肿瘤干细胞代谢重编程与治疗抵抗机制

202XLOGO肿瘤干细胞代谢重编程与治疗抵抗机制演讲人2026-01-1201肿瘤干细胞代谢重编程与治疗抵抗机制02引言：肿瘤干细胞——肿瘤发生发展与治疗抵抗的“种子细胞”目录01肿瘤干细胞代谢重编程与治疗抵抗机制02引言：肿瘤干细胞——肿瘤发生发展与治疗抵抗的“种子细胞”引言：肿瘤干细胞——肿瘤发生发展与治疗抵抗的“种子细胞”在肿瘤学研究领域，我始终关注一个核心问题：为何当前肿瘤治疗手段（化疗、放疗、靶向治疗等）难以彻底清除肿瘤，导致复发与转移成为临床治疗的最大障碍？经过多年的实验室探索与临床观察，我逐渐认识到，肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）的存在是这一难题的关键所在。CSCs是肿瘤组织中具有自我更新、多向分化及肿瘤起始能力的亚群，被喻为肿瘤的“种子细胞”。它们不仅驱动肿瘤的发生发展，更通过独特的生物学特性逃避免疫监视与治疗攻击，导致治疗抵抗与疾病复发。而代谢重编程作为肿瘤细胞的普遍特征，在CSCs中表现出更为显著的特异性与复杂性。与分化肿瘤细胞相比，CSCs的代谢网络并非简单的“Warburg效应”延伸，而是根据微环境压力（如缺氧、营养匮乏、药物刺激）动态重塑，以维持其干细胞特性与生存优势。这种代谢重编程不仅是CSCs适应微环境的“生存策略”，更是其介导治疗抵抗的核心机制之一。本文将从CSCs代谢重编程的核心特征出发，系统阐述其与治疗抵抗的内在关联，深入探讨调控网络及潜在干预策略，以期为克服肿瘤治疗抵抗提供新的思路与方向。引言：肿瘤干细胞——肿瘤发生发展与治疗抵抗的“种子细胞”二、肿瘤干细胞代谢重编程的核心特征：为“种子细胞”赋能的动态适应网络代谢重编程是CSCs区别于普通肿瘤细胞的标志性特征之一。通过对葡萄糖、脂质、氨基酸及核酸等核心代谢途径的重新编程，CSCs获得维持干细胞特性、抵抗治疗压力及适应微环境变化的能力。这种重编程并非静态不变，而是根据肿瘤发展阶段、微环境信号及治疗暴露动态调整，展现出高度的异质性与可塑性。以下将从糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢、线粒体功能及营养物质转运五个维度，详细解析CSCs代谢重编程的核心特征。糖代谢：从“高效供能”到“物质供应”的路径重塑糖代谢是肿瘤细胞能量与物质供应的核心，而CSCs的糖代谢重编程远比经典Warburg效应更为复杂。在普通肿瘤细胞中，Warburg效应表现为即使在有氧条件下也优先通过糖酵解供能，并产生大量乳酸。然而，CSCs根据微环境氧浓度与能量需求，动态切换糖代谢模式，展现出“糖酵解-氧化磷酸化（OXPHOS）双轨制”特征。糖代谢：从“高效供能”到“物质供应”的路径重塑糖酵解途径的增强与调控异常大量研究表明，CSCs中糖酵解关键酶（如己糖激酶2、HK2；磷酸果糖激酶-1、PFK1；丙酮酸激酶M2、PKM2）的表达显著上调。例如，在乳腺癌干细胞中，HK2通过结合线粒体外膜电压依赖性阴离子通道（VDAC），促进葡萄糖摄取与糖酵解流，同时抑制线粒体凋亡途径，增强细胞存活能力。PKM2作为糖酵解的关键调控点，在CSCs中以二聚体形式存在，不仅催化磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）生成丙酮酸，更作为转录共激活因子，与HIF-1α、c-Myc等干细胞相关蛋白相互作用，促进干性基因（如OCT4、SOX2、NANOG）的表达，形成“代谢-干性”正反馈环路。值得注意的是，CSCs的糖酵解并非“低效”供能，而是通过“分流”代谢产物为生物合成提供原料。例如，糖酵解中间产物6-磷酸葡萄糖进入磷酸戊糖途径（PPP），生成还原型辅酶II（NADPH），维持细胞氧化还原平衡；3-磷酸甘油醛进入丝氨酸合成途径，为一碳单位与谷胱甘肽（GSH）合成提供前体，支持CSCs在治疗压力下的抗氧化防御。糖代谢：从“高效供能”到“物质供应”的路径重塑氧化磷酸化（OXPHOS）的依赖与调控尽管糖酵解增强，但部分CSCs（如静息态CSCs或处于缺氧微环境中的CSCs）表现出对OXPHOS的依赖。这类CSCs通过上调线粒体复合物I、II、IV的活性，增强电子传递链（ETC）效率，实现ATP的高效生成。