肿瘤干细胞代谢重编程与免疫微环境互作

肿瘤干细胞代谢重编程与免疫微环境互作演讲人01肿瘤干细胞代谢重编程与免疫微环境互作02肿瘤干细胞的生物学特性与代谢重编程机制03肿瘤免疫微环境的组成与功能04肿瘤干细胞代谢重编程对免疫微环境的调控05免疫微环境对肿瘤干细胞代谢重编程的反馈作用06基于肿瘤干细胞代谢-免疫互作机制的靶向治疗策略07总结与展望目录01肿瘤干细胞代谢重编程与免疫微环境互作肿瘤干细胞代谢重编程与免疫微环境互作作为肿瘤研究领域的重要前沿方向，肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）的代谢重编程与肿瘤免疫微环境（TumorImmuneMicroenvironment,TIME）的互作机制，正深刻改变我们对肿瘤发生、发展及治疗抵抗的理解。CSCs作为肿瘤中具有自我更新、分化及无限增殖能力的“种子细胞”，其独特的代谢特征不仅支持其干细胞特性的维持，更通过代谢产物、信号分子等途径重塑TIME，形成促进肿瘤免疫逃逸、转移复发的恶性循环。而TIME中的免疫细胞、基质细胞及细胞因子网络，亦通过代谢竞争、信号调控等反向影响CSCs的代谢状态，构建双向动态的调控网络。本文将从CSCs的代谢特性、TIME的组成与功能、二者的互作机制及靶向治疗策略等方面，系统阐述这一复杂调控体系，为破解肿瘤治疗难题提供新的理论视角。02肿瘤干细胞的生物学特性与代谢重编程机制肿瘤干细胞的核心生物学特性肿瘤干细胞的概念自1997年首次被提出以来，逐渐被证实存在于白血病、乳腺癌、胶质瘤等多种恶性肿瘤中，其核心生物学特性可概括为以下三点：1.自我更新能力：CSCs通过激活保守的干细胞信号通路（如Wnt/β-catenin、Hedgehog、Notch等），实现不对称分裂，产生一个子代CSCs和一个具有分化潜能的祖细胞，维持CSCs池的稳态。例如，在乳腺癌中，CD44+/CD24-亚群的CSCs高表达ALDH1（醛脱氢酶1），通过Notch通路的持续激活维持自我更新能力，这是其形成肿瘤克隆的基础。2.多向分化潜能：CSCs可分化为肿瘤中异质性细胞群体，模拟正常组织的发育过程。这种分化能力不仅导致肿瘤组织的细胞多样性，更使其能适应不同微环境压力（如化疗、缺氧）。例如，在胶质母细胞瘤中，CSCs可分化为神经元样细胞或胶质样细胞，部分分化细胞甚至可获得对替莫唑胺的敏感性，而未分化的CSCs则通过耐药机制存活。肿瘤干细胞的核心生物学特性3.治疗抵抗与成瘤能力：CSCs因其高表达ABC转运蛋白（如ABCG2、MDR1）、增强的DNA修复能力及处于相对静止的细胞周期状态（G0期），对化疗、放疗及靶向治疗表现出显著抵抗性。在动物模型中，仅1000个CSCs即可移植形成肿瘤，而分化成熟的肿瘤细胞需数万至数百万个，这凸显了其在肿瘤复发中的核心作用。肿瘤干细胞代谢重编程的经典特征与调控机制与正常干细胞依赖氧化磷酸化（OXPHOS）供能不同，CSCs的代谢重编程呈现出“灵活可塑”的特点，既保留对糖酵解的依赖，又可通过代谢转换适应不同微环境，其核心机制包括以下方面：肿瘤干细胞代谢重编程的经典特征与调控机制糖代谢重编程：从“Warburg效应”到“代谢适应”传统观点认为肿瘤细胞普遍依赖糖酵解供能（Warburg效应），但CSCs的糖代谢更为复杂。