肿瘤干细胞与肿瘤免疫微环境对话新机制

202X演讲人2026-01-12肿瘤干细胞与肿瘤免疫微环境对话新机制01引言：肿瘤干细胞与免疫微环境互作的研究背景与意义02肿瘤干细胞的生物学特性及其在肿瘤进展中的核心作用03肿瘤免疫微环境的构成与功能04肿瘤干细胞与肿瘤免疫微环境的对话机制05基于CSCs-TIME对话机制的新型治疗策略06挑战与展望07总结目录肿瘤干细胞与肿瘤免疫微环境对话新机制01PARTONE引言：肿瘤干细胞与免疫微环境互作的研究背景与意义引言：肿瘤干细胞与免疫微环境互作的研究背景与意义肿瘤作为一类复杂的系统性疾病，其发生、发展、转移及耐药性的形成，本质上是肿瘤细胞与宿主微环境长期动态博弈的结果。在肿瘤细胞群体中，存在一小类具有自我更新、多向分化潜能、高侵袭转移能力及治疗抵抗特性的细胞亚群，即肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）。CSCs被认为是肿瘤起始、复发和转移的“种子细胞”，其生物学特性决定了肿瘤的恶性表型和临床预后。与此同时，肿瘤免疫微环境（TumorImmuneMicroenvironment,TIME）作为肿瘤细胞赖以生存的“土壤”，由免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞、髓系来源抑制细胞等）、基质细胞（如成纤维细胞、内皮细胞）、细胞因子、趋化因子及细胞外基质（ECM）等构成，通过复杂的网络调控肿瘤免疫监视与免疫逃逸。引言：肿瘤干细胞与免疫微环境互作的研究背景与意义近年来，随着肿瘤免疫治疗的突破性进展（如PD-1/PD-L1抑制剂、CAR-T细胞疗法等），TIME在肿瘤治疗中的核心地位已获得广泛认可。然而，临床实践发现，部分患者对免疫治疗响应不佳或易产生耐药，这一现象与CSCs在TIME中的独特作用密切相关。CSCs不仅通过免疫逃逸机制逃避免疫清除，还能主动“教育”并重塑TIME，使其向免疫抑制状态转化，从而促进肿瘤进展。因此，深入解析CSCs与TIME的“对话”机制，不仅有助于揭示肿瘤免疫逃逸和耐药性的本质，更为开发以CSCs和TIME为靶点的联合治疗策略提供了新的理论依据。作为一名长期从事肿瘤微环境研究的科研工作者，我在实验室中多次观察到：当用化疗药物处理肿瘤模型时，残留的CSCs会迅速上调免疫检查分子（如PD-L1）并分泌大量免疫抑制因子（如IL-10、TGF-β），引言：肿瘤干细胞与免疫微环境互作的研究背景与意义同时招募调节性T细胞（Tregs）和髓系来源抑制细胞（MDSCs）浸润，形成一道“免疫保护屏障”。这种现象让我深刻意识到，CSCs与TIME的对话并非简单的“被动适应”，而是主动的、双向的“协同进化”。本文将从CSCs的生物学特性、TIME的构成与功能入手，系统阐述二者对话的最新分子机制，并探讨其临床转化价值与应用挑战。02PARTONE肿瘤干细胞的生物学特性及其在肿瘤进展中的核心作用1肿瘤干细胞的定义与表面标志物CSCs的理论源于干细胞生物学，其核心定义是“一小类能够自我更新并分化产生异质性肿瘤细胞子群的细胞”。与正常干细胞相似，CSCs具有自我更新（Self-renewal）和不对称分裂（Asymmetricdivision）的能力，但二者在调控机制上存在本质区别：正常干细胞的自我更新受到精密的时空限制，而CSCs的自我更新则呈现“失控”状态，导致肿瘤无限增殖。目前，CSCs的鉴定主要依赖表面标志物、侧群（SidePopulation,SP）表型、干细胞相关基因表达及功能性实验（如体内成瘤能力）。