例如，在急性髓系白血病（AML）干细胞中，线粒体转录因子A（TFAM）介导的线粒体生物合成增强，OXPHOS水平升高，是其化疗耐药的关键机制。更为复杂的是，CSCs可通过“代谢共生”实现糖代谢的分工：增殖态CSCs依赖糖酵解快速供能并合成生物大分子，而静息态CSCs则通过OXPHOS维持低能量代谢与干细胞特性，形成“代谢异质性”。这种异质性不仅存在于不同CSCs亚群之间，同一CSCs也可通过线粒体动力学（融合与分裂）动态调整OXPHOS活性，以适应治疗刺激或微环境变化。脂代谢：构建膜系统与信号分子的“原料库”脂质不仅是细胞膜的结构成分，更是信号分子（如脂质第二信使）与能量储存的载体。CSCs通过增强脂质合成、摄取与氧化，维持膜流动性、干细胞微环境信号转导及能量供应，展现出“脂质代谢重编程”的显著特征。脂代谢：构建膜系统与信号分子的“原料库”从头脂质合成（DNL）的激活乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合酶（FASN）是DNL的关键限速酶。在CSCs中，FASN表达显著上调，其催化生成的软脂酸不仅是膜磷脂的合成原料，还可通过蛋白质脂酰化修饰（如棕榈酰化）调控干性相关蛋白的定位与活性。例如，在胶质瘤干细胞中，FASN抑制剂（如Orlistat）可显著降低干细胞标志物CD133的表达，抑制肿瘤球形成能力，提示DNL对CSCs干性的维持作用。此外，CSCs通过激活SREBP-1c（固醇调节元件结合蛋白-1c）通路，促进脂质合成酶的转录。SREBP-1c不仅受胰岛素/IGF-1-PI3K-Akt通路的调控，还可被代谢中间产物（如柠檬酸）激活，形成“代谢-转录”调控网络。例如，柠檬酸从线粒体转运至细胞质，在ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）作用下裂解为乙酰辅酶A，为DNL提供原料，同时激活SREBP-1c，进一步增强脂质合成能力。脂代谢：构建膜系统与信号分子的“原料库”脂质摄取与利用的增强除了内源性合成，CSCs还通过上调脂质转运体（如CD36、FABP4）摄取外源性脂质，以满足快速增殖与膜构建的需求。在胰腺导管腺癌干细胞中，CD36介导的脂肪酸摄取增强，不仅提供能量，还可通过激活PPARγ通路促进干性基因表达。此外，CSCs可通过脂质氧化（FAO）为OXPHOS提供燃料，尤其在营养匮乏或自噬激活时，FAO成为CSCs的主要能量来源。CPT1（肉碱棕榈酰转移酶1）是FAO的限速酶，其抑制剂（如Etomoxir）可显著抑制CSCs的干性与致瘤能力，提示FAO在CSCs生存中的关键作用。氨基酸代谢：支撑生长与防御的“多功能枢纽”氨基酸不仅是蛋白质合成的原料，更是参与能量代谢、氧化还原平衡与表观遗传修饰的关键分子。CSCs通过对氨基酸代谢的重编程，维持物质合成、信号转导与应激防御，展现出对特定氨基酸的高度依赖。氨基酸代谢：支撑生长与防御的“多功能枢纽”谷氨酰胺代谢的“addiction”（成瘾性）谷氨酰胺是CSCs最依赖的氨基酸之一，其通过“谷氨酰胺解”途径转化为α-酮戊二酸（α-KG），进入三羧酸循环（TCA循环）促进ATP生成；同时，α-KG是组蛋白去甲基化酶（如JmjC结构域蛋白）与DNA去甲基化酶（TET家族）的辅因子，通过表观遗传修饰维持干性基因的表达。例如，在肺癌干细胞中，谷氨酰胺酶（GLS）催化谷氨酰胺生成谷氨酸，进一步转化为α-KG，抑制HIF-1α的稳定性，促进OXPHOS，增强化疗耐药性。此外，谷氨酰胺代谢还与半胱氨酸合成密切相关。谷氨酸与半胱氨酸、甘氨酸结合生成谷胱甘肽（GSH），是细胞内最重要的抗氧化分子。CSCs通过增强谷氨酰胺摄取，维持GSH水平，清除治疗药物（如顺铂）诱导的活性氧（ROS），避免ROS介导的DNA损伤与细胞凋亡。氨基酸代谢：支撑生长与防御的“多功能枢纽”丝氨酸与甘氨酸代谢的“一碳单位”平衡丝氨酸可通过丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）转化为甘氨酸，并释放一碳单位，参与核苷酸合成与甲基化反应。在CSCs中，丝氨酸合成途径（SSP）关键酶（如PHGDH）表达上调，促进内源性丝氨酸合成，支持快速增殖所需的DNA复制。例如，在乳腺癌干细胞中，PHGDH抑制剂可抑制肿瘤球形成与体内致瘤能力，提示丝氨酸代谢对CSCs干性的维持作用。