在常氧条件下，部分CSCs（如急性髓系白血病CSCs）通过高表达己糖激酶2（HK2）、磷酸果糖激酶1（PFK1）等糖酵解关键酶，加速葡萄糖向乳酸的转化，为快速增殖提供生物合成前体（如核糖、氨基酸）；而在缺氧或营养匮乏条件下，CSCs则通过激活缺氧诱导因子1α（HIF-1α），上调丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1）抑制丙酮酸进入线粒体，同时增强糖酵解支路（如磷酸戊糖途径）产生NADPH和核糖，以维持氧化还原平衡和核酸合成。值得注意的是，部分CSCs（如卵巢癌CSCs）甚至依赖线粒体OXPHOS供能，通过电子传递链复合物I（ETC1）的活性维持ATP生成，这种代谢可塑性是CSCs抵抗微环境压力的重要基础。肿瘤干细胞代谢重编程的经典特征与调控机制脂质代谢重编程：以脂滴为核心的能量储备与信号枢纽脂质代谢在CSCs中表现为“合成与分解的动态平衡”。一方面，CSCs通过激活脂肪酸合成酶（FASN）和乙酰辅酶A羧化酶（ACC），利用葡萄糖或谷氨酰胺衍生的乙酰辅酶A合成脂肪酸，并以脂滴形式储存；另一方面，在营养应激下，CSCs通过激素敏感性脂肪酶（HSL）和脂滴相关蛋白（如PLIN2）的介导，分解脂滴产生游离脂肪酸，通过β-氧化生成乙酰辅酶A进入三羧酸循环（TCA循环），支持OXPHOS。例如，在胰腺导管腺癌中，CSCs高表达脂滴结合蛋白Perilipin2，其敲除可显著降低脂滴积累，削弱CSCs的成瘤能力和化疗抵抗。肿瘤干细胞代谢重编程的经典特征与调控机制脂质代谢重编程：以脂滴为核心的能量储备与信号枢纽3.氨基酸代谢重编程：以谷氨酰胺为核心的“氮源”与“碳源”谷氨酰胺是CSCs最常利用的氨基酸代谢底物，通过谷氨酰胺酶1（GLS1）转化为谷氨酸，进一步生成α-酮戊二酸（α-KG）进入TCA循环，或通过谷胱甘肽合成途径维持氧化还原平衡。此外，CSCs还依赖色氨酸代谢：通过高表达吲胺胺2,3-双加氧酶（IDO1），将色氨酸转化为犬尿氨酸，不仅抑制T细胞增殖，还通过芳香烃受体（AHR）信号通路促进CSCs的自我更新。在肝癌中，CSCs还表现出对甘氨酸的依赖，通过甘氨酸脱羧酶（GLDC）的过表达，将甘氨酸参与一碳单位代谢，支持核酸合成。肿瘤干细胞代谢重编程的经典特征与调控机制线粒体功能重塑：“代谢引擎”的动态调节线粒体不仅是CSCs的能量工厂，更是信号转导的重要枢纽。尽管部分CSCs依赖OXPHOS，但其线粒体结构与功能发生显著重塑：表现为线粒体膜电位（ΔΨm）降低、活性氧（ROS）水平维持稳态（过高ROS损伤DNA，过低ROS抑制信号通路）、线粒体自噬增强（清除受损线粒体）。例如，在神经胶质瘤中，CSCs通过线粒体转录因子A（TFAM）的低表达抑制线粒体生物合成，同时通过PINK1/Parkin通路增强线粒体自噬，确保线粒体功能的“精准调控”。03肿瘤免疫微环境的组成与功能肿瘤免疫微环境的组成与功能肿瘤免疫微环境是肿瘤细胞与免疫细胞、基质细胞、细胞因子及代谢物构成的复杂生态系统，其动态平衡决定了肿瘤的免疫编辑结局（清除、平衡、逃逸）。TIME的组成与功能具有高度的异质性，以下从核心组分及其相互作用展开分析。TIME的细胞组分及其功能1.