肿瘤干细胞与肿瘤干细胞龛的相互作用

肿瘤干细胞与肿瘤干细胞龛的相互作用演讲人2026-01-13

01肿瘤干细胞的基础特性：肿瘤发生与复发的“种子细胞”02肿瘤干细胞与肿瘤干细胞龛相互作用在肿瘤进展中的生物学意义03靶向肿瘤干细胞与肿瘤干细胞龛相互作用的临床转化策略目录

肿瘤干细胞与肿瘤干细胞龛的相互作用作为肿瘤研究领域的前沿课题，肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）与肿瘤干细胞龛（CSCNiche）的相互作用机制正逐渐揭示肿瘤发生、发展、转移及治疗抵抗的深层逻辑。在临床实践中，我们常观察到这样的现象：即使通过手术、化疗或靶向治疗使肿瘤体积显著缩小，仍难以避免复发与转移——这背后，正是肿瘤干细胞与其微环境“龛”之间动态互作的核心作用。本文将从肿瘤干细胞的基础特性、干细胞龛的构成与功能、两者相互作用的分子机制、生物学意义及临床转化潜力五个维度，系统阐述这一复杂调控网络，为攻克肿瘤治疗困境提供新思路。01ONE肿瘤干细胞的基础特性：肿瘤发生与复发的“种子细胞”

肿瘤干细胞的基础特性：肿瘤发生与复发的“种子细胞”肿瘤干细胞的概念源于对肿瘤异质性的深入认识。1997年，Bonnet等首次在人急性髓系白血病中分离出具有自我更新和多向分化能力的CD34+CD38-细胞，证实其可在免疫缺陷小鼠中重建白血病，奠定了CSCs的理论基础。随后，在乳腺癌、脑胶质瘤、胰腺癌等多种实体瘤中均分离出具有类似干细胞特性的细胞群体，提示CSCs可能是肿瘤发生的“细胞起源”与复发的“根源”。

肿瘤干细胞的定义与核心特征国际干细胞研究对CSCs的定义需满足以下标准：①自我更新能力（Symmetrical/asymmetricaldivision），维持干细胞池稳态；②高度分化潜能，产生肿瘤异质性细胞群体；③起源组织重建能力，在体内移植中形成新肿瘤。相较于肿瘤细胞群体，CSCs通常处于缓慢增殖状态（G0期），高表达ABC转运蛋白（如ABCG2、MDR1），能主动外排化疗药物，是治疗耐药的关键因素；同时，其表面特异性标志物（如CD44、CD133、EpCAM等）为分选与研究提供了工具。值得注意的是，CSCs的“干性”并非一成不变。近年研究表明，肿瘤细胞可通过表观遗传修饰、代谢重编程等机制获得或丧失干细胞特性，这一“可塑性”使其能更好地适应微环境变化，成为肿瘤进展的“动态调节者”。

肿瘤干细胞的起源与调控网络CSCs的来源主要包括三类：①正常组织干细胞的恶性转化（如肠道干细胞APC基因突变导致结直肠癌）；②祖细胞/前体细胞的分化阻滞（如乳腺祖细胞Wnt/β-catenin信号异常激活）；③已分化肿瘤细胞的“去分化”（如上皮-间质转化（EMT）诱导非CSCs获得干性）。其核心干性特征受多条信号通路精密调控，包括：-Wnt/β-catenin通路：β-catenin入核激活下游靶基因（如c-Myc、CyclinD1），促进CSCs自我更新；-Notch通路：通过配体（Jagged、Delta-like）与受体结合，激活Hes/Hey家族转录因子，维持干细胞未分化状态；-Hedgehog（Hh）通路：Ptch抑制解除后，Smoothened（Smo）激活Gli转录因子，调控干细胞增殖与存活；

肿瘤干细胞的起源与调控网络-JAK/STAT通路：炎症因子（如IL-6）激活STAT3，促进CSCs自我更新与免疫逃逸。这些通路并非独立作用，而是形成复杂的交叉调控网络（如Wnt与β-catenin可协同Notch通路），共同决定CSCs的命运。

肿瘤干细胞的研究模型与技术进展为深入探究CSCs生物学特性，研究者建立了多种模型：-体外模型：无血清悬浮培养形成“肿瘤球”（Sphereformation），富集CSCs；三维（3D）培养模拟体内微环境，更真实反映CSCs行为；-体内模型：免疫缺陷小鼠移植（如NOD/SCID小鼠）是验证CSCs致瘤性的“金标准”，近年来人源化小鼠模型（如NSG小鼠）的应用进一步提高了移植成功率；-类器官模型：利用患者肿瘤组织构建CSCs来源的肿瘤类器官，保留原发肿瘤的遗传与异质性特征，为个体化治疗研究提供平台。单细胞测序技术的突破更让我们得以在单细胞水平解析CSCs的异质性及其与微环境的互作机制，推动CSCs研究从“群体平均”走向“单细胞精准”。