不同肿瘤类型的CSCs表面标志物存在异质性：例如，乳腺癌中CD44+CD24-/low表型被广泛用于鉴定CSCs；结直肠癌中CD133、1肿瘤干细胞的定义与表面标志物CD44及LGR5是关键的CSCs标志物；胶质母细胞瘤中CD133和CD15（LewisX）富集CSCs群体；胰腺癌则以CD44+CD24+ESA+为特征。值得注意的是，这些标志物并非绝对特异，部分标志物（如CD44）也在正常干细胞或激活的免疫细胞中表达，因此需结合功能性实验（如球形成实验、体内移植成瘤实验）进行综合鉴定。2肿瘤干细胞的自我更新与分化调控自我更新是CSCs的核心特性，其调控网络涉及多条经典信号通路，包括Wnt/β-catenin、Hedgehog（Hh）、Notch及PI3K/AKT/mTOR等。这些通路在正常干细胞发育中发挥关键作用，但在CSCs中常被异常激活，促进其恶性表型。以Wnt/β-catenin通路为例：在正常肠上皮中，Wnt信号通过维持隐窝干细胞（如LGR5+细胞）的自我更新调控肠道上皮稳态；而在结直肠癌中，APC基因突变导致β-catenin降解障碍，使其在细胞内蓄积并激活下游靶基因（如c-Myc、CyclinD1），驱动CSCs自我更新，促进肿瘤发生。Notch通路则通过相邻细胞间的受体-配体相互作用（如Notch1与Jagged1）调控细胞命运决定：在乳腺癌中，Notch1信号激活促进CSCs维持“干细胞态”，抑制其向luminal上皮细胞分化，导致肿瘤恶性进展。2肿瘤干细胞的自我更新与分化调控此外，表观遗传调控（如DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA）在CSCs自我更新中也扮演重要角色。例如，CSCs中DNA甲基转移酶（DNMT1）高表达导致抑癌基因（如p16INK4a）启动子hypermethylation，使其沉默；而microRNA-21（miR-21）通过靶向PTEN（PI3K/AKT通路的负调控因子）激活AKT信号，增强CSCs的自我更新能力。3肿瘤干细胞的耐药性与转移能力CSCs的耐药性是肿瘤治疗失败的关键原因。其耐药机制主要包括：（1）药物外排泵高表达：如ABC转运体（ABCG2、ABCB1）能将化疗药物（如多柔比星、紫杉醇）泵出细胞，降低细胞内药物浓度；（2）DNA损伤修复增强：CSCs高表达RAD51、BRCA1等DNA修复基因，增强对放疗和DNA损伤类药物的抵抗；（3）抗凋亡信号激活：如BCL-2、Survivin高表达抑制细胞凋亡；（4）静止期细胞比例增加：部分CSCs处于G0期静止状态，不参与细胞周期，对作用于增殖期细胞的化疗药物不敏感。在转移能力方面，CSCs通过“上皮-间质转化”（Epithelial-MesenchymalTransition,EMT）获得侵袭和迁移能力。EMT过程中，上皮标志物（如E-cadherin）表达下调，3肿瘤干细胞的耐药性与转移能力间质标志物（如N-cadherin、Vimentin）表达上调，细胞间连接松散，运动能力增强。此外，CSCs还能通过“血管模拟”（VasculogenicMimicry）形成血管样结构，为肿瘤提供血液供应；或通过“休眠-觉醒”机制在远隔器官（如肺、肝）长期潜伏，在适宜条件下重新增殖形成转移灶。4肿瘤干细胞与肿瘤异质性的关系肿瘤异质性是肿瘤治疗面临的主要挑战之一，而CSCs被认为是肿瘤异质性的“源头”。