甘氨酸不仅参与一碳单位代谢，还可通过甘氨酸裂解系统（GCS）生成NADPH，维持氧化还原平衡。此外，甘氨酸可通过抑制mTORC1信号，减少自噬激活，保护CSCs自噬性死亡。这种“一碳单位”代谢的精细调控，使CSCs在应对治疗压力时，既能维持物质合成，又能平衡氧化还原状态，形成多重防御机制。线粒体功能：从“能量工厂”到“信号平台”的转型线粒体是细胞代谢的核心细胞器，其功能异常与肿瘤发生发展密切相关。在CSCs中，线粒体并非简单的“能量工厂”，而是通过形态、结构与功能的重塑，成为整合代谢信号、调控干性基因表达的“信号平台”。线粒体功能：从“能量工厂”到“信号平台”的转型线粒体动力学与质量的精细调控线粒体融合（由MFN1/2、OPA1介导）与分裂（由DRP1介导）的动态平衡，维持线粒体网络的正常功能。在CSCs中，线粒体融合增强，形成“管状网状线粒体”，增强代谢灵活性，适应微环境变化。例如，在神经胶质瘤干细胞中，OPA1介导的线粒体融合促进OXPHOS，增强放疗抵抗；而抑制DRP1可诱导线粒体过度融合，增加ROS积累，抑制CSCs存活。线粒体自噬（Mitophagy）是清除受损线粒体的关键机制，由PINK1/Parkin通路介导。CSCs通过增强线粒体自噬，维持线粒体质量，避免ROS过度积累导致的细胞凋亡。例如，在结直肠癌干细胞中，PINK1/Parkin通路介导的线粒体自噬增强，是其化疗耐药的重要机制；而抑制线粒体自噬可导致受损线粒体堆积，增加ROS敏感性，逆转治疗抵抗。线粒体功能：从“能量工厂”到“信号平台”的转型线粒体作为“信号平台”的功能线粒体不仅是代谢场所，还通过释放线粒体DNA（mtDNA）、细胞色素C（CytC）及线粒体代谢产物（如α-KG、琥珀酸）参与信号转导。例如，mtDNA释放至细胞质后，可激活cGAS-STING通路，诱导I型干扰素产生，调控免疫微环境；琥珀酸积累可抑制脯氨酰羟化酶（PHDs），激活HIF-1α，促进糖酵解与血管生成。在CSCs中，线粒体信号通路的激活，不仅影响细胞代谢，更通过调控干性基因表达与免疫逃逸，增强其治疗抵抗能力。营养物质转运：构建“代谢获取优势”的“门户系统”营养物质转运体是细胞摄取外源性营养物质的“门户”，其表达与功能的异常，是CSCs代谢重编程的基础。CSCs通过上调特定转运体的表达，增强对葡萄糖、氨基酸、脂质等营养物质的摄取，在营养匮乏的肿瘤微环境中获取“代谢优势”。营养物质转运：构建“代谢获取优势”的“门户系统”葡萄糖转运体（GLUTs）的异常表达GLUT1是介导葡萄糖跨膜转运的主要转运体，在CSCs中表达显著上调。例如，在卵巢癌干细胞中，GLUT1的高表达促进葡萄糖摄取，支持糖酵解增强，与化疗耐药正相关；而GLUT1抑制剂（如BAY-876）可抑制CSCs的干性与致瘤能力。此外，GLUT3在部分CSCs中高表达，其对葡萄糖的亲和力更高，可在低葡萄糖微环境中维持CSCs的存活。2.氨基酸转运体（LAT1、ASCT2等）的特异性调控LAT1（L型氨基酸转运体1）是中性氨基酸（如亮氨酸、苯丙氨酸）的主要转运体，在CSCs中表达上调。亮氨酸作为mTORC1的激活剂，通过促进mTORC1信号，增强蛋白质合成与细胞增殖。ASCT2是中性氨基酸（如谷氨酰胺、丝氨酸）的转运体，在CSCs中依赖谷氨酰胺的细胞中表达显著升高，支持谷氨酰胺代谢的“成瘾性”。例如，在黑色素瘤干细胞中，ASCT2抑制剂（如V-9302）可抑制谷氨氨酸摄取，减少GSH合成，增加ROS敏感性，逆转化疗耐药。营养物质转运：构建“代谢获取优势”的“门户系统”外泌体介导的“代谢重编程”CSCs通过外泌体释放代谢酶、转运体及代谢中间产物，重塑肿瘤微环境，促进非CSCs向CSCs转化，形成“代谢共生”网络。例如，胰腺癌干细胞外泌体携带miR-122，通过抑制GLUT1的表达，减少非CSCs的葡萄糖摄取，使其“让渡”葡萄糖给CSCs，支持CSCs的糖酵解增强。此外，外泌体还可转运LDH（乳酸脱氢酶），将非CSCs产生的乳酸转运至CSCs，通过“乳酸穿梭”为CSCs提供碳源，增强其OXPHOS能力。三、代谢重编程介导治疗抵抗的机制：从“代谢适应”到“耐药表型”的转化CSCs代谢重编程并非单纯的“生存策略”，而是通过多种机制直接介导对化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗的抵抗。