肿瘤干细胞的研究模型与技术进展二、肿瘤干细胞龛的构成与特征：调控CSCs命运的“微环境土壤”“龛”（Niche）一词最初用于描述干细胞在组织中的微环境定位，由Schofield在1978年提出。肿瘤干细胞龛则是肿瘤微环境中调控CSCs自我更新、存活、分化及转移的特定功能区域，其组分与功能远复杂于正常干细胞龛，既包含固有基质细胞，也包含肿瘤细胞自身重塑的微环境。

肿瘤干细胞龛的细胞组分龛的细胞组分是调控CSCs的核心“执行者”，主要包括以下几类：1.癌相关成纤维细胞（Cancer-AssociatedFibroblasts,CAFs）作为肿瘤微环境中丰度最高的基质细胞，CAFs由正常成纤维细胞通过TGF-β、PDGF等信号通路活化而来，标志物包括α-SMA、FAP、S100A4等。CAFs通过分泌多种因子（如HGF、SDF-1、IL-6）直接激活CSCs的Wnt、Notch等通路；同时，CAFs可重塑细胞外基质（ECM），形成“stiffmatrix”，通过机械力激活CSCs的整合素信号，促进其干性与侵袭性。在胰腺癌中，CAFs还能形成“物理屏障”，限制化疗药物递送，保护CSCs。

肿瘤干细胞龛的细胞组分免疫细胞-肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：M2型TAMs通过分泌EGF、TGF-β等因子，促进CSCs自我更新；同时，其高表达IL-10、TGF-β，抑制CD8+T细胞活性，为CSCs营造免疫抑制微环境。-髓系来源抑制细胞（MDSCs）：通过精氨酸酶1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）消耗微环境中的精氨酸，抑制T细胞功能，同时直接促进CSCs的EMT转化，增强其侵袭能力。-调节性T细胞（Tregs）：通过分泌IL-35、TGF-β抑制效应T细胞，并表达CD25竞争性消耗IL-2，维持CSCs的免疫特权状态。123

肿瘤干细胞龛的细胞组分内皮细胞与周细胞肿瘤血管内皮细胞不仅为CSCs提供营养，还通过Notch配体（如Jagged1）激活邻近CSCs的Notch通路，维持其干性；周细胞（如血管平滑肌细胞）则通过PDGF-BB/PDGFRβ信号与内皮细胞相互作用，稳定血管结构，同时调控CSCs的“血管旁干细胞龛”，使其处于缓慢增殖的休眠状态，这是肿瘤复发的重要机制。

肿瘤干细胞龛的细胞组分脂肪细胞在乳腺癌、卵巢癌等富脂性肿瘤中，脂肪细胞可通过脂解作用释放游离脂肪酸，为CSCs提供能量底物；同时，其分泌的瘦素（Leptin）、雌激素等可激活CSCs的STAT3和ER信号，促进其增殖与转移。

肿瘤干细胞龛的非细胞组分除细胞组分外，非细胞成分通过物理与化学信号调控CSCs：

肿瘤干细胞龛的非细胞组分细胞外基质（ECM）肿瘤ECM并非静态结构，而是由胶原蛋白、纤连蛋白、透明质酸等成分动态构成的“信号网络”。CSCs通过高表达整合素（如Integrinαvβ3）与ECM结合，激活FAK/Src通路，促进其存活与侵袭；ECM的刚度（Stiffness）变化可通过力学感应分子（如YAP/TAZ）调控CSCs的干性基因表达。此外，ECM降解酶（如MMPs）可释放ECM结合的生长因子（如TGF-β、VEGF），进一步激活CSCs。

肿瘤干细胞龛的非细胞组分细胞因子与趋化因子龛中持续存在的炎症微环境是CSCs的重要调控因素。TNF-α、IL-1β等促炎因子可通过NF-κB通路激活CSCs的干性基因；IL-6则通过JAK2/STAT3信号形成“IL-6/STAT3/Snail”正反馈环路，促进CSCs的自我更新与EMT转化。趋化因子如CXCL12（SDF-1）与其受体CXCR4的相互作用，引导CSCs向转移器官归巢（如乳腺癌骨转移）。

