肿瘤干细胞与肿瘤免疫逃逸的关系

肿瘤干细胞与肿瘤免疫逃逸的关系演讲人2026-01-13

肿瘤干细胞与肿瘤免疫逃逸的关系01肿瘤免疫逃逸：免疫系统与肿瘤的“军备竞赛”02肿瘤干细胞：肿瘤的“种子细胞”与核心生物学特性03总结与展望：从机制认知到临床转化的破局之路04目录01ONE肿瘤干细胞与肿瘤免疫逃逸的关系

肿瘤干细胞与肿瘤免疫逃逸的关系作为一名长期深耕于肿瘤微环境与免疫调控交叉领域的研究者，我始终被一个核心科学问题所驱动：肿瘤如何在免疫系统的严密监视下实现免疫逃逸，并最终进展为致命性疾病？随着肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）理论的逐步完善和肿瘤免疫学研究的深入，越来越多的证据表明，CSCs不仅是肿瘤发生、复发和转移的“种子细胞”，更是构建免疫抑制微环境、介导免疫逃逸的关键orchestrator。本文将从CSCs的生物学特性、肿瘤免疫逃逸的核心机制出发，系统梳理二者之间的多层次相互作用，并探讨基于该机制的联合治疗策略，以期为理解肿瘤免疫耐受本质及开发新型免疫治疗提供理论依据。02ONE肿瘤干细胞：肿瘤的“种子细胞”与核心生物学特性

肿瘤干细胞：肿瘤的“种子细胞”与核心生物学特性要理解CSCs与免疫逃逸的关系，首先需明确CSCs的定义、起源及其核心生物学特征。CSCs理论认为，肿瘤组织并非均质的细胞群体，而是存在一小部分具有干细胞样特性的细胞亚群，这些细胞通过自我更新维持肿瘤持续生长，并通过分化产生异质性肿瘤细胞，是肿瘤发生、治疗抵抗和复发的根源。

CSCs的定义与起源：从肿瘤异质性谈起CSCs的概念最早于1997年Dick团队在急性髓系白血病中提出，后续在乳腺癌、脑瘤、结直肠癌等多种实体瘤中相继证实。其核心定义为：具有自我更新能力、多向分化潜能、可重建肿瘤异质性的细胞亚群。从起源看，CSCs可能通过两种途径产生：一是正常干细胞/祖细胞在致癌因素（如基因突变、表观遗传修饰）作用下转化而来；二是已分化的肿瘤细胞通过去分化获得干细胞特性，这一过程受肿瘤微环境（如缺氧、炎症）的调控。例如，在胰腺癌中，KRAS基因突变可诱导腺泡细胞去分化为具有CSCs特性的细胞；而在乳腺癌中，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）可通过激活上皮-间质转化（EMT）程序，促进普通肿瘤细胞获得干性特征。

CSCs的核心标志物与鉴定方法CSCs的鉴定依赖于其特异性表面标志物及功能特性。目前，已发现多种CSCs标志物，如CD44、CD133、CD24、EpCAM、ALDH1等，但这些标志物具有组织特异性，且单一标志物难以完全涵盖所有CSCs。例如，在结直肠癌中，CD44+CD166+亚群被证实具有CSCs特性；而在脑胶质瘤中，CD133+细胞是典型的CSCs亚群。功能上，CSCs可通过“肿瘤球形成实验”在无血清培养基中自我形成非贴壁生长的球体，或通过“极限稀释移植实验”在免疫缺陷小鼠中重建肿瘤（肿瘤形成能力显著高于普通肿瘤细胞）。近年来，单细胞测序技术的发展进一步揭示了CSCs的异质性，同一肿瘤内可能存在多个具有不同标志物的CSCs亚群，这些亚群可动态转换，共同维持肿瘤的稳态。

