA体系。

1当前HTA评估面临的核心挑战1.1临床证据的“时间滞后性”与“碎片化”双抗药物研发周期短（通常5-8年），但HTA评估依赖的长期生存数据（如OS）往往滞后上市3-5年，导致评估时证据不足。同时，不同临床试验的设计差异（如入组标准、终点选择）使得证据难以整合，形成“碎片化”证据链。

1当前HTA评估面临的核心挑战1.2经济性评估的“模型不确定性”与“数据可得性”双抗药物的经济性模型高度依赖参数假设（如疗效外推、成本数据），但真实世界的患者异质性（如不同医保政策下的后续治疗差异）可能导致模型失真。此外，RWD的“数据孤岛”现象（如电子病历与医保数据未互通）限制了高质量证据的获取。

1当前HTA评估面临的核心挑战1.3社会适应性的“利益冲突”与“价值观差异”HTA评估中，药企追求药物准入最大化，医保关注基金可持续性，医院注重资源利用效率，患者期待可负担的创新治疗，多方利益难以平衡。此外，不同文化背景下对“创新价值”的认知差异（如欧美更强调个体生存，亚洲更关注家庭负担）也增加了社会适应性评估的复杂性。

2未来HTA体系优化方向2.1构建“证据生成-评估-应用”的闭环体系-早期介入HTA（EHTA）：在双抗药物研发早期（Ib期）引入HTA机构，共同设计临床试验方案（如纳入真实世界终点、生物标志物检测），确保后续评估数据的可用性。-动态证据更新机制：建立“双抗药物HTA证据库”，实时更新临床试验数据、RWD