通过不对称分裂，CSCs一方面产生新的CSCs以维持自身群体，另一方面产生具有分化潜能的progenitor细胞，最终分化为不同表型的肿瘤细胞（如增殖细胞、侵袭细胞、耐药细胞），形成高度异质的肿瘤细胞群体。例如，在黑色素瘤中，CD271+CSCs主要位于肿瘤侵袭前沿，驱动局部侵袭；而CD271-细胞则位于肿瘤中心，主要参与增殖。这种空间异质性导致不同区域的肿瘤细胞对治疗的敏感性存在差异，为根治肿瘤带来困难。03PARTONE肿瘤免疫微环境的构成与功能1免疫细胞的组成与功能TIME中的免疫细胞是调控肿瘤免疫应答的核心组分，包括适应性免疫细胞（T细胞、B细胞）和固有免疫细胞（巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞、MDSCs等），不同细胞亚群通过相互作用形成复杂的免疫网络。1免疫细胞的组成与功能1.1T细胞：抗肿瘤免疫的核心效应细胞T细胞是抗肿瘤免疫的主要执行者，根据功能可分为细胞毒性T细胞（CD8+CTL）、辅助性T细胞（CD4+Th）、调节性T细胞（Tregs）等。CD8+CTL通过识别肿瘤细胞表面的MHCI类分子提呈的抗原，释放穿孔素、颗粒酶等物质直接杀伤肿瘤细胞；CD4+Th细胞通过分泌细胞因子（如IFN-γ、IL-2）辅助CD8+CTL活化及B细胞抗体产生；而Tregs（CD4+CD25+Foxp3+）则通过分泌IL-10、TGF-β及表达CTLA-4等分子抑制免疫应答，促进免疫逃逸。在TIME中，CD8+T细胞的浸润程度与患者预后正相关，而Tregs的浸润则往往预示不良预后。1免疫细胞的组成与功能1.2巨噬细胞：M1/M2极化与免疫微环境重塑巨噬细胞是TIME中丰度最高的免疫细胞之一，根据极化状态可分为M1型（经典活化型）和M2型（替代活化型）。M1型巨噬细胞由IFN-γ、LPS等诱导激活，高表达MHCII类分子和IL-12，通过分泌NO、ROS及TNF-α发挥抗肿瘤作用；M2型巨噬细胞由IL-4、IL-13、IL-10等诱导激活，高表达CD163、CD206及TGF-β，通过促进血管生成、抑制免疫应答及促进组织修复发挥促肿瘤作用。在TIME中，肿瘤细胞可通过分泌CSF-1、IL-10等因子诱导巨噬细胞向M2型极化，形成“肿瘤相关巨噬细胞”（Tumor-AssociatedMacrophages,TAMs），后者不仅促进肿瘤生长，还通过分泌基质金属蛋白酶（MMPs）促进肿瘤侵袭转移。1免疫细胞的组成与功能1.2巨噬细胞：M1/M2极化与免疫微环境重塑3.1.3髓系来源抑制细胞（MDSCs）：免疫抑制的“主力军”MDSCs是一群未成熟的髓系细胞，在肿瘤患者外周血、骨髓及肿瘤组织中显著扩增，根据形态可分为单核型（M-MDSCs）和粒细胞型（G-MDSCs）。MDSCs通过多种机制抑制免疫应答：（1）精氨酸酶1（ARG1）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）消耗微环境中的精氨酸和L-精氨酸，抑制T细胞增殖；（2）分泌TGF-β、IL-10等免疫抑制性细胞因子；（3）通过PD-L1等分子直接抑制T细胞活化；（4）诱导Tregs分化。在TIME中，MDSCs的浸润水平与肿瘤负荷及免疫治疗抵抗密切相关。