肿瘤干细胞龛的非细胞组分低氧微环境肿瘤组织血管结构异常导致局部氧含量低于正常组织（通常<1%），形成“低氧龛”。低氧诱导因子（HIFs，如HIF-1α、HIF-2α）在低氧下稳定表达，通过调控下游靶基因（如Oct4、Nanog、Sox2）维持CSCs的自我更新能力；同时，HIFs可诱导CAFs、TAMs向CSCs表型转化，进一步扩大CSCs群体。

肿瘤干细胞龛的动态可塑性值得注意的是，肿瘤干细胞龛并非固定结构，而是与CSCs相互“塑造”的动态系统。CSCs可通过分泌外泌体（如含miR-21、miR-10b）调控基质细胞的活化，形成“CSCs-CAFs-TAMs”正反馈环路；治疗压力（如化疗、放疗）可进一步重塑龛组分，诱导CAFs高表达IL-6、TGF-β，促进CSCs进入休眠状态，这是肿瘤治疗耐受与复发的关键机制。三、肿瘤干细胞与肿瘤干细胞龛相互作用的分子机制：从信号对话到功能协同CSCs与龛的相互作用本质上是“细胞-微环境”的双向对话，通过分子信号通路的交叉调控，实现CSCs干性的维持、肿瘤进展的调控及治疗逃逸的发生。这一过程涉及多层次的分子机制，以下从信号通路、代谢重编程、表观遗传调控及免疫逃逸四个维度展开。

信号通路的交互调控：构建“CSCs-龛”正反馈网络CSCs与龛细胞通过旁分泌与自分泌信号形成复杂的调控环路，核心信号通路之间存在广泛交叉：-Wnt通路与CAFs的对话：CAFs分泌Wnt配体（如Wnt3a、Wnt5a）激活CSCs的Wnt/β-catenin通路，促进c-Myc、CyclinD1表达；同时，CSCs通过TGF-β1激活CAFs的NF-κB信号，诱导其分泌更多Wnt配体，形成“CAFs-Wnt-CSCs”正反馈。在结直肠癌中，这一环路突变驱动了超过90%的病例，是CSCs自我更新的核心机制。-Notch通路与内皮细胞的协同：肿瘤血管内皮细胞表达Jagged1，通过Notch受体激活邻近CSCs的Hes1基因，维持其未分化状态；而CSCs分泌的VEGF可促进血管生成，增加内皮细胞数量，形成“CSCs-内皮细胞-Notch”调控环。在脑胶质瘤中，这一机制使CSCs定位于血管旁，既获得营养又受到保护，是治疗抵抗的重要基础。

信号通路的交互调控：构建“CSCs-龛”正反馈网络-Hh通路与免疫细胞的互作：TAMs分泌的Shh配体激活CSCs的Hh通路，促进其增殖与存活；而CSCs表达的PD-L1与TAMs的PD-1结合，抑制其抗肿瘤活性，形成“免疫抑制-Hh激活-CSCs存活”的恶性循环。在基底细胞癌中，Hh抑制剂（如Vismodegib）虽能靶向CSCs，但龛中TAMs的代偿性分泌可导致耐药，提示需联合免疫治疗。

代谢重编程：龛为CSCs提供“代谢适配”肿瘤细胞的代谢重编程是Warburg效应的典型特征，而CSCs的代谢模式更具独特性，其能量代谢依赖龛的微环境支持：-糖代谢的“龛依赖”：CSCs主要通过氧化磷酸化（OXPHOS）而非糖酵解获取能量，这一过程依赖龛中的乳酸。CAFs通过糖酵解产生大量乳酸，通过单羧酸转运体1（MCT1）转运至CSCs，后者通过乳酸脱氢酶（LDH）将乳酸转化为丙酮酸进入TCA循环，实现“逆向Warburg效应”；同时，乳酸作为信号分子通过HIF-1α增强CSCs的干性。-脂质代谢的“龛供给”：在前列腺癌中，CAFs通过脂蛋白脂酶（LPL）将脂解产物（如游离脂肪酸）转运至CSCs，后者通过脂肪酸合成酶（FASN）合成脂质，维持膜完整性及信号分子（如脂质raft）的稳定性；饥饿条件下，CSCs还可通过自噬降解自身脂质，或在脂肪细胞丰富的微环境中直接摄取脂滴，以维持存活。

代谢重编程：龛为CSCs提供“代谢适配”-氨基酸代谢的“龛调控”：龛中的TAMs通过精氨酸酶1（ARG1）消耗微环境中的精氨酸，迫使CSCs激活内源性精氨酸合成通路（如ASS1表达），这一适应性变化使CSCs在营养剥夺条件下仍能维持干性；此外，谷氨酰胺是CSCs合成谷胱甘肽（GSH）的关键底物，龛成纤维细胞通过谷氨酰胺转运体（ASCT2）为CSCs提供支持，增强其抗氧化应激能力。

