线粒体脑肌病诊疗专家共识汇编

线粒体脑肌病诊疗专家共识汇编前言线粒体脑肌病是一组因线粒体结构和（或）功能异常所导致的以脑和肌肉受累为主的多系统疾病。由于其遗传背景复杂、临床表现多样、诊断困难且缺乏特效治疗，长期以来给临床诊疗工作带来巨大挑战。为进一步规范线粒体脑肌病的诊断与治疗流程，提高临床医师对该病的认识水平，改善患者预后，相关领域专家经过多次研讨，结合国内外最新研究进展与临床实践经验，达成以下共识，旨在为临床实践提供参考。一、定义与分类（一）定义线粒体脑肌病是指由线粒体DNA（mtDNA）或核DNA（nDNA）突变导致线粒体呼吸链功能障碍，引起能量代谢紊乱，主要累及中枢神经系统和骨骼肌的一组异质性疾病。（二）分类目前国际上尚无统一的分类标准，临床多根据受累主要部位、遗传方式及分子缺陷特点进行分类。常见的临床综合征包括：1.线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）：以卒中样发作、癫痫、乳酸酸中毒和脑白质病变为主要特征。2.肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维（MERRF）：以肌阵挛癫痫、小脑性共济失调和肌肉活检中发现破碎红纤维为主要表现。3.Leigh综合征（LS）：又称亚急性坏死性脑脊髓病，多见于婴幼儿，以脑干和基底节区对称性坏死性病变为特征，临床表现为进行性精神运动倒退、喂养困难、共济失调、眼外肌麻痹等。4.Kearns-Sayre综合征（KSS）：以眼外肌麻痹、视网膜色素变性和心脏传导阻滞为三联征，常伴有身材矮小、听力下降等。5.其他：如慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）、线粒体神经胃肠脑肌病（MNGIE）等。二、临床表现线粒体脑肌病的临床表现复杂多样，可累及多个系统，且在不同年龄阶段发病其表现亦有差异。（一）神经系统表现1.中枢神经系统：*卒中样发作：多见于MELAS，表现为突发的偏瘫、偏盲、失语等，症状可波动或缓解，但易复发，影像学上病灶与脑血管分布不一致。*癫痫发作：可为各种类型，如部分性发作、全面性强直-阵挛发作等，MERRF的肌阵挛发作较具特征性。*认知功能障碍：从轻度学习困难到严重痴呆不等，进行性加重。*共济失调：步态不稳、构音障碍、眼球震颤等，常见于MERRF、LS等。*锥体外系症状：如肌张力障碍、震颤等，可见于LS、Leber遗传性视神经病变（LHON）等。*头痛：可为偏头痛样发作，MELAS患者常见。2.周围神经系统：可表现为周围神经病，以感觉运动神经病多见，如肢体麻木、无力。（二）肌肉表现1.肌无力：可为近端为主或全身性，活动后加重，休息后可部分缓解。2.易疲劳性：患者常主诉轻微活动即感极度疲劳。3.肌肉疼痛或压痛：部分患者可出现。（三）其他系统表现1.心脏：心脏传导阻滞（常见于KSS）、心肌病、心律失常等。2.消化系统：吞咽困难、恶心呕吐、腹痛、便秘或腹泻、肝功能异常等，MNGIE患者以胃肠道动力障碍和吸收不良为突出表现。3.内分泌与代谢：糖尿病、甲状腺功能异常、身材矮小、性腺发育异常等。4.眼部：除KSS的眼外肌麻痹和视网膜色素变性外，还可出现视神经萎缩（如LHON）、白内障等。5.听觉：感音神经性耳聋较常见。