1免疫细胞的组成与功能1.4其他免疫细胞树突状细胞（DCs）是抗原提呈的主要细胞，在TIME中常因成熟障碍（如低表达CD80/CD86、高表达PD-L1）导致T细胞活化无能；自然杀伤细胞（NK细胞）通过识别肿瘤细胞表面的应激分子（如MICA/B）发挥杀伤作用，但TIME中TGF-β、前列腺素E2（PGE2）等因子可抑制NK细胞活性；B细胞可通过分泌抗体参与抗肿瘤免疫，但部分B细胞（如调节性B细胞，Bregs）通过分泌IL-10促进免疫抑制。2基质细胞与细胞外基质的调控作用除免疫细胞外，TIME中的基质细胞和ECM也通过多种机制参与肿瘤进展。2基质细胞与细胞外基质的调控作用2.1癌相关成纤维细胞（CAFs）CAFs是肿瘤基质中最主要的细胞类型，由正常成纤维细胞被肿瘤细胞“激活”而来，标志物包括α-SMA、FAP、S100A4等。CAFs通过分泌生长因子（如HGF、FGF）、细胞因子（如IL-6、CXCL12）及ECM成分促进肿瘤细胞增殖、侵袭和血管生成；同时，CAFs还能通过代谢重编程（如分泌酮体、乳酸）支持CSCs的生存和自我更新。此外，CAFs形成的“物理屏障”可阻碍免疫细胞浸润，限制免疫治疗效果。2基质细胞与细胞外基质的调控作用2.2血管内皮细胞与血管生成肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移的前提，由血管内皮细胞（ECs）在血管生成因子（如VEGF、FGF）作用下形成新生血管。TIME中，肿瘤细胞和CAFs高表达VEGF，通过与ECs表面的VEGFR2结合促进血管内皮增殖和迁移。异常的新生血管结构紊乱、通透性增加，不仅导致肿瘤组织缺氧，还促进免疫细胞浸润障碍。2基质细胞与细胞外基质的调控作用2.3细胞外基质（ECM）的重塑ECM是由胶原蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白、糖胺聚糖等组成的复杂网络，在TIME中不仅提供结构支持，还通过整合素（Integrin）等受体调控肿瘤细胞信号转导。CSCs和CAFs可通过分泌MMPs（如MMP2、MMP9）和基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）降解ECM，为肿瘤细胞侵袭转移提供“通道”；同时，降解后的ECM片段（如胶原片段）可作为“损伤相关分子模式”（DAMPs）激活Toll样受体（TLRs）信号，促进炎症反应和免疫抑制。3细胞因子与趋化因子的网络调控细胞因子和趋化因子是TIME中细胞间通讯的“信使”，通过自分泌和旁分泌方式形成复杂的调控网络。例如，肿瘤细胞分泌的IL-6可激活JAK/STAT信号，促进CSCs自我更新并诱导Tregs分化；TGF-β不仅促进CSCs的EMT和转移，还能抑制DCs成熟及NK细胞活性；CXCL12（SDF-1）通过与CSCs和免疫细胞表面的CXCR4结合，招募CSCs定位于“转移niche”（如骨髓、肺），同时抑制T细胞浸润。这些因子相互协同，共同维持TIME的免疫抑制状态。04PARTONE肿瘤干细胞与肿瘤免疫微环境的对话机制肿瘤干细胞与肿瘤免疫微环境的对话机制CSCs与TIME的对话并非单向的“肿瘤细胞影响微环境”，而是双向的“协同进化”：CSCs通过分泌因子、表达免疫检查分子等方式重塑TIME，使其向免疫抑制状态转化；而TIME中的免疫细胞、基质细胞及ECM又通过旁分泌信号调控CSCs的自我更新、分化和耐药性。这种对话涉及分子、细胞及微环境多个层面，是肿瘤免疫逃逸和进展的核心驱动力。1细胞因子与趋化因子介导的对话4.1.1IL-6/STAT3信号轴：CSCs与免疫抑制微环境的“双向放大器”IL-6是CSCs与TIME对话的关键介质，主要由肿瘤细胞、CAFs和TAMs分泌。