适应性免疫细胞：T细胞与B细胞的双重角色T细胞是抗肿瘤免疫的核心效应细胞，根据功能分为细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）、辅助性T细胞（Th1/Th2/Th17）及调节性T细胞（Tregs）。CTLs通过穿孔素/颗粒酶途径直接杀伤肿瘤细胞，而Tregs（高表达CD4、CD25、Foxp3）则通过分泌IL-10、TGF-β及竞争IL-2抑制CTLs功能。在CSCs富集的肿瘤区域，Tregs浸润显著增加，例如在结直肠癌中，CD4+CD25+Foxp3+Tregs比例与CSCs标志物Lgr5表达呈正相关，其机制可能与CSCs分泌CCL28招募Tregs有关。TIME的细胞组分及其功能B细胞在TIME中的作用具有争议性：一方面，可作为抗原呈递细胞（APCs）通过MHCII分子呈递肿瘤抗原，激活CD4+T细胞；另一方面，肿瘤相关B细胞（TIL-Bs）可分泌免疫球蛋白（如IgG），通过Fcγ受体巨噬细胞极化为M2型，促进免疫抑制。TIME的细胞组分及其功能固有免疫细胞：巨噬细胞与MDSCs的免疫抑制主导作用肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是TIME中丰度最高的免疫细胞，根据表型分为M1型（抗肿瘤，分泌IL-12、TNF-α）和M2型（促肿瘤，分泌IL-10、VEGF）。在CSCs的调控下，TAMs向M2型极化：例如，乳腺癌CSCs分泌的CSF-1可通过CSF-1R激活TAMs的STAT3通路，上调PD-L1表达，抑制CTLs功能；同时，M2型TAMs分泌的EGF可促进CSCs的上皮间质转化（EMT），形成“CSCs-TAMs”的正反馈环路。髓系来源抑制细胞（MDSCs）是未成熟髓系细胞在肿瘤微环境中的扩增群体，通过精氨酸酶1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）消耗精氨酸和L-精氨酸，抑制T细胞增殖；同时，MDSCs可分泌TGF-β诱导Tregs分化，在肝癌中，MDSCs与CSCs的直接接触可通过CD40-CD40L信号增强CSCs的自我更新能力。TIME的细胞组分及其功能固有免疫细胞：巨噬细胞与MDSCs的免疫抑制主导作用3.基质细胞：成纤维细胞与内皮细胞的“结构支持”与“信号调控”癌症相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤基质的主要成分，通过分泌肝细胞生长因子（HGF）、基质金属蛋白酶（MMPs）促进CSCs的侵袭和转移；同时，CAFs通过代谢重编程（如糖酵解增强）产生大量乳酸，通过单羧酸转运体1（MCT1）转运至CSCs，后者通过乳酸脱氢酶A（LDHA）将乳酸转化为丙酮酸进入TCA循环，实现“代谢共生”。肿瘤相关内皮细胞（TAEs）不仅形成异常的肿瘤血管（结构紊乱、通透性增加），还通过分泌血管生成因子（如VEGF、Angiopoietin-2）促进CSCs的血管拟态形成，为CSCs提供营养支持。TIME的代谢与信号网络TIME的细胞间相互作用高度依赖代谢产物与信号分子的介导：1.