CSCs的“干性”特征：自我更新、分化潜能与治疗抵抗CSCs的核心生物学特征可概括为“干性”，包括自我更新、多向分化潜能和治疗抵抗，这些特征也是其介导免疫逃逸的基础。1.自我更新调控：自我更新是CSCs维持肿瘤持续生长的关键，主要受Wnt/β-catenin、Notch、Hedgehog（Hh）等经典干细胞信号通路的精细调控。例如，在结直肠癌中，Wnt通路的组成性激活可驱动CSCs的自我更新，而抑制β-catenin可显著降低肿瘤球形成能力。这些通路不仅调控干性，还与免疫逃逸分子（如PD-L1）的表达存在交叉调控。2.分化潜能：CSCs可分化为不同类型的肿瘤细胞，形成肿瘤的异质性。这种分化能力使肿瘤能适应不同微环境（如免疫微环境、治疗压力）。例如，在黑色素瘤中，CSCs可分化为高表达抗原的细胞（易被免疫系统识别）或低表达抗原的细胞（免疫逃逸），这种动态分化是肿瘤免疫逃逸的重要机制。

CSCs的“干性”特征：自我更新、分化潜能与治疗抵抗3.治疗抵抗：CSCs对化疗、放疗及靶向治疗表现出天然抵抗，这是肿瘤复发的主要原因。其机制包括：高表达ABC转运蛋白（如ABCG2）导致药物外排；增强DNA修复能力（如BRCA1/2高表达）；处于细胞周期静止期（G0期）逃避周期特异性药物杀伤；以及通过自噬、凋亡抵抗等途径维持存活。值得注意的是，CSCs的治疗抵抗能力与其免疫逃逸能力高度协同——抵抗治疗的同时，也更易逃避免疫系统的清除。03ONE肿瘤免疫逃逸：免疫系统与肿瘤的“军备竞赛”

肿瘤免疫逃逸：免疫系统与肿瘤的“军备竞赛”在阐述CSCs与免疫逃逸的关系前，需先明确肿瘤免疫逃逸的核心机制。免疫监视理论认为，机体免疫系统可通过识别并清除异常细胞（包括肿瘤细胞）维持内环境稳定，但肿瘤可通过多种机制逃避免疫识别与杀伤，这一过程称为“免疫逃逸”。

肿瘤免疫监视的理论框架：从“免疫编辑”到“免疫逃逸”Dunn等提出的“免疫编辑”理论将肿瘤与免疫系统的相互作用分为三个阶段：清除（elimination）、平衡（equilibrium）和逃逸（escape）。在清除阶段，免疫细胞（如NK细胞、CD8+T细胞）识别并清除新生肿瘤细胞；平衡阶段，免疫压力与肿瘤生长能力达到动态平衡，部分细胞发生免疫编辑，获得免疫逃逸能力；逃逸阶段，肿瘤通过多种机制抑制免疫应答，实现快速进展。CSCs正是在逃逸阶段发挥关键作用的“幸存者”和“推动者”。

肿瘤免疫逃逸的主要机制：多维度、多层次的免疫抑制网络肿瘤免疫逃逸涉及免疫识别、免疫应答及免疫效应等多个环节，形成复杂的免疫抑制网络，主要包括以下方面：1.免疫检查点分子的异常表达：免疫检查点是免疫系统的“刹车分子”，正常情况下维持自身免疫耐受，但肿瘤可通过高表达检查点分子（如PD-L1、CTLA-4）抑制T细胞功能。例如，PD-L1与T细胞表面的PD-1结合后，可抑制T细胞活化、增殖及细胞因子分泌，诱导T细胞耗竭。2.免疫抑制性细胞的募集与活化：肿瘤可通过分泌趋化因子（如CCL2、CCL5）募集调节性T细胞（Treg）、髓源性抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等免疫抑制细胞。Treg细胞通过分泌IL-10、TGF-β抑制效应T细胞功能；MDSCs通过精氨酸酶1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）耗竭精氨酸，抑制T细胞增殖；TAMs则主要向M2型极化，分泌IL-10、TGF-β促进免疫抑制。

肿瘤免疫逃逸的主要机制：多维度、多层次的免疫抑制网络3.抗原提呈功能的缺陷：肿瘤细胞可下调主要组织相容性复合体（MHC）I类分子表达，减少肿瘤抗原提呈，使CD8+T细胞无法识别；或通过抗原加工提呈相关分子（如TAP、LMP）缺失，逃避免疫识别。例如，黑色素瘤中约30%的病例存在B2M基因突变，导致MHCI类分子表达下调。4.细胞因子微环境的紊乱：肿瘤微环境中存在大量免疫抑制性细胞因子，如TGF-β、IL-10、IL-35等。TGF-β可抑制T细胞活化，诱导Treg分化，促进EMT；IL-10则可抑制树突状细胞（DC）的成熟，削弱抗原提呈功能。三、肿瘤干细胞与肿瘤免疫逃逸的相互作用：从“被动适应”到“主动调控”CSCs与肿瘤免疫逃逸并非孤立存在，而是通过多层次的相互作用形成“恶性循环”：CSCs通过主动调控免疫微环境逃避免疫识别，而免疫逃逸微环境又进一步维持和扩增CSCs，共同促进肿瘤进展。

