肿瘤干细胞代谢重编程与治疗抵抗新策略探索

肿瘤干细胞代谢重编程与治疗抵抗新策略探索演讲人04/代谢重编程介导治疗抵抗的机制03/肿瘤干细胞代谢重编程的分子机制02/引言01/肿瘤干细胞代谢重编程与治疗抵抗新策略探索06/挑战与展望05/靶向代谢重编程的新治疗策略目录07/结论01肿瘤干细胞代谢重编程与治疗抵抗新策略探索02引言引言肿瘤治疗抵抗是当前临床肿瘤学面临的核心挑战之一，它不仅限制了现有治疗手段（如化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗）的疗效，也是导致肿瘤复发和转移的主要根源。近年来，肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）概念的提出为理解治疗抵抗提供了新的视角。CSCs作为肿瘤细胞中具有自我更新、多向分化潜能及高致瘤能力的亚群，被认为是肿瘤发生、发展、复发及耐药的“种子细胞”。而代谢重编程作为CSCs维持其干性、适应微环境压力及抵抗治疗的关键机制，已成为肿瘤研究领域的热点。在实验室的研究中，我们曾通过单细胞测序技术比较乳腺癌化疗敏感与耐药患者的肿瘤细胞，意外发现耐药样本中CD44+/CD24-亚群（经典CSCs标志物）的比例显著升高，且这些细胞的糖酵解相关基因（如HK2、LDHA）表达上调。这一发现让我们深刻意识到：CSCs的代谢表型并非被动适应，而是主动重编程以支持其生存优势。引言因此，系统解析CSCs代谢重编程的分子机制，并探索针对这一过程的干预策略，对于克服肿瘤治疗抵抗、改善患者预后具有重要意义。本文将围绕CSCs代谢重编程的特征、介导治疗抵抗的机制及潜在治疗策略展开阐述，以期为临床转化提供理论依据。03肿瘤干细胞代谢重编程的分子机制肿瘤干细胞代谢重编程的分子机制代谢重编程是肿瘤细胞的普遍特征，但CSCs的代谢模式既不同于普通肿瘤细胞，也不同于正常干细胞，其表现出高度的异质性和可塑性，以适应不同微环境（如缺氧、营养匮乏、氧化应激）并维持干性。从代谢途径的角度，CSCs的代谢重编程主要涉及糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢、线粒体功能及能量代谢的重塑，且这些途径间存在复杂的交叉调控网络。1糖代谢重编程：从氧化磷酸化到糖酵解的偏倚正常细胞在有氧条件下主要通过氧化磷酸化（OXPHOS）产生能量，而肿瘤细胞即使在有氧条件下也倾向于通过糖酵解快速生成ATP和生物合成前体，这一现象称为“Warburg效应”。CSCs的糖代谢特征更为复杂，表现为“动态可塑性”：在常氧和营养充足条件下，CSCs依赖糖酵解快速获取能量和中间产物；而在缺氧或应激条件下，则可切换回OXPHOS以维持生存。1糖代谢重编程：从氧化磷酸化到糖酵解的偏倚1.1Warburg效应的增强与调控CSCs中糖酵解通路的增强主要依赖于关键酶和转运体的上调。例如，葡萄糖转运蛋白GLUT1和GLUT3在CSCs中高表达，促进葡萄糖摄取；己糖激酶2（HK2）作为糖酵解的第一个限速酶，通过与线粒体电压依赖性阴离子通道（VDAC）结合，不仅加速葡萄糖磷酸化，还可抑制线粒体凋亡通路。乳酸脱氢酶A（LDHA）则催化丙酮酸转化为乳酸，一方面再生NAD+以维持糖酵解持续进行，另一方面乳酸作为信号分子可通过“乳酸化修饰”调控组蛋白和非组蛋白功能，促进CSCs的干性维持。调控糖酵解的关键信号通路包括HIF-1α、c-Myc及PI3K/Akt/mTOR通路。在缺氧条件下，HIF-1α通过激活GLUT1、HK2、LDHA等基因表达，增强CSCs的糖酵解活性；c-Myc则通过直接结合糖酵解基因启动子，1糖代谢重编程：从氧化磷酸化到糖酵解的偏倚1.1Warburg效应的增强与调控上调整个通路的代谢流；PI3K/Akt/mTOR通路可通过促进HIF-1α的翻译激活及c-Myc的稳定性，协同增强糖酵解。