代谢产物：乳酸、腺苷与犬尿氨酸的“免疫抑制三角”乳酸是肿瘤糖酵解的主要产物，不仅通过酸化微环境抑制CTLs的穿孔素颗粒释放，还可通过GPR81受体激活TAMs的M2极化；此外，乳酸可通过组蛋白乳酸化修饰（如H3K18la）抑制CSCs中抑癌基因p53的表达，促进其自我更新。腺苷由CD73/CD39通路催化ATP降解产生，通过A2A受体抑制T细胞的IFN-γ分泌，同时促进Tregs分化；在胶质瘤CSCs中，腺苷还可通过AHR信号上调Nanog表达，增强其干性特征。犬尿氨酸由IDO1催化色氨酸代谢产生，通过AHR抑制T细胞增殖，同时激活CSCs的STAT3通路，形成“色氨酸消耗-犬尿氨酸积累-CSCs激活”的恶性循环。TIME的代谢与信号网络2.细胞因子网络：IL-6、TGF-β与TNF-α的“双刃剑”作用IL-6是CSCs与TIME互作的核心细胞因子，一方面通过JAK/STAT3通路促进CSCs的自我更新（如乳腺癌中STAT3激活SOX2表达）；另一方面，通过诱导Th17分化促进炎症反应，在胰腺癌中，IL-6中和抗体可显著减少CSCs比例及TAMs浸润。TGF-β在EMT和免疫抑制中发挥双重作用：一方面通过Smad通路诱导E-cadherin丢失，促进CSCs侵袭；另一方面通过诱导Tregs分化及抑制DCs成熟，构建免疫抑制微环境。TNF-α在肿瘤早期具有抗肿瘤作用（通过Caspase通路诱导凋亡），但在晚期可通过NF-κB通路激活CSCs的Survivin表达，促进化疗抵抗。04肿瘤干细胞代谢重编程对免疫微环境的调控肿瘤干细胞代谢重编程对免疫微环境的调控CSCs通过代谢重编程产生大量代谢产物和信号分子，不仅维持自身干细胞特性，更通过多种途径重塑TIME，形成促进免疫逃逸、血管生成及转移的微环境。以下从代谢产物介导的免疫抑制、代谢酶调控的免疫检查点、代谢可塑性与免疫细胞极化三个层面展开分析。代谢产物介导的免疫抑制与免疫细胞功能障碍乳酸：酸化微环境与“免疫代谢剥夺”01020304CSCs的高糖酵解活性导致乳酸大量积累（浓度可达10-40mmol/L，显著高于正常组织的1-2mmol/L），通过以下机制抑制免疫细胞功能：-促进TAMs极化：乳酸通过GPR81受体激活TAMs的HIF-1α/STAT3通路，上调PD-L1和IL-10表达，诱导M2型极化；-直接抑制效应T细胞：乳酸通过抑制T细胞受体（TCR）信号通路中的ZAP70磷酸化，降低IL-2分泌，同时通过阻断MCT1转运体减少T细胞对葡萄糖的摄取，导致能量代谢衰竭；-诱导髓系细胞扩增：乳酸可通过HIF-1α上调MDSCs的CCL2表达，招募循环中的单核细胞分化为MDSCs，在黑色素瘤模型中，LDHA抑制剂（FX11）可显著减少MDSCs浸润，增强CTLs功能。代谢产物介导的免疫抑制与免疫细胞功能障碍腺苷：A2A受体介导的T细胞耗竭CSCs高表达CD73（外切酶），催化AMP生成腺苷，通过A2A受体（高表达于T细胞）激活cAMP-PKA信号通路，抑制T细胞的细胞毒性功能：-抑制TCR下游的PLCγ1-钙离子信号，减少穿孔素和颗粒酶B的释放；-上调PD-1表达，促进T细胞耗竭；-在结直肠癌中，CD73敲除的CSCs移植后，小鼠肿瘤浸润的CD8+T细胞比例显著增加，IFN-γ分泌水平升高。