在CSCs中，IL-6通过与IL-6R结合，激活JAK2/STAT3信号，促进CSCs自我更新（如上调Nanog、Sox2等干细胞因子）和耐药性（如上调BCL-2、Survivin）。与此同时，STAT3激活可诱导CSCs分泌更多IL-6，形成“自分泌正反馈环路”。在TIME中，IL-6不仅直接抑制CD8+T细胞的细胞毒活性，还通过诱导Th17细胞分化（分泌IL-17）和Tregs扩增（分泌IL-10）促进免疫抑制。此外，IL-6还可激活巨噬细胞的STAT3信号，促使其向M2型极化，进一步释放IL-10、TGF-β等因子，形成“CSCs-IL-6-巨噬细胞-M2极化”的级联放大效应。1细胞因子与趋化因子介导的对话4.1.2TGF-β：EMT、免疫抑制与CSCs的“多功能调控者”TGF-β是另一类关键的对话分子，由CSCs、TAMs、CAFs等多种细胞分泌。在CSCs中，TGF-β通过Smad和非Smad（如PI3K/AKT、MAPK）信号通路促进EMT，上调Snail、Slug、Twist等转录因子，增强CSCs的侵袭转移能力；同时，TGF-β还能维持CSCs的“干细胞态”，通过抑制Wnt通路的负调控因子（如DKK1）增强自我更新。在TIME中，TGF-β通过多重机制抑制免疫应答：（1）抑制DCs的成熟和抗原提呈能力；（2）抑制CD8+T细胞的增殖和细胞因子分泌；（3）诱导Tregs和MDSCs分化；（4）抑制NK细胞的细胞毒活性。值得注意的是，TGF-β还可促进CAFs分泌ECM成分，形成物理屏障阻碍免疫细胞浸润，进一步加剧免疫抑制。1细胞因子与趋化因子介导的对话4.1.3CSF-1/CSF-1R信号：TAMs极化与CSCs的自我更新调控CSF-1（集落刺激因子-1）由CSCs和肿瘤细胞分泌，通过与巨噬细胞表面的CSF-1R结合，诱导其向M2型极化，形成TAMs。M2型TAMs一方面通过分泌EGF、HGF等因子促进CSCs的自我更新和增殖，另一方面通过分泌IL-10、TGF-β抑制免疫应答。研究表明，阻断CSF-1R可减少TAMs浸润，抑制CSCs的自我更新，并增强抗肿瘤免疫反应，提示该信号轴是CSCs与TIME对话的重要靶点。2代谢重编程在对话中的作用肿瘤细胞的代谢重编程是TIME免疫抑制的重要基础，而CSCs作为肿瘤细胞的“核心亚群”，其代谢特性与TIME的相互作用尤为密切。2代谢重编程在对话中的作用2.1糖酵解增强与乳酸积累：免疫抑制的“代谢开关”CSCs偏好进行有氧糖酵解（Warburg效应），即使氧供应充足也大量消耗葡萄糖并产生乳酸。乳酸不仅通过降低微环境pH值抑制T细胞、NK细胞的活性，还可作为“信号分子”通过GPR81受体巨噬细胞，促进其向M2型极化；同时，乳酸可通过组蛋白乳酸化修饰抑制DCs的成熟，减弱抗原提呈能力。此外，CSCs高表达的乳酸转运体MCT4可将乳酸排出细胞外，而免疫细胞（如T细胞）则通过MCT1摄取乳酸，导致细胞内酸中毒和功能抑制。2代谢重编程在对话中的作用2.2色氨酸代谢失衡：T细胞活化的“致命打击”CSCs和TAMs高表达吲胺2,3-双加氧酶（IDO）和TDO，可将色氨酸代谢为犬尿氨酸。色氨酸的缺乏可抑制T细胞增殖，诱导其凋亡；而犬尿氨酸及其代谢产物（如3-羟基犬尿氨酸）则通过激活芳香烃受体（AHR）促进Tregs分化并抑制Th1细胞功能。在TIME中，IDO/TDO介导的色氨酸代谢失衡是T细胞功能耗竭的重要原因，而CSCs通过上调IDO表达，不仅逃避免疫监视，还维持自身的干细胞特性。