我们的研究团队在胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）中发现，抑制PI3K/Akt通路后，GLUT1表达显著降低，GSCs的球形成能力和体内致瘤能力均下降，证实了该通路对糖酵解依赖性的调控作用。1糖代谢重编程：从氧化磷酸化到糖酵解的偏倚1.2线粒体糖代谢的代偿作用尽管CSCs以糖酵解为主，但线粒体功能并非完全失活。相反，在特定条件下（如化疗后），CSCs可通过增强线粒体糖代谢（如三羧酸循环、氧化磷酸化）获得生存优势。例如，卵巢癌CSCs在顺铂处理后，线粒体复合物I和IV的表达上调，OXPHOS活性增强，而抑制OXPHOS可显著逆转顺铂耐药。这种“代谢灵活性”使CSCs能够根据治疗压力动态调整能量产生方式，是其抵抗治疗的重要机制。2脂代谢重编程：合成与氧化的动态平衡脂代谢是CSCs维持膜完整性、信号转导及能量储存的核心途径，其重编程表现为脂肪酸合成（FAS）增强与脂肪酸氧化（FAO）的协同激活，以满足CSCs对脂质的需求。2脂代谢重编程：合成与氧化的动态平衡2.1脂肪酸合成通路的激活CSCs中脂肪酸合成关键酶（如乙酰辅酶A羧化酶ACC、脂肪酸合成酶FASN）表达显著升高。FASN作为脂肪酸合成的限速酶，不仅催化软脂酸的合成，还可通过调控蛋白翻译后修饰（如棕榈酰化）稳定关键信号蛋白（如HIF-1α、β-catenin），促进CSCs的自我更新。在胰腺癌CSCs中，FASN的高表达与肿瘤分级、化疗耐药及患者不良预后呈正相关，而FASN抑制剂（如奥利司他）可诱导CSCs凋亡并增强吉西他滨的敏感性。2脂代谢重编程：合成与氧化的动态平衡2.2脂肪酸氧化的能量供应FAO是CSCs在营养匮乏条件下的重要能量来源。肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）作为FAO的限速酶，调控长链脂肪酸进入线粒体进行β氧化。研究表明，白血病干细胞（LSCs）依赖FAO产生ATP以维持干性，抑制CPT1A可显著抑制LSCs的增殖和自我更新。在实体瘤中，CSCs可通过自噬途径降解细胞内脂滴（如脂质droplet），为FAO提供底物，形成“脂质-自噬-FAO”循环以抵抗代谢压力。2脂代谢重编程：合成与氧化的动态平衡2.3脂滴的“能量仓库”与“信号枢纽”作用脂滴作为细胞内脂质储存的主要形式，在CSCs中显著增多。脂滴不仅储存中性脂肪供能量危机时使用，还可通过包裹脂质过氧化物减轻氧化应激损伤。例如，乳腺癌CSCs中脂滴积累增强了对放疗诱导的氧化应激的抵抗力，而脂滴降解剂（如三丁酸酯）可显著提高放疗敏感性。3氨基酸代谢重编程：营养感知与干性调控的桥梁氨基酸代谢是CSCs感知微环境营养状态、维持氧化还原平衡及合成生物大分子的关键环节，其中谷氨酰胺、蛋氨酸、精氨酸等氨基酸的代谢改变尤为突出。3氨基酸代谢重编程：营养感知与干性调控的桥梁3.1谷氨酰胺依赖性谷氨酰胺是CSCs最丰富的外源性氨基酸，不仅为TCA循环提供α-酮戊二酸（α-KG），还通过谷氨酰胺酶（GLS）催化生成谷氨酸，进而参与谷胱甘肽（GSH）的合成以清除活性氧（ROS）。在肝癌CSCs中，GLS表达显著升高，抑制GLS可导致TCA循环中断、ROS积累及干性相关基因（如Nanog、Oct4）表达下调。值得注意的是，CSCs可通过“谷氨酰胺-苹果酸穿梭”将线粒体产生的草酰乙酸转化为苹果酸，输出到细胞质为脂质合成提供NADPH，这一过程是CSCs在谷氨酰胺限制下维持代谢平衡的关键。3氨基酸代谢重编程：营养感知与干性调控的桥梁3.2蛋氨酸循环的表观遗传调控蛋氨酸是甲基供体S-腺苷蛋氨酸（SAM）的前体，参与DNA、RNA及蛋白质的甲基化修饰。CSCs对蛋氨酸具有高度依赖性，因为蛋氨酸循环产生的SAM可调控组蛋白甲基化（如H3K4me3、H3K27me3），影响干性相关基因的表达。例如，在结直肠癌CSCs中，蛋氨酸限制可降低H3K4me3水平，抑制c-Myc等促癌基因的转录，而补充蛋氨酸可逆转这一效应。