代谢产物介导的免疫抑制与免疫细胞功能障碍犬尿氨酸：IDO1-AHR轴的免疫抑制与干性维持CSCs高表达IDO1，将色氨酸代谢为犬尿氨酸，通过以下途径发挥作用：-色氨酸剥夺：通过色氨酸转运体LAT1竞争性消耗微环境中的色氨酸，抑制T细胞内mTORC1信号，导致T细胞周期阻滞；-犬尿氨酸的免疫激活：犬尿氨酸通过AHR受体激活Tregs分化，同时抑制DCs的成熟，降低抗原呈递能力；-促进CSCs干性：在胶质瘤中，犬尿氨酸通过AHR上调Nanog和Oct4表达，增强CSCs的自我更新能力，形成“免疫抑制-CSCs激活”的正反馈。代谢酶调控的免疫检查点表达与信号通路激活CSCs中的代谢酶不仅参与能量代谢，更直接调控免疫检查点分子的表达，形成“代谢-免疫”调控网络：1.LDHA：乳酸与PD-L1的正反馈调控乳酸脱氢酶A（LDHA）催化丙酮酸转化为乳酸，同时乳酸可通过HIF-1α上调PD-L1表达：在肺癌CSCs中，LDHA过表达不仅增加乳酸产量，还通过组蛋白乳酸化（H3K18la）抑制PD-L1启动子区域的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，促进PD-L1转录；反之，PD-L1可通过STAT3信号上调LDHA表达，形成“LDHA-乳酸-PD-L1”的正反馈环路。代谢酶调控的免疫检查点表达与信号通路激活2.GLS1：谷氨酰胺代谢与CTLA-4的调控谷氨酰胺酶1（GLS1）催化谷氨酰胺转化为谷氨酸，在CSCs中，谷氨酰胺耗竭可通过mTORC1-STAT3信号上调CTLA-4表达：在肝癌CSCs中，GLS1抑制剂（CB-839）可显著降低CTLA-4+Tregs比例，同时增加CD8+T细胞的浸润；此外，谷氨酰胺代谢产物α-KG可通过抑制TET酶活性，降低PD-1启动子的DNA甲基化水平，促进PD-1表达。3.FASN：脂肪酸合成与TIM-3的调控脂肪酸合成酶（FASN）催化脂肪酸合成，在CSCs中，FASN通过产物棕榈酸激活SREBP1信号，上调TIM-3表达：在乳腺癌CSCs中，FASN抑制剂（Orlistat）可显著降低TIM-3+CD8+T细胞比例，同时增强T细胞的细胞毒性；此外，棕榈酸还可通过促进脂滴形成，保护CSCs免受ROS介导的免疫损伤。代谢可塑性与免疫细胞极化的调控CSCs的代谢可塑性使其能根据微环境压力动态调整代谢途径，进而调控免疫细胞极化：代谢可塑性与免疫细胞极化的调控糖酵解与OXPHOS转换对TAMs极化的影响在常氧条件下，CSCs依赖糖酵解产生大量乳酸，诱导TAMs向M2型极化；而在缺氧条件下，CSCs通过HIF-1α上调PDK1，抑制丙酮酸进入线粒体，同时通过激活AMPK通路增强脂肪酸氧化（FAO），促进TAMs向M1型极化。这种代谢可塑性使CSCs能适应不同氧分压的微环境，维持免疫抑制状态。代谢可塑性与免疫细胞极化的调控线粒体自噬对NK细胞功能的抑制CSCs通过PINK1/Parkin通路增强线粒体自噬，减少线粒体ROS（mtROS）的产生，而mtROS是NK细胞激活的关键信号：在卵巢癌中，CSCs的线粒体自噬抑制剂（如Mdivi-1）可显著增加mtROS水平，促进NK细胞的颗粒酶B分泌和肿瘤细胞杀伤；同时，线粒体自噬产生的代谢产物（如琥珀酸）可通过HIF-1α上调CSCs的PD-L1表达，抑制NK细胞的活性。