2代谢重编程在对话中的作用2.3腺苷积累：免疫检查分子的“代谢产物”CD39和CD73是腺苷生成的关键酶，CD39将ATP/ADP水解为AMP，CD73再将AMP水解为腺苷。在CSCs中，CD39/CD73高表达，导致TIME中腺苷浓度显著升高。腺苷通过与T细胞、NK细胞表面的A2A受体结合，抑制其增殖和细胞因子分泌；同时，腺苷可促进Tregs扩增和MDSCs浸润，形成强效免疫抑制微环境。研究表明，阻断CD73可增强抗肿瘤免疫治疗效果，尤其与PD-1抑制剂联合使用时具有协同作用。3免疫检查分子的调控作用免疫检查分子是CSCs逃避免疫监视的关键“武器”，通过与免疫细胞表面的受体结合，抑制其活化功能。4.3.1PD-L1/PD-1信号：CSCs与T细胞的“免疫刹车”PD-L1（程序性死亡配体-1）在CSCs中高表达，其机制包括：①STAT3、HIF-1α等转录因子直接激活PD-L1启动子；②EGFR、ALK等致癌信号通路上调PD-L1表达；③IFN-γ诱导的PD-L1表达（反馈性上调）。PD-L1与T细胞表面的PD-1结合后，通过抑制TCR信号传导、促进T细胞凋亡及诱导Tregs分化，导致CSCs逃避免疫清除。值得注意的是，CSCs的PD-L1表达水平显著高于非CSCs，且与肿瘤免疫治疗抵抗密切相关。3免疫检查分子的调控作用3.2CTLA-4信号：T细胞活化的“早期抑制”CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4）主要表达于Tregs和活化的CD4+T细胞，通过竞争性结合B7分子（CD80/CD86），抑制CD28介导的T细胞活化信号。在CSCs中，CTLA-4的表达可诱导Tregs浸润，抑制CD8+T细胞的细胞毒活性。临床研究表明，抗CTLA-4抗体（如Ipilimumab）可通过阻断CTLA-4信号，增强T细胞对CSCs的识别和杀伤，但其在部分患者中引发的免疫相关不良反应限制了其广泛应用。3免疫检查分子的调控作用3.3其他免疫检查分子除了PD-L1/PD-1和CTLA-4，CSCs还表达其他免疫检查分子，如：①TIM-3（T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3）：与Galectin-9结合后抑制T细胞功能，在胶质母细胞瘤CSCs中高表达；②LAG-3（淋巴细胞激活基因-3）：与MHCII类分子结合抑制T细胞活化，在黑色素瘤CSCs中参与免疫逃逸；③B7-H3（CD276）：通过抑制NK细胞和T细胞活性促进肿瘤进展，在前列腺癌CSCs中高表达。这些分子的协同表达使CSCs形成多重免疫抑制网络，增加了免疫治疗的难度。4细胞外基质重塑与物理屏障的形成ECM不仅是肿瘤组织的“骨架”，更是CSCs与TIME对话的“物理介质”。CSCs和CAFs通过分泌MMPs、LOX（赖氨酰氧化酶）等酶类降解并重塑ECM，形成抑制免疫细胞浸润的物理和生化屏障。4细胞外基质重塑与物理屏障的形成4.1胶原沉积与“间质高压”CSCs可通过分泌TGF-β激活CAFs，使其大量分泌I型、III型胶原蛋白，导致ECM沉积和纤维化。异常增生的ECM形成致密的“间质屏障”，增加肿瘤组织间质压力，阻碍T细胞、NK细胞等免疫细胞的浸润。同时，胶原纤维的排列方向（如“平行排列”）可引导肿瘤细胞的定向迁移，促进侵袭转移。