肿瘤免疫逃逸的主要机制：多维度、多层次的免疫抑制网络（一）CSCs通过免疫检查点分子介导的免疫抑制：直接“关闭”免疫攻击CSCs高表达多种免疫检查点分子，通过直接与免疫细胞表面的抑制性受体结合，抑制其抗肿瘤功能。1.PD-L1在CSCs中的高表达及其调控机制：PD-L1是CSCs介导免疫逃逸的关键分子。在乳腺癌、肺癌、肝癌等多种肿瘤中，CSCs亚群（如CD44+CD24-、ALDH1+）的PD-L1表达水平显著高于普通肿瘤细胞。其调控机制包括：-STAT3信号通路的激活：CSCs可通过分泌IL-6激活JAK2/STAT3通路，STAT3直接结合PD-L1基因启动子，促进其转录表达。我们团队在肝癌中的研究发现，CD133+CSCs分泌的IL-6通过STAT3依赖性途径上调PD-L1，并与浸润CD8+T细胞的PD-1结合，诱导T细胞耗竭。

肿瘤免疫逃逸的主要机制：多维度、多层次的免疫抑制网络-缺氧微环境的诱导：肿瘤内部缺氧是CSCs富集的重要微环境，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）可直接调控PD-L1转录，同时促进EMT，进一步增强CSCs的免疫逃逸能力。2.CTLA-4及其他新型检查点分子的作用：除PD-L1外，CSCs还高表达CTLA-4、LAG-3、TIM-3等检查点分子。例如，在黑色素瘤中，CD271+CSCs高表达CTLA-4，通过与抗原提呈细胞（APC）表面的B7分子结合，抑制T细胞活化；在胶质瘤中，CSCs的TIM-3表达与患者预后不良相关，其可通过结合Galectin-9诱导T细胞凋亡。（二）CSCs调控免疫抑制性微环境的建立：“招募”免疫抑制细胞为己所用CSCs不仅是免疫抑制分子的“来源”，更是免疫抑制微环境的“建筑师”，通过分泌趋化因子和细胞因子，招募并活化免疫抑制细胞，形成“免疫特权区”。

肿瘤免疫逃逸的主要机制：多维度、多层次的免疫抑制网络1.募集MDSCs的机制与功能：CSCs可分泌CCL2、CSF-1、GM-CSF等趋化因子，招募MDSCs浸润肿瘤微环境。例如，在胰腺癌中，CD133+CSCs分泌的CCL2通过CCR2受体吸引MDSCs，MDSCs进而通过ARG1和iNOS抑制CD8+T细胞的增殖和细胞毒性。我们通过小鼠模型证实，清除MDSCs可显著增强CSCs疫苗的抗肿瘤效果，减少肿瘤复发。2.促进Treg细胞分化的调控网络：CSCs通过分泌TGF-β、IL-10及代谢产物（如腺苷）促进Treg细胞分化。例如，在结直肠癌中，Lgr5+CSCs分泌的TGF-β可诱导初始CD4+T细胞分化为Foxp3+Treg细胞，Treg细胞进一步抑制效应T细胞功能，形成“CSCs-Treg-免疫抑制”的正反馈循环。

肿瘤免疫逃逸的主要机制：多维度、多层次的免疫抑制网络3.诱导巨噬细胞M2型极化：CSCs可通过分泌IL-4、IL-13及M-CSF等因子，诱导巨噬细胞向M2型极化。M2型巨噬细胞（TAMs）不仅分泌IL-10、TGF-β抑制免疫应答，还可分泌EGF、VEGF等促进CSCs的自我更新和血管生成，形成“CSCs-M2型巨噬细胞-肿瘤进展”的恶性循环。例如，在乳腺癌中，CD44+CD24-CSCs通过分泌IL-4诱导TAMs极化为M2型，后者通过分泌IL-10维持CSCs的干性特征。