代谢可塑性与免疫细胞极化的调控一碳单位代谢对T细胞分化的调控CSCs依赖甘氨酸脱羧酶（GLDC）参与一碳单位代谢，生成N5,N10-亚甲基四氢叶酸，用于核酸合成和甲基化修饰：在结直肠癌中，GLDC过表达的CSCs可通过消耗微环境中的甘氨酸，抑制T细胞的mTORC1信号，促进Tregs分化；而GLDC抑制剂（如NCT-503）可显著减少Tregs比例，增强Th1细胞的抗肿瘤功能。05免疫微环境对肿瘤干细胞代谢重编程的反馈作用免疫微环境对肿瘤干细胞代谢重编程的反馈作用TIME并非被动接受CSCs的代谢调控，而是通过免疫细胞分泌的因子、代谢竞争及信号通路激活，反向影响CSCs的代谢状态，形成双向动态的调控网络。以下从免疫细胞因子介导的代谢重编程、免疫代谢竞争对CSCs的代谢压力、免疫检查点信号对代谢酶的调控三个方面展开分析。免疫细胞因子介导的CSCs代谢重编程1.TAMs分泌的IL-6激活JAK/STAT3-糖酵解通路M2型TAMs分泌的IL-6可通过JAK2/STAT3信号通路上调CSCs中HK2和PFK1的表达，促进糖酵解：在胰腺癌中，IL-6受体（IL-6R）敲除的CSCs表现出显著的糖酵解抑制，乳酸产量降低，同时自我更新能力下降；此外，STAT3还可直接激活GLS1转录，增强谷氨酰胺代谢，支持CSCs的生物合成。免疫细胞因子介导的CSCs代谢重编程Tregs分泌的TGF-β诱导EMT与脂质代谢重编程Tregs分泌的TGF-β通过Smad2/3信号通路诱导CSCs的EMT，同时上调脂肪酸合成酶（FASN）和硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）的表达，促进脂质合成：在乳腺癌中，TGF-β处理的CSCs表现出E-cadherin丢失、N-cadherin增加，同时脂滴积累显著增多，而FASN抑制剂（C75）可逆转EMT表型，抑制CSCs的侵袭能力。免疫细胞因子介导的CSCs代谢重编程MDSCs分泌的ARG1竞争性抑制精氨酸代谢MDSCs高表达精氨酸酶1（ARG1），将精氨酸分解为鸟氨酸和尿素，导致CSCs周围精氨酸耗竭：精氨酸是CSCs中一氧化氮合酶（NOS）的底物，其缺乏可通过抑制cGMP-PKG信号通路降低线粒体膜电位，促进CSCs从OXPHOS向糖酵解转换；同时，精氨酸剥夺可诱导CSCs的自噬激活，通过降解错误折叠的蛋白质维持代谢稳态。免疫代谢竞争对CSCs的代谢压力TIME中的免疫细胞与CSCs存在激烈的代谢底物竞争，这种竞争压力迫使CSCs调整代谢策略以适应微环境：免疫代谢竞争对CSCs的代谢压力葡萄糖竞争与CSCs的代谢适应活化的T细胞和NK细胞高表达葡萄糖转运体GLUT1，通过糖酵解产生ATP和乳酸，与CSCs竞争微环境中的葡萄糖：在黑色素瘤模型中，肿瘤浸润的CD8+T细胞可消耗高达70%的葡萄糖，导致CSCs周围葡萄糖浓度降低（<1mmol/L），此时CSCs通过HIF-1α上调GLUT3和PDK1的表达，增强葡萄糖摄取和糖酵解支路（如磷酸戊糖途径）活性，维持NADPH和核糖供应。免疫代谢竞争对CSCs的代谢压力谷氨酰胺竞争与CSCs的谷氨酰胺非依赖性代谢TAMs和MDSCs高表达谷氨酰胺转运体ASCT2，消耗谷氨酰胺导致CSCs周围谷氨酰胺浓度降低：在胶质瘤中，谷氨酰胺剥夺可通过激活ATF4-CHOP通路诱导CSCs的谷氨酰胺非依赖性代谢，通过谷氨酸脱羧酶（GAD）将谷氨酸转化为γ-氨基丁酸（GABA），再通过GABA转氨酶生成琥珀酸进入TCA循环，维持线粒体功能。