4细胞外基质重塑与物理屏障的形成4.2整合素信号与CSCs-免疫细胞的“交叉对话”整合素是CSCs表面的ECM受体，通过与ECM中的胶原蛋白、纤连蛋白等结合，激活FAK/Src、PI3K/AKT等信号通路，促进CSCs的存活、自我更新和侵袭。此外，整合素还可通过“outside-in”信号调控CSCs的免疫逃逸：例如，αvβ3整合素可增强CSCs的PD-L1表达，抑制T细胞活性；α5β1整合素通过与纤连蛋白结合，诱导CSCs分泌IL-6，促进MDSCs浸润。4细胞外基质重塑与物理屏障的形成4.3缺氧微环境的调控CSCs常定位于肿瘤组织的缺氧区域，而缺氧诱导因子（HIF-1α）是连接缺氧与CSCs-TIME对话的关键分子。在缺氧条件下，HIF-1α通过上调CSCs中的VEGF、CXCR4等分子，促进血管生成和转移niche形成；同时，HIF-1α还可诱导TAMs向M2型极化，并抑制DCs的成熟，加剧免疫抑制。此外，缺氧微环境还可促进CSCs的糖酵解代谢，增加乳酸积累，进一步抑制免疫细胞功能。05PARTONE基于CSCs-TIME对话机制的新型治疗策略基于CSCs-TIME对话机制的新型治疗策略深入理解CSCs与TIME的对话机制，为开发新型肿瘤治疗策略提供了理论依据。针对CSCs的靶向治疗、TIME的重塑以及二者的联合干预，有望克服传统治疗的局限性，提高肿瘤治疗效果。1靶向肿瘤干细胞的治疗策略1.1表面标志物靶向CSCs特异性表面标志物是靶向治疗的理想靶点。例如，抗CD44抗体可通过阻断CD44与透明质酸的结合，抑制CSCs的自我更新和侵袭；抗CD133抗体-药物偶联物（ADC）可特异性杀伤CD133+CSCs；在结直肠癌中，抗LGR5抗体可靶向LGR5+肠道干细胞和CSCs，抑制肿瘤生长。然而，CSCs表面标志物的异质性和低表达限制了此类治疗的疗效，需与其他策略联合使用。1靶向肿瘤干细胞的治疗策略1.2自我更新信号通路抑制剂靶向CSCs自我更新通路的小分子抑制剂是另一重要方向。例如，Wnt通路抑制剂（如PRI-724、LGK974）通过阻断β-catenin/TCF4相互作用，抑制CSCs的自我更新；Notch通路抑制剂（如γ-分泌酶抑制剂GSIs）可减少CSCs的比例，延缓肿瘤复发；Hh通路抑制剂（如Vismodegib）在基底细胞癌和髓母细胞瘤中显示出一定的抗CSCs活性。然而，这些抑制剂常因通路冗余和毒性问题（如GSIs引起的肠道goblet细胞增生）而受限，需开发高选择性抑制剂或联合用药。1靶向肿瘤干细胞的治疗策略1.3代谢靶向治疗针对CSCs的代谢特性开发靶向药物是新兴策略。例如，糖酵解抑制剂（如2-DG、Lonidamine）可阻断CSCs的乳酸生成，逆转免疫抑制；乳酸转运体MCT4抑制剂（如AZD3965）可阻止乳酸排出，增加CSCs内乳酸毒性；IDO/TDO抑制剂（如Epacadostat、NLG919）可恢复色氨酸代谢，增强T细胞功能。临床研究表明，代谢靶向药物与免疫治疗联合使用可产生协同抗肿瘤效果。2调节肿瘤免疫微环境的免疫治疗2.1免疫检查点抑制剂（ICIs）ICIs通过阻断免疫检查分子（如PD-1/PD-L1、CTLA-4）的相互作用，恢复T细胞的抗肿瘤活性。然而，CSCs的高免疫检查分子表达和TIME的免疫抑制状态限制了ICIs的疗效。因此，开发针对CSCs特异性免疫检查分子的抑制剂（如抗TIM-3、抗LAG-3抗体）或联合用药（如ICIs+靶向治疗）是提高响应率的关键。例如，抗PD-1抗体（Pembrolizumab）与抗CTLA-4抗体（Ipilimumab）联合使用在黑色素瘤中显示出协同作用，但对CSCs富集的肿瘤（如胶质母细胞瘤）仍效果有限。