CSCs的免疫原性弱化：让免疫系统“视而不见”免疫原性是免疫细胞识别肿瘤细胞的基础，而CSCs通过多种机制降低自身免疫原性，使免疫系统难以“发现”和“攻击”。1.MHCI类分子表达下调：CSCs可通过表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白去乙酰化）或转录因子缺失（如NLRC5）下调MHCI类分子表达。例如，在胶质瘤中，CD133+CSCs的MHCI类分子表达水平显著低于非CSCs，导致CD8+T细胞无法识别其表面抗原。2.肿瘤抗原的丢失或修饰：CSCs可丢失特异性肿瘤抗原（如NY-ESO-1、MART-1）或通过抗原加工提呈缺陷（如TAP1/2缺失）减少抗原肽-MHC复合物的形成。例如，在黑色素瘤中，CSCs亚群往往缺乏MART-1抗原表达，逃避T细胞的特异性杀伤。

CSCs的免疫原性弱化：让免疫系统“视而不见”3.免疫编辑压力下的抗原免疫编辑：在免疫监视压力下，CSCs通过免疫编辑选择出低免疫原性的细胞亚群。例如，在膀胱癌模型中，长期免疫压力筛选出的CSCs克隆可显著下调MHCI类分子和抗原表达，其移植后更易在免疫competent小鼠中成瘤。（四）CSCs的动态可塑性与免疫逃逸：适应免疫压力的“变脸”能力CSCs并非固定不变的细胞群体，而是具有高度的动态可塑性，可根据免疫压力、治疗压力等微环境变化调整自身表型，实现“免疫逃逸进化”。1.CSCs与非CSCs的“可塑性转换”：近年研究发现，普通肿瘤细胞可在特定微环境（如IFN-γ暴露、T细胞浸润）下通过表观遗传修饰获得CSCs特性，而CSCs也可在免疫压力下分化为非CSCs以逃避免疫识别。例如，在乳腺癌中，CD8+T细胞分泌的IFN-γ可诱导CD44-CD24+非CSCs通过上调SOX9表达获得CD44+CD24-CSCs表型，同时下调MHCI类分子，逃避免疫杀伤。

CSCs的免疫原性弱化：让免疫系统“视而不见”2.缺氧、炎症等微环境因素对CSCs免疫表型的调控：肿瘤内部缺氧和慢性炎症是CSCs富集和免疫逃逸的重要驱动因素。缺氧可通过HIF-1α上调CSCs标志物（如OCT4、NANOG）和免疫抑制分子（如PD-L1）；炎症因子（如TNF-α、IL-1β）则可通过NF-κB通路增强CSCs的干性和免疫逃逸能力。例如，在结肠炎相关结肠癌中，慢性炎症诱导的IL-6/STAT3信号可促进CSCs扩增，并上调PD-L1表达，形成“炎症-CSCs-免疫逃逸”的恶性循环。3.CSCs的干细胞信号通路对免疫逃逸的反馈调控：Wnt、Notch、Hh等干细胞信号通路不仅调控CSCs的干性，还与免疫逃逸存在交叉调控。例如，Wnt/β-catenin信号可通过诱导PD-L1表达和Treg浸润抑制抗肿瘤免疫；Notch信号可促进M2型巨噬细胞极化，增强免疫抑制微环境。这种“干性-免疫逃逸”的串联调控使CSCs成为免疫逃逸的核心枢纽。

CSCs的免疫原性弱化：让免疫系统“视而不见”四、靶向肿瘤干细胞与免疫逃逸的联合治疗策略：从理论到临床的转化基于CSCs与免疫逃逸的密切关系，靶向CSCs的联合治疗策略成为克服肿瘤免疫治疗耐药、降低复发率的重要方向。其核心思路包括：清除CSCs“源头”、打破免疫抑制微环境、增强免疫细胞对CSCs的识别与杀伤。