三、辅助检查（一）实验室检查1.血乳酸、丙酮酸测定：空腹或运动后静脉血乳酸水平升高是线粒体功能异常的重要提示，乳酸/丙酮酸比值升高更具意义。脑脊液乳酸水平升高对诊断中枢神经系统受累有帮助。2.血生化检查：可发现肝肾功能异常、电解质紊乱、血糖异常、肌酸激酶（CK）轻度升高。3.血气分析：严重病例可出现代谢性酸中毒。（二）神经电生理检查1.脑电图（EEG）：可显示背景活动减慢，癫痫样放电（棘波、尖波、棘慢综合波等），对癫痫的诊断和定位有价值。2.肌电图（EMG）：多表现为肌源性损害，少数可合并神经源性损害或正常。重复神经刺激可用于评估神经肌肉接头功能。3.神经传导速度（NCV）：怀疑周围神经病时进行，可发现感觉和/或运动神经传导异常。（三）影像学检查1.头颅CT/MRI：MRI较CT更敏感。常见表现包括：*皮层和皮层下白质异常信号，尤其在MELAS，急性期可见皮层肿胀，DWI高信号，ADC值可升高，与脑梗死不同；慢性期可出现脑萎缩、钙化（基底节区常见）。*Leigh综合征可见对称性脑干、基底节区（如壳核、苍白球）异常信号。*脑白质营养不良样改变。2.肌肉MRI：可显示受累肌肉的水肿、脂肪浸润等，有助于病变定位和评估严重程度。（四）肌肉活检与病理检查肌肉活检是诊断线粒体脑肌病的重要手段之一。1.常规组织化学染色：HE染色可见肌纤维大小不等，散在的变性、坏死肌纤维。改良Gomori三色（MGT）染色可显示破碎红纤维（RRF），是线粒体肌病的经典病理改变，但并非所有线粒体脑肌病都出现RRF。2.酶组织化学染色：细胞色素c氧化酶（COX）染色可显示COX缺失或减少的肌纤维，琥珀酸脱氢酶（SDH）染色可显示SDH强阳性血管（SSV），对MELAS有较高特异性。3.电镜检查：可观察到肌膜下或肌原纤维间大量异常线粒体堆积，线粒体形态大小不一，嵴排列紊乱或出现结晶样包涵体。（五）基因检测基因检测是确诊线粒体脑肌病及明确分型的关键。1.mtDNA突变检测：包括点突变（如MELAS常见的m.3243A>G，MERRF常见的m.8344A>G）和大片段缺失/重复（如KSS）。检测样本可采用外周血、肌肉、脑脊液等，肌肉样本的检出率可能更高。2.nDNA突变检测：涉及线粒体结构、功能、组装、复制等相关核基因的突变，检测方法包括二代测序（NGS）等高通量测序技术，结合生物信息学分析，可提高诊断效率。四、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准线粒体脑肌病的诊断需结合临床表现、实验室检查、影像学改变、肌肉病理及基因检测结果进行综合判断。目前尚无统一的国际诊断标准，以下为临床实践中常用的诊断思路：1.疑似病例：*具有线粒体脑肌病相关的临床表现（如卒中样发作、癫痫、肌无力、共济失调、多系统受累等）。*血和/或脑脊液乳酸水平升高。*特征性的影像学改变。2.可能病例：疑似病例基础上，肌肉活检发现RRF、COX阴性纤维或SSV等典型病理改变。3.确诊病例：在疑似或可能病例基础上，基因检测发现明确的致病性线粒体DNA或核基因突变。（二）鉴别诊断线粒体脑肌病需与多种疾病进行鉴别：1.其他遗传性脑病：如遗传性痉挛性截瘫、遗传性共济失调、脑白质营养不良、有机酸尿症、氨基酸代谢病等。2.