这些机制涉及药物代谢、DNA修复、信号转导、免疫微环境等多个维度，共同构成CSCs的“耐药网络”。以下将从化疗抵抗、放疗抵抗、靶向治疗抵抗及免疫治疗抵抗四个方面，系统阐述代谢重编程与治疗抵抗的内在关联。化疗抵抗：代谢重编程介导的“药物逃逸”化疗是肿瘤治疗的基石，但CSCs的代谢重编程可通过多种机制逃避化疗药物的杀伤，导致化疗耐药。这些机制包括药物外排增强、药物失活、凋亡抵抗及DNA修复增强等。化疗抵抗：代谢重编程介导的“药物逃逸”ABC转运体介导的药物外排增强ABC转运体（如P-gp/MDR1、BCRP、MRP1）是介导化疗药物外排的关键蛋白，在CSCs中表达显著上调。例如，在乳腺癌干细胞中，P-gp通过外排阿霉素，降低细胞内药物浓度，导致化疗耐药。值得注意的是，ABC转运体的活性依赖于ATP供应，而CSCs通过OXPHOS或糖酵解增强ATP生成，为ABC转运体提供能量支持。例如，在肝癌干细胞中，线粒体OXPHOS增强，ATP水平升高，促进P-gp的ATPase活性，增强阿霉素外排能力。化疗抵抗：代谢重编程介导的“药物逃逸”谷胱甘肽（GSH）介导的药物失活GSH是细胞内最重要的抗氧化分子，可与化疗药物（如顺铂、阿霉素）结合，形成无毒复合物，通过外排泵转运至细胞外。CSCs通过增强谷氨酰胺代谢与半胱氨酸摄取，维持GSH的高水平，实现对化疗药物的“解毒”。例如，在卵巢癌干细胞中，谷氨酰胺酶（GLS）抑制剂可减少GSH合成，增加顺铂诱导的ROS积累与DNA损伤，逆转化疗耐药。此外，GSH还可直接还原化疗药物（如奥沙利铂），降低其活性，进一步介导耐药。化疗抵抗：代谢重编程介导的“药物逃逸”代谢产物调控的凋亡抵抗凋亡抵抗是CSCs化疗耐药的核心特征，而代谢重编程通过调控凋亡相关蛋白与通路，增强CSCs的存活能力。例如，CSCs中PKM2的二聚体形式可转位至细胞核，与HIF-1α形成复合物，上调Bcl-2与Bcl-xL的表达，抑制线粒体凋亡途径；同时，糖酵解中间产物磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）可通过抑制Bax的线粒体转位，减少细胞色素C释放，避免凋亡激活。此外，CSCs通过增强线粒体自噬，清除受损线粒体，减少凋亡信号的释放，进一步增强化疗耐药。（二）放疗抵抗：代谢重编程介导的“DNA损伤修复与ROS清除”放疗通过诱导DNA双链损伤（DSBs）与ROS产生杀伤肿瘤细胞，但CSCs的代谢重编程可通过增强DNA修复能力与清除ROS，逃避放疗的杀伤，导致放疗抵抗。化疗抵抗：代谢重编程介导的“药物逃逸”NADPH依赖的ROS清除放疗诱导的ROS是杀伤肿瘤细胞的关键效应分子，而CSCs通过增强PPP与谷氨酰胺代谢，生成NADPH，维持GSH与硫氧还蛋白（Trx）的还原状态，有效清除ROS。例如，在胶质瘤干细胞中，PPP关键酶G6PD表达上调，NADPH生成增加，促进GSH还原为GSH，清除放疗诱导的ROS，减少DNA氧化损伤；而抑制G6PD可增加ROS积累，增强放疗敏感性。化疗抵抗：代谢重编程介导的“药物逃逸”代谢产物调控的DNA修复放疗诱导的DSBs主要通过同源重组修复（HR）与非同源末端连接（NHEJ）途径修复。CSCs通过代谢重编程为DNA修复提供原料与能量，增强修复效率。例如，核苷酸合成途径的关键酶（如DHFR、TYMS）在CSCs中表达上调，为HR修复提供dNTPs；同时，ATP水平升高（通过OXPHOS或糖酵解）为DNA修复蛋白（如BRCA1、RAD51）的招募与激活提供能量。此外，α-KG作为组蛋白去甲基化酶的辅因子，可调控DNA损伤修复相关基因的表达，如通过促进H3K9me3去甲基化，激活BRCA1的转录，增强HR修复能力。靶向治疗抵抗：代谢重编程介导的“旁路激活与靶点逃逸”靶向治疗通过抑制肿瘤细胞特异性驱动信号通路（如EGFR、ALK、BRAF）发挥作用，但CSCs的代谢重编程可通过激活旁路通路、下调靶点表达或诱导表型转化，导致靶向治疗耐药。靶向治疗抵抗：代谢重编程介导的“旁路激活与靶点逃逸”旁路通路的代谢性激活靶向治疗抑制主要驱动通路后，CSCs可通过代谢重编程激活旁路通路，维持生存信号。例如，在EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中，EGFR-TKI（如吉非替尼）可抑制PI3K-Akt-mTOR通路，但CSCs通过增强糖酵解与谷氨酰胺代谢，激活IGF-1R-PI3K旁路通路，重新激活mTOR信号，导致耐药。