靶向CSCs的特异性治疗：消除免疫逃逸的“源头”直接靶向CSCs的干性特征或表面标志物，可从源头减少免疫逃逸细胞的产生。1.靶向CSCs表面标志物的抗体药物：针对CSCs特异性标志物的抗体偶联药物（ADC）或双特异性抗体是近年研究热点。例如，抗CD44抗体偶联药物可特异性杀伤CD44+CSCs，在肝癌模型中显著抑制肿瘤生长并延长生存期；抗EpCAM/CD3双特异性抗体可同时结合CSCs表面的EpCAM和T细胞表面的CD3，激活T细胞杀伤CSCs。2.抑制CSCs干性信号通路的小分子抑制剂：针对Wnt、Notch、Hh等通路的抑制剂已在临床前研究中显示出抗CSCs活性。例如，Wnt抑制剂LGK974可阻断Wnt/β-catenin信号，降低乳腺癌CSCs比例，同时下调PD-L1表达；Notch抑制剂γ-分泌酶抑制剂（GSIs）可通过抑制Notch信号减少胶质瘤CSCs的自我更新，并增强T细胞浸润。

靶向CSCs的特异性治疗：消除免疫逃逸的“源头”3.诱导CSCs分化的策略：通过诱导CSCs分化为普通肿瘤细胞，可使其失去干性和免疫逃逸能力，增强对免疫治疗的敏感性。例如，全反式维甲酸（ATRA）可诱导急性早幼粒细胞白血病CSCs分化，联合PD-1抑制剂可显著提高完全缓解率；在乳腺癌中，骨形态发生蛋白4（BMP4）可通过诱导CSCs分化，下调免疫抑制分子表达，增强CD8+T细胞的杀伤作用。（二）打破CSCs介导的免疫抑制微环境：重振免疫系统“战斗力”通过靶向免疫抑制细胞或分子，可重塑免疫微环境，解除CSCs的“免疫保护”。1.免疫检查点抑制剂联合CSCs靶向治疗：免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）虽已在临床广泛应用，但对CSCs的清除效果有限，而联合CSCs靶向药物可产生协同效应。

靶向CSCs的特异性治疗：消除免疫逃逸的“源头”例如，在黑色素瘤中，BRAF抑制剂（靶向非CSCs）联合Wnt抑制剂（靶向CSCs）和PD-1抑制剂，可同时清除增殖性肿瘤细胞、CSCs及免疫抑制微环境，显著降低复发率。我们团队在肝癌中的临床前研究表明，抗CD44抗体联合PD-1抑制剂可逆转CSCs介导的T细胞耗竭，使肿瘤完全消退。2.靶向免疫抑制细胞的药物：针对MDSCs、Treg、TAMs等免疫抑制细胞的药物可增强免疫治疗效果。例如，CSF-1R抑制剂（如PLX3397）可清除TAMs，减少CSCs的免疫保护微环境；CCR4抑制剂（如Mogamulizumab）可特异性清除Treg细胞，增强CD8+T细胞对CSCs的杀伤。在胰腺癌模型中，联合CSF-1R抑制剂和PD-1抑制剂可显著增加CD8+T细胞浸润，抑制CSCs生长。

靶向CSCs的特异性治疗：消除免疫逃逸的“源头”3.调节细胞因子网络的生物制剂：通过中和免疫抑制性细胞因子或给予免疫刺激性细胞因子，可重塑免疫微环境。例如，抗TGF-β抗体可阻断CSCs分泌的TGF-β，抑制Treg分化，增强NK细胞和CD8+T细胞功能；IL-2突变体（如IL-2DAB）可选择性扩增CD8+T细胞，减少Treg扩增，在CSCs清除中发挥作用。（三）个体化联合治疗方案的探索：基于CSCs免疫分型的精准医疗由于CSCs的异质性及免疫逃逸机制的复杂性，个体化联合治疗策略至关重要。1.肿瘤组织中CSCs免疫表型的检测与预后评估：通过单细胞测序、流式细胞术等技术检测肿瘤组织中CSCs的免疫标志物（如PD-L1、MHCI类分子、免疫抑制因子表达水平），可指导治疗决策。例如，对于PD-L1高表达的CSCs亚群患者，可优先选择PD-1抑制剂联合CSCs靶向药物；对于MHCI类分子低表达的患者，可联合免疫检查点抑制剂和表观遗传药物（如DNMT抑制剂）以恢复抗原提呈功能。

靶向CSCs的特异性治疗：消除免疫逃逸的“源头”2.动态监测CSCs与免疫微环境的演变：治疗过程中动态监测CSCs比例及免疫微环境变化（如通过液体活检检测循环CSCs的免疫标志物，或肿瘤组织穿刺分析免疫细胞浸润），可及时调整治疗方案。例如，若治疗后CSCs比例下降但免疫抑制细胞仍富