3氨基酸代谢重编程：营养感知与干性调控的桥梁3.3精氨酸代谢与免疫微环境精氨酸不仅是蛋白质合成的原料，还可通过一氧化氮合酶（NOS）生成一氧化氮（NO），参与免疫微环境的调控。CSCs通过表达精氨酸酶1（ARG1）消耗微环境中的精氨酸，一方面抑制T细胞增殖（T细胞依赖精氨酸活化），另一方面促进M2型巨噬细胞极化，形成免疫抑制微环境。这一机制解释了为何CSCs富集的肿瘤对免疫治疗抵抗，而靶向ARG1可重塑免疫微环境、增强PD-1抑制剂疗效。4线粒体功能重塑：能量工厂与信号平台的整合线粒体不仅是CSCs能量代谢的核心细胞器，还是活性氧（ROS）、钙离子及代谢信号的产生场所，其功能重塑对CSCs的干性和治疗抵抗至关重要。4线粒体功能重塑：能量工厂与信号平台的整合4.1线粒体生物合成与动力学CSCs中线粒体数量和形态呈现异质性：部分CSCs（如乳腺癌CSCs）通过激活PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α）促进线粒体生物合成，增强OXPHOS能力；而另一些CSCs则通过分裂（DRP1介导）和融合（MFN1/2、OPA1介导）的动态平衡，维持线粒体功能以应对代谢压力。例如，神经胶质瘤CSCs在缺氧时通过促进线粒体融合，减少ROS产生，维持干性；而在常氧时则通过分裂增加线粒体数量，支持糖酵解和OXPHOS的快速切换。4线粒体功能重塑：能量工厂与信号平台的整合4.2线粒体氧化磷酸化与ROS稳态CSCs的线粒体OXPHOS活性虽低于正常细胞，但高于普通肿瘤细胞，且其ROS水平维持在较低状态（“ROS稳态”）。这一特征依赖于线粒体电子传递链（ETC）复合物的活性调控及抗氧化系统（如SOD2、GSH、硫氧还蛋白）的增强。例如，肺癌CSCs通过上调SOD2清除线粒体来源的mtROS，避免ROS诱导的凋亡，而抑制SOD2可显著增强顺铂诱导的细胞死亡。2.5代谢重编程的调控网络：信号通路与表观遗传的交叉对话CSCs的代谢重编程并非孤立事件，而是由信号通路、表观遗传修饰及microRNA等多层次因素共同调控的复杂网络。4线粒体功能重塑：能量工厂与信号平台的整合5.1信号通路的交叉调控除前述PI3K/Akt/mTOR、HIF-1α、c-Myc通路外，Wnt/β-catenin、Notch及Hedgehog（Hh）等经典干细胞信号通路也通过调控代谢基因表达参与CSCs代谢重编程。例如，Wnt/β-catenin通路可通过激活GLUT1、LDHA增强糖酵解，同时通过促进PPARγ表达上调FAO；Notch信号则可通过抑制miR-34a（靶向ACSS2）增强脂肪酸合成，维持CSCs的干性。这些信号通路之间形成“正反馈环路”，例如HIF-1α可激活Notch受体，而Notch信号又可上调HIF-1α的表达，共同强化CSCs的代谢适应能力。4线粒体功能重塑：能量工厂与信号平台的整合5.2表观遗传修饰的代谢依赖性表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA）可调控代谢基因的表达，而代谢产物（如SAM、α-KG、乙酰辅酶A）又是表观遗传修饰的底物或辅因子，形成“代谢-表观遗传”调控轴。例如，SAM作为甲基供体参与DNA和组蛋白甲基化，其水平受蛋氨酸循环调控；α-KG是组蛋白去甲基化酶（KDMs）和TET酶的辅因子，其水平受TCA循环调控；乙酰辅酶A是组蛋白乙酰转移酶（HATs）的底物，其水平受糖酵解和脂肪酸合成调控。在CSCs中，这一调控轴可动态改变表观遗传景观，维持干性基因的表达。例如，结直肠癌CSCs通过增强糖酵解产生乙酰辅酶A，促进组蛋白H3K27乙酰化，激活Oct4、Sox2等干性基因的转录。04代谢重编程介导治疗抵抗的机制代谢重编程介导治疗抵抗的机制CSCs的代谢重编程不仅为其提供了生存优势，还直接介导了对化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗的抵抗。其核心机制包括：药物外排与代谢解毒、DNA损伤修复增强、抗氧化应激能力提升及免疫抑制微环境形成。