此外，CSCs通过线粒体OXPHOS增强，激活AMPK-ULK1自噬通路，为细胞提供能量与原料，进一步促进旁路通路的激活。靶向治疗抵抗：代谢重编程介导的“旁路激活与靶点逃逸”靶点表达的动态下调靶向治疗的靶蛋白在CSCs中表达可能下调或发生突变，导致药物结合能力下降。例如，在HER2阳性乳腺癌中，CSCs通过表观遗传沉默（如DNA甲基化）下调HER2的表达，减少曲妥珠单抗的结合，导致耐药。此外，CSCs可通过代谢中间产物调控靶蛋白的翻译后修饰，如通过O-GlcNAc修饰抑制EGFR的内吞与降解，维持其在细胞膜上的稳定性，减少靶向药物的抑制效果。免疫治疗抵抗：代谢重编程介导的“免疫微环境重塑”免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂、CAR-T细胞疗法）通过激活机体免疫系统杀伤肿瘤细胞，但CSCs的代谢重编程可通过抑制免疫细胞活性、促进免疫抑制性细胞浸润及免疫检查点分子表达，导致免疫治疗抵抗。免疫治疗抵抗：代谢重编程介导的“免疫微环境重塑”乳酸介导的免疫抑制微环境CSCs通过糖酵解增强产生大量乳酸，通过单羧酸转运体（MCT4）分泌至细胞外，酸化肿瘤微环境。酸性pH可抑制T细胞的增殖与活化，促进调节性T细胞（Tregs）与髓系来源抑制细胞（MDSCs）的浸润，形成免疫抑制微环境。例如，在黑色素瘤中，CSCs分泌的乳酸可通过抑制T细胞的糖酵解，减少IFN-γ的产生，削弱抗肿瘤免疫应答；而抑制LDH-A可减少乳酸分泌，增强PD-1抑制剂的疗效。免疫治疗抵抗：代谢重编程介导的“免疫微环境重塑”营养物质竞争导致的T细胞衰竭CSCs通过高表达营养物质转运体（如GLUT1、LAT1、ASCT2），竞争性摄取葡萄糖、氨基酸（如色氨酸、精氨酸），导致T细胞营养物质匮乏，功能衰竭。例如，色氨酸通过IDO（吲哚胺2,3-双加氧酶）代谢为犬尿氨酸，在CSCs中高表达，可抑制T细胞的活化与增殖；而精氨酸通过精氨酸酶1（ARG1）代谢为鸟氨酸，减少T细胞内的精氨酸含量，抑制TCR信号转导，导致T细胞功能耗竭。此外，CSCs通过外泌体转运代谢酶（如IDO、ARG1），进一步抑制T细胞活性，形成“系统性免疫抑制”。四、调控肿瘤干细胞代谢重编程的关键分子网络：从“机制解析”到“干预靶点”的桥梁CSCs代谢重编程并非随机事件，而是由复杂的分子网络精确调控，包括信号通路、表观遗传修饰、代谢酶及非编码RNA等。深入解析这些调控网络，不仅有助于理解CSCs代谢重编程的机制，更为开发靶向CSCs的治疗策略提供了潜在的干预靶点。以下将从信号通路、表观遗传修饰、代谢酶及非编码RNA四个方面，系统阐述调控CSCs代谢重编程的关键分子网络。信号通路：代谢重编程的“调控中枢”信号通路是连接细胞外微环境与细胞内代谢活动的“桥梁”，通过调控代谢酶的表达与活性，驱动CSCs代谢重编程。其中，HIF-1α、c-Myc、PI3K/Akt/mTOR、AMPK等信号通路在CSCs代谢重编程中发挥核心作用。信号通路：代谢重编程的“调控中枢”HIF-1α信号通路：缺氧适应的“代谢开关”缺氧是肿瘤微环境的典型特征，HIF-1α作为缺氧反应的关键转录因子，通过调控糖酵解、脂质合成及线粒体功能，驱动CSCs代谢重编程。例如，HIF-1α可直接上调GLUT1、HK2、LDHA等糖酵解关键酶的表达，促进糖酵解增强；同时，HIF-1α可抑制线粒体复合物IV的活性，减少ROS产生，维持CSCs的氧化还原平衡。此外，HIF-1α通过激活SREBP-1c，促进脂质合成，支持CSCs的膜构建与信号转导。值得注意的是，HIF-1α不仅受缺氧诱导，还可通过代谢中间产物（如琥珀酸、α-KG）调控，形成“代谢-转录”反馈环路。信号通路：代谢重编程的“调控中枢”HIF-1α信号通路：缺氧适应的“代谢开关”2.c-Myc信号通路：代谢需求的“驱动引擎”c-Myc是调控细胞增殖与代谢的关键转录因子，在CSCs中高表达，通过激活糖酵解、PPP、谷氨酰胺代谢等途径，满足CSCs快速增殖的物质需求。例如，c-Myc可直接促进GLUT1、LDHA、G6PD等代谢酶的转录，增强糖酵解与PPP活性；同时，c-Myc通过上调SLC1A5（谷氨氨酸转运体）与GLS，增强谷氨酰胺摄取与代谢，支持核苷酸与GSH合成。