表观遗传调控：龛信号塑造CSCs的“表观记忆”龛中的信号分子可通过表观遗传修饰调控CSCs的基因表达，形成稳定的“干性记忆”：-DNA甲基化：CSCs中干性基因（如Oct4、Nanog）启动子区呈低甲基化状态，而分化抑制基因（如p16INK4a）呈高甲基化。龛分泌的TGF-β可诱导DNA甲基转移酶（DNMTs）表达，维持这一甲基化模式；在肝癌中，CAFs来源的miR-29a可靶向DNMT3A，抑制其表达，使CSCs中抑癌基因（如PTEN）重新甲基化失活，促进恶性进展。-组蛋白修饰：龛中的炎症因子（如IL-6）可通过JAK2/STAT3通路招募组蛋白乙酰转移酶（p300/CBP），使H3K27乙酰化（H3K27ac），激活CSCs中干性基因表达；而低氧诱导的HIF-1α可抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）活性，维持染色质开放状态，增强CSCs对化疗药物的耐受性。

表观遗传调控：龛信号塑造CSCs的“表观记忆”-非编码RNA调控：龛细胞分泌的外泌体是调控CSCs表观遗传的重要载体。在乳腺癌中，CAFs来源的外泌体miR-21可靶向CSCs中的PTEN，激活PI3K/Akt通路，促进其自我更新；而TAMs来源的外泌体miR-155通过抑制C/EBPβ表达，诱导CSCs的EMT转化，增强侵袭能力。

免疫逃逸协同：龛为CSCs构建“免疫特权屏障”CSCs的高免疫原性与免疫逃逸能力并存，这一矛盾特性依赖龛的微环境调控：-免疫检查点分子的“龛诱导”：CSCs表面高表达PD-L1、CTLA-4等免疫检查点分子，其表达受龛中TGF-β、IFN-γ的调控。在黑色素瘤中，TAMs分泌的TGF-β通过SMAD信号激活CSCs中PD-L1的转录，使其与CD8+T细胞的PD-1结合，抑制T细胞活化，形成“CSCs-TAMs-T细胞抑制”环路。-免疫抑制性细胞的“龛募集”：CSCs分泌的CCL2、CCL5等趋化因子可募集MDSCs、Tregs至肿瘤微环境，后者通过分泌IL-10、TGF-β及消耗精氨酸，抑制效应T细胞功能；同时，CAFs通过表达FAP、PDGF-BB招募TAMs，促进其M2型极化，进一步放大免疫抑制效应。

免疫逃逸协同：龛为CSCs构建“免疫特权屏障”-抗原呈递的“龛干扰”：CSCs可通过下调MHCI类分子表达，减少抗原呈递，逃逸CD8+T细胞识别；而龛中的基质金属蛋白酶（MMPs）可降解细胞间黏附分子（如ICAM-1），阻碍T细胞与CSCs的接触，形成“物理性免疫隔离”。02ONE肿瘤干细胞与肿瘤干细胞龛相互作用在肿瘤进展中的生物学意义

肿瘤干细胞与肿瘤干细胞龛相互作用在肿瘤进展中的生物学意义CSCs与龛的相互作用贯穿肿瘤发生、发展、转移及治疗的全过程，是理解肿瘤生物学行为的关键环节。

驱动肿瘤发生与恶性进展CSCs是肿瘤发生的“种子”，而龛为其提供“土壤”。在正常组织中，干细胞龛通过严格调控维持干细胞数量平衡；当致癌突变发生时，龛信号（如慢性炎症、机械力异常）可打破这一平衡，促进CSCs的异常扩增。例如，在慢性胰腺炎中，反复的炎症激活CAFs分泌IL-6，通过STAT3通路诱导胰腺导管上皮细胞发生EMT转化，获得CSCs特性，最终发展为胰腺癌。随着肿瘤进展，CSCs与龛的相互作用不断增强：CAFs重塑ECM形成“侵袭前沿”，引导CSCs突破基底膜；TAMs分泌MMPs降解ECM，为CSCs转移创造通道；内皮细胞通过Notch信号维持转移灶CSCs的干性，形成“转移龛”。