免疫代谢竞争对CSCs的代谢压力氨基酸剥夺与CSCs的自噬激活免疫细胞对色氨酸、精氨酸等必需氨基酸的消耗，可诱导CSCs的自噬激活：在结直肠癌中，IDO1激活导致的色氨酸剥夺可通过ATG5-Beclin1通路促进CSCs的自噬降解，产生氨基酸和脂肪酸，支持其存活；同时，自噬激活还可通过清除受损的线粒体，减少ROS介导的DNA损伤，维持CSCs的基因组稳定性。免疫检查点信号对CSCs代谢酶的直接调控免疫检查点分子不仅调控免疫细胞功能，更通过直接结合CSCs表面的受体，激活下游信号通路调控代谢酶的表达：免疫检查点信号对CSCs代谢酶的直接调控PD-1/PD-L1信号与糖酵解酶的调控PD-L1不仅表达于免疫细胞，也高表达于CSCs，通过与T细胞的PD-1结合抑制其功能，同时通过PI3K/AKT/mTOR信号通路上调CSCs中HK2、LDHA和PFK1的表达：在肺癌中，PD-L1敲除的CSCs表现出糖酵解活性降低，乳酸产量减少，同时自我更新能力下降；此外，PD-L1还可通过抑制GSK3β活性稳定c-Myc蛋白，而c-Myc是糖酵解关键酶的转录激活因子。免疫检查点信号对CSCs代谢酶的直接调控CTLA-4信号与脂质代谢的调控CTLA-4高表达于Tregs，通过与抗原呈递细胞的CD80/CD86结合抑制T细胞激活，同时通过TGF-β/Smad信号上调CSCs中SREBP1和FASN的表达：在肝癌中，CTLA-4抗体（Ipilimumab）可显著降低CSCs中脂质合成酶的表达，减少脂滴积累，同时增加ROS水平，诱导CSCs凋亡。免疫检查点信号对CSCs代谢酶的直接调控TIM-3信号与线粒体功能的调控TIM-3高表达于耗竭的T细胞和CSCs，通过结合Galectin-9抑制T细胞功能，同时通过MAPK/ERK信号下调CSCs中TFAM和PGC-1α的表达，抑制线粒体生物合成：在胶质瘤中，TIM-3抑制剂（MBG453）可显著增加CSCs的线粒体膜电位和OXPHOS活性，同时增强其对替莫唑胺的敏感性。06基于肿瘤干细胞代谢-免疫互作机制的靶向治疗策略基于肿瘤干细胞代谢-免疫互作机制的靶向治疗策略理解CSCs代谢重编程与TIME的互作机制，为开发新型抗肿瘤治疗策略提供了理论依据。以下从代谢靶向治疗、免疫微环境调节、联合治疗策略及挑战与展望四个方面展开分析。靶向肿瘤干细胞代谢重编程的治疗策略糖酵解通路抑制剂-LDHA抑制剂：如FX11和GSK2837808A，通过抑制乳酸生成，逆转酸化微环境的免疫抑制作用。在乳腺癌模型中，FX11联合PD-1抗体可显著减少CSCs比例，增强CTLs浸润；-HK2抑制剂：如2-DG和Lonidamine，通过抑制葡萄糖磷酸化，阻断糖酵解启动。在神经胶质瘤中，2-DG可显著降低CSCs的ATP水平，抑制其自我更新能力；-PDK1抑制剂：如DCA（二氯乙酸），通过激活丙酮酸脱氢酶复合物（PDC），促进丙酮酸进入线粒体，促进OXPHOS。在肝癌中，DCA可逆转CSCs的Warburg效应，增强其对索拉非尼的敏感性。