此外，c-Myc与HIF-1α存在协同作用，共同调控CSCs的代谢重编程。信号通路：代谢重编程的“调控中枢”HIF-1α信号通路：缺氧适应的“代谢开关”3.PI3K/Akt/mTOR信号通路：代谢平衡的“营养感应器”PI3K/Akt/mTOR通路是感知营养与生长因子信号的核心通路，通过调控糖代谢、脂代谢与蛋白质合成，维持CSCs的代谢平衡。例如，Akt可通过磷酸化激活HK2，促进糖酵解增强；同时，Akt通过抑制GSK-3β，稳定c-Myc蛋白，增强其转录活性。mTORC1作为下游效应分子，可通过激活SREBP-1c与HIF-1α，促进脂质合成与糖酵解；此外，mTORC1通过抑制自噬，减少代谢中间产物的分解，支持CSCs的物质合成。信号通路：代谢重编程的“调控中枢”AMPK信号通路：能量应激的“代谢稳态调节器”AMPK是细胞能量应激的感受器，在能量匮乏时激活，通过抑制合成代谢（如抑制mTORC1）、促进分解代谢（如增强自噬与脂肪酸氧化），维持CSCs的能量平衡。例如，在营养匮乏时，AMPK可通过激活ACC抑制脂肪酸合成，同时通过磷酸化激活CPT1，促进脂肪酸氧化，为OXPHOS提供燃料。此外，AMPK可通过抑制HIF-1α的稳定性，减少糖酵解增强，避免代谢产物过度积累。值得注意的是，AMPK在CSCs中具有双重角色：在能量应激时促进存活，但在药物刺激时可通过抑制mTORC1增强化疗敏感性。表观遗传修饰：代谢重编程的“表观记忆”表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控）通过改变染色质结构与基因表达，将代谢信号“记忆”并传递给子代细胞，维持CSCs的代谢特性与干性。代谢中间产物（如α-KG、SAM、乙酰辅酶A）作为表观遗传修饰酶的辅因子，直接调控表观遗传状态，形成“代谢-表观遗传”调控网络。1.DNA甲基化与去甲基化：代谢依赖的“基因开关”DNA甲基化由DNA甲基转移酶（DNMTs）催化，以S-腺苷甲硫氨酸（SAM）为甲基供体；而DNA去甲基化由TET家族蛋白催化，以α-KG为辅因子。在CSCs中，代谢重编程通过调控SAM与α-KG的水平，影响DNA甲基化状态。例如，叶酸循环障碍可导致SAM生成减少，DNMTs活性降低，基因组DNA低甲基化，促进干性基因（如OCT4、NANOG）的表达；而谷氨酰胺缺乏可减少α-KG生成，抑制TET活性，导致DNA甲基化水平升高，抑制抑癌基因表达。此外，CSCs通过DNMT3B介导的启动子甲基化，沉默分化相关基因，维持干细胞特性。表观遗传修饰：代谢重编程的“表观记忆”组蛋白修饰：代谢调控的“染色质重塑”组蛋白修饰（如乙酰化、甲基化、泛素化）通过改变染色质结构与可及性，调控基因表达。组蛋白乙酰转移酶（HATs）以乙酰辅酶A为底物，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）则去除乙酰基；组蛋白甲基转移酶（HMTs）与去甲基化酶（HDMs）分别以SAM与α-KG为辅因子。在CSCs中，脂质合成增强提供的乙酰辅酶A，促进组蛋白乙酰化（如H3K27ac），激活干性基因表达；而糖酵解增强生成的α-KG，促进JmjC结构域组蛋白去甲基化酶（如JMJD3）活性，去除H3K27me3抑制性标记，增强干性基因转录。例如，在白血病干细胞中，HDAC抑制剂可恢复抑癌基因的表达，抑制干细胞特性；而HMT抑制剂（如针对EZH2）可减少H3K27me3沉积，逆转化疗耐药。代谢酶：代谢重编程的“执行者”代谢酶是代谢途径的催化核心，其表达与活性的异常，直接驱动CSCs代谢重编程。这些代谢酶不仅催化代谢反应，还可通过非酶促功能（如蛋白相互作用、转录调控）参与CSCs干性与治疗抵抗的调控。代谢酶：代谢重编程的“执行者”糖酵解关键酶：从“催化代谢”到“调控干性”糖酵解关键酶（如HK2、PKM2、LDHA）在CSCs中高表达，不仅促进糖酵解增强，更通过非酶促功能调控干性基因表达。例如，HK2通过结合线粒体VDAC，抑制细胞色素C释放，避免凋亡；同时，HK2可激活PI3K/Akt通路，促进干性基因表达。PKM2作为糖酵解的关键调控点，在CSCs中以二聚体形式存在，转位至细胞核后，作为转录共激活因子，与HIF-1α、c-Myc相互作用，激活OCT4、SOX2等干性基因。