介导治疗抵抗与复发传统化疗、靶向药物主要杀伤快速增殖的肿瘤细胞，但对处于缓慢增殖或休眠状态的CSCs效果有限，这背后是龛的保护作用：-物理屏障介导的耐药：CAFs分泌的ECM形成致密的“纤维化屏障”，限制化疗药物（如紫杉醇、吉西他滨）渗透；同时，CSCs定位于血管旁或低氧区域，进一步减少药物暴露。-信号通路介导的耐药：龛持续激活CSCs的Wnt、Notch等通路，促进其表达ABC转运蛋白（如ABCG2），外排化疗药物；低氧诱导的HIF-1α可增强CSCs的DNA修复能力，抵抗放疗引起的DNA损伤。

介导治疗抵抗与复发-休眠介导的复发：治疗压力下，部分CSCs进入G0期休眠状态，定位于“骨龛”“脑龛”等保护性微环境中，逃避治疗；当龛信号（如炎症缓解、血管新生）变化时，休眠CSCs被重新激活，导致肿瘤复发。临床数据显示，乳腺癌患者在完成辅助化疗后，微小残留病灶中的CSCs数量与5年复发风险显著相关。

维持肿瘤异质性及可塑性CSCs通过不对称分裂产生具有不同分化潜能的子代细胞，形成肿瘤异质性；而龛信号可调控CSCs的分化方向，决定肿瘤细胞群体的组成。例如，在结直肠癌中，Wnt信号高表达的CSCs倾向于分化为腺癌细胞，而Notch信号激活的CSCs则分化为分泌黏液的杯状细胞，形成组织学异质性。更重要的是，CSCs可通过“可塑性”在不同状态间转换：非CSCs在龛信号（如TGF-β诱导的EMT）下可重新获得干性，而CSCs在分化信号下可失去干性；这一动态转换使肿瘤能适应治疗压力及微环境变化，是异质性的重要来源。03ONE靶向肿瘤干细胞与肿瘤干细胞龛相互作用的临床转化策略

靶向肿瘤干细胞与肿瘤干细胞龛相互作用的临床转化策略基于CSCs与龛相互作用机制的深入理解，靶向这一调控网络成为克服肿瘤治疗困境的新策略。其核心思路包括“清除CSCs”“破坏龛结构”“阻断信号对话”及“联合治疗”，目前已在临床前研究和早期临床试验中取得初步成效。

靶向肿瘤干细胞龛的组分-抑制CAFs活化：靶向CAFs的活化因子（如TGF-β抑制剂galunisertib）或表面标志物（如FAP抗体）可阻断其与CSCs的相互作用。在胰腺癌模型中，抗FAP抗体联合吉西他滨显著延长生存期，其机制为减少CAFs来源的IL-6，抑制CSCs自我更新。01-调节免疫微环境：抗PD-1/PD-L1抗体联合CSF-1R抑制剂（靶向TAMs）可重塑免疫抑制性龛，增强T细胞对CSCs的杀伤。在一项晚期黑色素瘤I期试验中，该联合方案使患者客观缓解率从单抗治疗的20%提升至45%，且CSCs比例显著下降。02-重塑ECM结构：透明质酸酶（如PEGPH20）可降解ECM中的透明质酸，降低肿瘤间质压力，促进药物渗透；在胰腺癌临床试验中，PEGPH20联合化疗使中位无进展生存期延长4.1个月，但需警惕出血风险。03

阻断CSCs与龛的信号通路No.3-Wnt通路抑制剂：如Porcupine抑制剂（LGK974）可阻断Wnt配体分泌，在结直肠癌、肺癌模型中抑制CSCs自我更新；Dickkopf-1（DKK1）抗体可拮抗Wnt受体激活，目前已进入实体瘤I期试验。-Notch通路抑制剂：γ-分泌酶抑制剂（如MRK003）可阻断Notch受体活化，在脑胶质瘤中减少血管旁CSCs数量；联合放疗可显著抑制肿瘤生长，但需注意肠道毒性。-Hh通路抑制剂：Smo抑制剂（如Vismodegib）已获批用于基底细胞癌，但实体瘤中易出现耐药；联合Hh通路下游Gli抑制剂（如GANT61）可克服耐药，在胰腺癌模型中显示出协同效应。No.2No.1

靶向代谢重编程与表观遗传调控-代谢干预：MCT1抑制剂（如AZD3965）可阻断乳酸转运，抑制CSCs的OXPHOS代谢；在乳腺癌模型中，该药物与化疗联用显著降低CSCs比例。FASN抑制剂（如TVB-2640）可抑制脂质合成，在前列腺癌中通过阻断CSCs的脂质代谢增强化疗敏感性。-表观遗传药物：DNMT抑制剂（如阿扎胞苷）可逆转CSCs中抑癌基因的高