2调节肿瘤免疫微环境的免疫治疗2.2CAR-T细胞疗法改造CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中取得了突破性进展，但在实体瘤中面临CSCs逃逸和TIME抑制的挑战。为增强CAR-T细胞对CSCs的杀伤能力，研究者开发了多种改良策略：①靶向CSCs特异性抗原（如CD133、CD44）的CAR-T细胞；②联合表达细胞因子（如IL-12）以克服免疫抑制微环境；③敲除CAR-T细胞的PD-1等免疫检查分子，增强其持久性。例如，靶向CD133的CAR-T细胞在胶质母细胞瘤模型中显示出一定的抗肿瘤活性，但仍需解决浸润障碍和抑制性微环境问题。2调节肿瘤免疫微环境的免疫治疗2.3巨噬细胞和MDSCs的靶向调控TAMs和MDSCs是TIME中主要的免疫抑制细胞，靶向其极化或功能是重塑微环境的重要策略。例如，CSF-1R抑制剂（如Pexidartinib、PLX3397）可减少TAMs浸润，抑制CSCs的自我更新；CCR2/CCR5抑制剂（如Cenicriviroce）可阻断MDSCs的招募，增强T细胞浸润；CD47抗体（如Magrolimab）通过阻断CD47-SIRPα“别吃我”信号，促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。临床研究表明，这些抑制剂与ICIs联合使用可产生协同抗肿瘤效应。3联合治疗策略的设计与应用针对CSCs与TIME的复杂对话，单一治疗策略难以取得理想效果，联合治疗是必然趋势。3联合治疗策略的设计与应用3.1靶向治疗与免疫治疗的联合靶向CSCs的药物（如Wnt通路抑制剂、代谢抑制剂）与免疫治疗（如ICIs、CAR-T细胞）联合使用可产生协同作用。例如，Wnt通路抑制剂（LGK974）与PD-1抗体联合使用在结直肠癌模型中可抑制CSCs的自我更新，并增强T细胞浸润；糖酵解抑制剂（2-DG）与PD-L1抗体联合使用可通过逆转乳酸积累，改善免疫抑制微环境。3联合治疗策略的设计与应用3.2化疗/放疗与免疫治疗的联合传统化疗和放疗不仅可杀伤增殖期肿瘤细胞，还可通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）释放肿瘤抗原，增强免疫应答。然而，化疗/放疗后残留的CSCs可通过上调免疫检查分子和分泌抑制性因子逃避免疫清除。因此，将化疗/放疗与免疫治疗联合使用可清除CSCs并增强长期免疫记忆。例如，吉西他滨联合PD-1抗体在胰腺癌中可显著延长患者生存期；放疗联合CTLA-4抗体可促进远隔效应（Abscopaleffect），抑制未照射部位的肿瘤生长。3联合治疗策略的设计与应用3.3微环境调节剂与免疫治疗的联合针对TIME的微环境调节剂（如抗纤维化药物、VEGF抑制剂、IDO抑制剂）与免疫治疗联合使用可改善免疫细胞浸润功能。例如，抗纤维化药物（如Pirfenidone）可减少ECM沉积，降低间质压力，促进T细胞浸润；VEGF抑制剂（如Bevacizumab）可normalize异常血管结构，改善缺氧微环境，增强免疫治疗效果；IDO抑制剂（如Epacadostat）可恢复色氨酸代谢，逆转T细胞耗竭。06PARTONE挑战与展望挑战与展望尽管CSCs与TIME对话机制的研究取得了显著进展，但将其转化为临床治疗仍面临诸多挑战。1肿瘤异质性与个体化治疗CSCs的异质性（不同肿瘤类型、同一肿瘤不同个体