LDHA催化丙酮酸生成乳酸，不仅酸化微环境，还可通过调控HIF-1α的稳定性，促进血管生成与免疫逃逸。代谢酶：代谢重编程的“执行者”糖酵解关键酶：从“催化代谢”到“调控干性”2.谷氨酰胺代谢关键酶：从“供能原料”到“表观遗传调控”谷氨酰胺代谢关键酶（如GLS、GLS2）在CSCs中高表达，通过催化谷氨酰胺转化为谷氨酸，为TCA循环提供碳源，同时生成α-KG与GSH，支持代谢与抗氧化。例如，GLS在肝癌干细胞中高表达，通过促进α-KG生成，激活TET1介导的DNA去甲基化，激活干性基因表达；而GLS2则在部分CSCs中高表达，促进GSH合成，增强化疗耐药。此外，谷氨酰胺代谢产物可通过mTORC1信号，促进蛋白质合成，支持CSCs的增殖与存活。代谢酶：代谢重编程的“执行者”线粒体代谢关键酶：从“能量工厂”到“信号平台”线粒体代谢关键酶（如IDH、PDH、CPT1）在CSCs中异常表达，通过调控线粒体功能与信号转导，影响干性与治疗抵抗。例如，异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变可产生2-羟基戊二酸（2-HG），抑制α-KG依赖的双加氧酶（如TET、HIF-脯氨酰羟化酶），导致DNA甲基化异常与HIF-1α稳定化，促进CSCs的干性与耐药。丙酮酸脱氢酶（PDH）催化丙酮酸进入TCA循环，其活性受丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）的抑制；在CSCs中，PDK高表达，抑制PDH活性，减少丙酮酸进入线粒体，促进糖酵解增强；而PDK抑制剂（如DCA）可恢复PDH活性，增强OXPHOS，抑制CSCs存活。非编码RNA：代谢重编程的“微调器”非编码RNA（如miRNA、lncRNA）通过调控代谢酶与信号通路分子的表达，参与CSCs代谢重编程的精细调控。这些非编码RNA可作为“分子开关”，在转录后水平代谢途径的活性，影响CSCs的干性与治疗抵抗。1.microRNA（miRNA）：代谢调控的“快速响应元件”miRNA通过靶向代谢酶或信号通路分子的mRNA3'UTR，抑制其翻译或促进降解，快速调控代谢途径。例如，miR-143在前列腺癌中低表达，其靶基因包括HK2与OXSR1（氧化应激反应基因），通过抑制HK2减少糖酵解，抑制OXSR1增加ROS敏感性，逆转CSCs的化疗耐药；而miR-21在CSCs中高表达，靶向PTEN（PI3K/Akt通路的抑制因子），激活PI3K/Akt-mTOR通路，促进糖酵解与脂质合成，增强干性与存活能力。此外，miR-200家族可通过靶向ZEB1/2，抑制上皮-间质转化（EMT），同时调控GLUT1的表达，影响CSCs的糖代谢与转移能力。非编码RNA：代谢重编程的“微调器”长链非编码RNA（lncRNA）：代谢网络的“组织者”lncRNA通过多种机制调控代谢重编程，如作为miRNA海绵（ceRNA）、调控转录因子活性或直接结合代谢酶。例如，lncRNAH19在肝癌干细胞中高表达，作为miR-143的ceRNA，解除其对HK2的抑制，促进糖酵解增强；同时，H19可结合并抑制p53的活性，减少p53介导的糖酵解抑制，形成“lncRNA-miRNA-代谢酶”调控环路。此外，lncRNAPVT1可通过c-Myc激活GLS的表达，增强谷氨酰胺代谢，支持CSCs的抗氧化与DNA修复能力；而lncRNAUCA1可通过激活HIF-1α，促进糖酵解关键酶的表达，增强化疗耐药。非编码RNA：代谢重编程的“微调器”长链非编码RNA（lncRNA）：代谢网络的“组织者”五、靶向肿瘤干细胞代谢重编程的治疗策略：从“机制认知”到“临床转化”的路径基于对CSCs代谢重编程及其介导治疗抵抗机制的深入理解，靶向代谢途径已成为克服肿瘤治疗抵抗的新策略。这些策略包括抑制关键代谢酶、阻断代谢转运体、调控代谢信号通路及联合治疗等，通过“代谢饥饿”或“代谢干扰”，特异性清除CSCs，提高治疗效果。以下将从靶向糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢、线粒体功能及联合治疗五个方面，系统阐述靶向CSCs代谢重编程的治疗策略。靶向糖代谢：切断CSCs的“能量与物质供应”糖代谢是CSCs代谢重编程的核心环节，靶向糖代谢关键酶与转运体，可有效抑制CSCs的糖酵解与OXPHOS，逆转治疗抵抗。