获得性神经系统疾病：*脑血管病：MELAS的卒中样发作需与缺血性脑卒中鉴别，但其病灶分布、不按血管支配区、乳酸升高及年轻人发病等特点有助于鉴别。*癫痫：原发性癫痫患者多无多系统受累及乳酸升高。*炎症性疾病：如多发性硬化、急性播散性脑脊髓炎等，其病程、脑脊液炎症指标、对激素治疗反应等可资鉴别。3.肌肉疾病：如进行性肌营养不良、炎性肌病、代谢性肌病等，肌肉病理和基因检测有助于鉴别。4.其他多系统疾病：如系统性红斑狼疮等自身免疫病，也可累及多系统，但有其自身特异性实验室检查异常。五、治疗与管理目前线粒体脑肌病尚无根治方法，治疗原则为早期诊断、对症支持治疗、预防并发症、改善生活质量及延长寿命。治疗需采取多学科综合管理模式。（一）一般治疗与生活方式调整1.避免诱因：避免过度劳累、饥饿、感染、发热、精神紧张及接触线粒体毒素（如某些抗生素、抗癫痫药、酒精等）。2.营养支持：给予高蛋白、高碳水化合物、适量脂肪的饮食，少量多餐，避免长时间空腹。对于存在吞咽困难或营养不良者，可给予鼻饲或肠外营养支持。3.适度运动：在病情允许范围内，进行适度的有氧运动，有助于改善肌肉功能和耐力，但应避免剧烈运动。（二）药物治疗目前尚无特效药物，主要为经验性治疗和对症治疗。1.线粒体代谢辅助药物（“线粒体鸡尾酒疗法”）：*辅酶Q10及其类似物：作为电子传递链的重要组成部分，常用剂量较大。*B族维生素：如硫胺素（维生素B1）、核黄素（维生素B2）、烟酰胺（维生素B3）、吡哆醇（维生素B6）、甲钴胺（维生素B12）等，参与线粒体代谢过程。*左旋肉碱：促进脂肪酸氧化，帮助清除线粒体毒物。*抗氧化剂：如维生素C、维生素E、谷胱甘肽等，可能减轻氧化应激损伤。*其他：如肌酸、丙酮酸钠等，其疗效尚需更多循证医学证据支持。这些药物的组合和剂量需个体化，应在有经验的医师指导下使用。2.对症治疗：*癫痫：根据癫痫发作类型选择合适的抗癫痫药物。应避免使用可能加重线粒体功能损害的药物（如丙戊酸钠需谨慎，尤其在合并肝功能异常时）。*卒中样发作：急性期可给予改善循环、脑保护治疗，避免使用血管扩张剂（可能加重脑内盗血）。*认知障碍：可试用胆碱酯酶抑制剂等改善认知功能的药物。*心脏并发症：心脏传导阻滞严重者需安装心脏起搏器；心肌病患者给予相应的抗心衰治疗。*内分泌代谢异常：如糖尿病患者需控制血糖，甲状腺功能异常者给予相应激素替代治疗。*胃肠道症状：给予胃肠动力药、止吐药、止泻药或通便药等对症处理，MNGIE患者可考虑酶替代或肝移植等治疗。（三）多学科管理与康复治疗1.多学科团队（MDT）：包括神经内科、神经肌肉病专科、儿科、心内科、消化科、内分泌科、眼科、耳鼻喉科、康复科、营养师、遗传咨询师、心理医师等，共同制定个体化治疗和随访方案。2.康复治疗：早期进行规范的康复训练，包括物理治疗、作业治疗、言语治疗等，有助于维持和改善肌力、平衡功能、吞咽功能及日常生活能力。（四）遗传咨询与产前诊断线粒体脑肌病患者及其家属应进行遗传咨询，了解疾病的遗传方式、再发风险。对于mtDNA突变所致疾病，产前诊断技术（如羊水或绒毛膜穿刺进行基因检测）的应用尚存一定挑战和伦理考量，需在有资质的中心进行。六、展望与结语线粒体脑肌病作为一组复杂的遗传性疾病，其诊断和治疗仍面临诸多挑战。随着分子遗传学技术的不断进步，新的致病基因将不断被发现，基因诊断的准确性和普及性将进一步提高。未