123靶向肿瘤干细胞代谢重编程的治疗策略谷氨酰胺代谢抑制剂-GLS1抑制剂：如CB-839和Telaglenastat，通过阻断谷氨酰胺转化为谷氨酸，抑制TCA循环和谷胱甘肽合成。在胰腺癌中，CB-839联合吉西他滨可显著减少CSCs比例，延长小鼠生存期；-谷氨酰胺转运体抑制剂：如V-9302，通过抑制ASCT2，阻断谷氨氨酸摄取。在黑色素瘤中，V-9302可显著增加CSCs的ROS水平，诱导其凋亡。靶向肿瘤干细胞代谢重编程的治疗策略脂质代谢抑制剂-FASN抑制剂：如Orlistat和TVB-2640，通过抑制脂肪酸合成，减少脂滴积累。在乳腺癌中，Orlistat可显著降低CSCs的干性标志物表达，抑制其成瘤能力；-ACLY抑制剂：如BMS-303141，通过抑制乙酰辅酶A羧化酶，阻断脂肪酸合成第一步。在前列腺癌中，BMS-303141可显著减少CSCs的脂质积累，增强其化疗敏感性。靶向肿瘤免疫微环境的调节策略免疫检查点抑制剂-PD-1/PD-L1抑制剂：如Pembrolizumab和Atezolizumab，通过阻断PD-1/PD-L1信号，恢复T细胞功能。在肝癌中，PD-1抑制剂联合仑伐替尼可显著增加CD8+T细胞浸润，减少CSCs比例；-CTLA-4抑制剂：如Ipilimumab，通过阻断CTLA-4，增强T细胞的激活和增殖。在黑色素瘤中，Ipilimumab可显著减少Tregs比例，逆转CSCs的免疫抑制微环境。靶向肿瘤免疫微环境的调节策略TAMs重编程策略-CSF-1R抑制剂：如Pexidartinib和BLZ945，通过阻断CSF-1R，减少M2型TAMs浸润。在胶质瘤中，CSF-1R抑制剂可显著增加M1型TAMs比例，增强CSCs对放疗的敏感性；-CD40激动剂：如Selicrelumab，通过激活CD40，促进TAMs向M1型极化。在胰腺癌中，CD40激动剂联合吉西他滨可显著减少CSCs比例，延长小鼠生存期。靶向肿瘤免疫微环境的调节策略MDSCs清除策略-PI3Kγ抑制剂：如IPI-549，通过抑制PI3Kγ，减少MDSCs的募集和活化。在肺癌中，IPI-549可显著减少MDSCs浸润，增强PD-1抗体的疗效；-ARG1抑制剂：如CB-1158，通过抑制精氨酸酶1，恢复精氨酸水平，改善T细胞功能。在肾癌中，CB-1158可显著增加CD8+T细胞比例，减少CSCs的自我更新能力。联合治疗策略：协同增效与克服耐药单一靶向代谢或免疫微环境的治疗常因CSCs的代谢可塑性和免疫逃逸机制而疗效有限，联合治疗成为必然趋势：联合治疗策略：协同增效与克服耐药代谢靶向联合免疫检查点抑制剂231-LDHA抑制剂（FX11）联合PD-1抗体：通过减少乳酸积累，逆转酸化微环境的免疫抑制，增强CTLs功能；-GLS1抑制剂（CB-839）联合CTLA-4抗体：通过阻断谷氨酰胺代谢，减少TAMs的M2型极化，促进T细胞浸润；-FASN抑制剂（Orlistat）联合TIM-3抗体：通过减少脂质合成，增加CSCs的ROS水平，增强其对免疫治疗的敏感性。联合治疗策略：协同增效与克服耐药代谢靶向联合常规治疗-糖酵解抑制剂（2-DG）联合化疗：通过抑制ATP生成，增强CSCs对化疗药物的敏感性；-谷氨酰胺抑制剂（CB-839）联合放疗：通过抑制谷胱甘肽合成，增加CSCs的ROS水平，增强放疗的DNA损伤效应；-