靶向糖代谢：切断CSCs的“能量与物质供应”糖酵解途径的抑制剂HK2是糖酵解的第一个限速酶，在CSCs中高表达，是重要的治疗靶点。2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）是HK2的竞争性抑制剂，可抑制葡萄糖磷酸化，减少糖酵解流；临床前研究表明，2-DG联合化疗可显著抑制乳腺癌干细胞的存活，增强紫杉醇的疗效。此外，PFK158（PFKFB3抑制剂）可抑制6-磷酸果糖激酶-1（PFK1）的激活，减少糖酵解中间产物的分流，抑制CSCs的PPP与丝氨酸合成，逆转吉非替尼的耐药。靶向糖代谢：切断CSCs的“能量与物质供应”OXPHOS途径的抑制剂IACS-010759是线粒体复合物I的抑制剂，可阻断ETC活性，抑制OXPHOS，增强AML干细胞的化疗敏感性。临床前研究表明，IACS-010759联合阿糖胞苷可显著减少AML小鼠模型中的白血病干细胞负荷，延长生存期。此外，metformin（二甲双胍）作为AMPK激活剂，可通过抑制mTORC1与线粒体复合物I，减少ATP生成，抑制CSCs的干性与致瘤能力；临床研究显示，metformin联合化疗可改善乳腺癌患者的预后，减少复发风险。靶向脂代谢：破坏CSCs的“膜系统与信号平台”脂代谢重编程是CSCs维持干细胞特性的关键，靶向脂质合成与摄取，可有效抑制CSCs的增殖与存活。靶向脂代谢：破坏CSCs的“膜系统与信号平台”从头脂质合成的抑制剂FASN是脂质合成的关键酶，其抑制剂Orlistat（奥利司他）可抑制软脂酸合成，减少膜磷脂与信号分子的生成，抑制胶质瘤干细胞的肿瘤球形成能力。临床前研究表明，Orlistat联合替莫唑胺可显著延长胶质瘤小鼠模型的生存期，减少干细胞标志物CD133的表达。此外，ACC抑制剂如ND-630，可抑制丙二酰辅酶A的生成，减少脂肪酸合成，增强胰腺癌干细胞对吉西他滨的敏感性。靶向脂代谢：破坏CSCs的“膜系统与信号平台”脂质摄取与氧化的抑制剂CD36是脂肪酸转运的关键受体，其抑制剂SSO（sulfo-N-succinimidyloleate）可阻断脂肪酸摄取，抑制肝癌干细胞的FAO，减少ATP生成，增强化疗敏感性。此外，CPT1抑制剂Etomoxir可抑制脂肪酸进入线粒体，阻断FAO，诱导CSCs能量危机；临床前研究表明，Etomoxir联合5-FU可显著抑制结直肠癌干细胞的体内致瘤能力，减少肿瘤复发。靶向氨基酸代谢：阻断CSCs的“多功能枢纽”氨基酸代谢是CSCs维持物质合成与氧化还原平衡的关键，靶向氨基酸摄取与代谢，可有效抑制CSCs的干性与治疗抵抗。靶向氨基酸代谢：阻断CSCs的“多功能枢纽”谷氨酰胺代谢的抑制剂CB-839（Telaglenastat）是GLS的抑制剂，可阻断谷氨酰胺转化为谷氨酸，减少α-KG与GSH的生成，抑制AML干细胞的OXPHOS与抗氧化能力。临床研究显示，CB-839联合化疗可改善复发/难治性AML患者的预后，减少白血病干细胞负荷。此外，谷氨酰胺转运体ASCT2抑制剂V-9302可抑制谷氨酸摄取，减少GSH合成，增加ROS积累，逆转黑色素瘤干细胞对Dacarbazine的耐药。靶向氨基酸代谢：阻断CSCs的“多功能枢纽”丝氨酸与甘氨酸代谢的抑制剂PHGDH是丝氨酸合成的限速酶，其抑制剂NCT-503可抑制内源性丝氨酸合成，减少核苷酸与GSH的生成，抑制乳腺癌干细胞的增殖与存活。临床前研究表明，NCT-503联合顺铂可显著抑制乳腺癌小鼠模型的肿瘤生长，减少干细胞标志物ALDH1的表达。此外，SHMT抑制剂SHIN1可抑制丝氨酸转化为甘氨酸，减少一碳单位的生成，抑制DNA合成，增强肺癌干细胞对放疗的敏感性。靶向线粒体功能：破坏CSCs的“能量与信号中心”线粒体是CSCs代谢的核心细胞器，靶向线粒体动力学、质量与功能，可有效诱导CSCs凋亡，逆转治疗抵抗。靶向线粒体功能：破坏CSCs的“能量与信号中心”线粒体动力学抑制剂DRP1抑制剂Mdivi-1可抑制线粒体分裂，诱导线粒体过度融合，增加ROS积累，抑制神经胶质瘤干细胞的存活。临床前研究表明，Mdivi-1联合放疗可显著增强胶质瘤干细胞的放疗敏感性，减少肿瘤复发。此外，MFN2抑制剂如Ccdc47可抑制线粒体融合，减少线粒体DNA释放，抑制cGAS-STING通路的激活，逆转肝癌干