1化疗抵抗：代谢解毒与药物泵出的协同作用化疗药物（如紫杉醇、阿霉素、顺铂）主要通过诱导细胞凋亡或DNA损伤杀伤肿瘤细胞，但CSCs可通过代谢重编程降低药物浓度、增强解毒能力或修复损伤。1化疗抵抗：代谢解毒与药物泵出的协同作用1.1药物外排泵的高表达ABC转运蛋白（如ABCB1、ABCG2）是介导化疗耐药的关键分子，其能量依赖性外排功能需ATP支持。CSCs通过增强糖酵解和OXPHOS产生大量ATP，为ABC转运蛋白提供能量。例如，乳腺癌CSCs中ABCG2表达显著升高，依赖糖酵解产生的ATP将阿霉素泵出细胞外，降低细胞内药物浓度；抑制糖酵解（如2-DG）或ABC转运蛋白（如维拉帕米）可逆转耐药。1化疗抵抗：代谢解毒与药物泵出的协同作用1.2代谢解毒系统的激活CSCs通过增强代谢酶活性降解或失活化疗药物。例如，谷胱甘肽S-转移酶（GST）可催化谷胱甘肽与顺铂结合，促进其外排；醛酮还原酶（AKR1C3）可将阿霉素还原为毒性较低的代谢产物；醛脱氢酶（ALDH）可分解内源性及外源性醛类物质，减轻氧化应激损伤。在前列腺癌CSCs中，ALDH1A3的高表达与多西他赛耐药密切相关，其抑制剂（如DEAB）可显著增强化疗敏感性。2放射治疗抵抗：ROS清除与DNA修复的双重保障放疗主要通过诱导DNA双链损伤（DSBs）和ROS产生杀伤肿瘤细胞，但CSCs通过代谢重编程增强ROS清除能力和DNA修复能力，从而抵抗放疗损伤。2放射治疗抵抗：ROS清除与DNA修复的双重保障2.1ROS清除系统的增强CSCs的代谢重编程使其维持较低的ROS水平（“ROS稳态”），避免放疗诱导的ROS过载。例如，通过增强糖酵解和FAO产生NADPH，为GSH和硫氧还蛋白提供还原力；上调SOD2、过氧化氢酶（CAT）等抗氧化酶清除ROS；通过脂滴积累包裹脂质过氧化物，阻断脂质过氧化链式反应。在胶质瘤CSCs中，放疗后线粒体SOD2表达上调，抑制SOD2可显著增强放疗诱导的细胞凋亡。2放射治疗抵抗：ROS清除与DNA修复的双重保障2.2DNA损伤修复能力的提升CSCs通过代谢重编程为DNA修复提供原料和能量。例如，糖酵解中间产物磷酸核糖焦磷酸（PRPP）是DNA合成和修复的前体，其合成受戊糖磷酸途径（PPP）调控；谷氨酰胺代谢为碱基合成提供氮源；ATP为DNA修复酶（如PARP、DNA-PK）提供能量。在肺癌CSCs中，放疗后PPP活性增强，抑制葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD，PPP限速酶）可抑制DNA修复，增强放疗敏感性。3靶向治疗抵抗：信号旁路激活与靶点下调靶向治疗药物（如EGFR抑制剂、BRAF抑制剂）通过特异性抑制肿瘤驱动信号通路发挥作用，但CSCs可通过代谢重编程激活旁路信号或下调靶点表达，导致耐药。3靶向治疗抵抗：信号旁路激活与靶点下调3.1信号旁路激活例如，在EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中，吉非替尼可通过抑制EGFR信号通路杀伤肿瘤细胞，但CSCs可通过激活Axl或Met受体酪氨酸激酶，绕过EGFR依赖的下游通路（如PI3K/Akt），维持生存。我们的研究发现，EGFR抑制剂处理后的肺癌CSCs中，FAO活性显著增强，抑制FAO（如etomoxir）可阻断Axl激活，逆转吉非替尼耐药。3靶向治疗抵抗：信号旁路激活与靶点下调3.2靶点表达下调与突变CSCs可通过表观遗传沉默或基因突变下调靶点表达。例如，在BCR-ABL阳性的慢性粒细胞白血病（CML）中，CSCs通过启动子甲基化沉默BCR-ABL表达，对伊马替尼耐药；在结直肠癌中，KRAS突变的CSCs可通过增强糖酵解和谷氨酰胺代谢，绕过EGFR抑制剂的靶向作用。4免疫治疗抵抗：免疫抑制微环境的代谢塑造免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂、CAR-T细胞疗法）通过激活机体免疫系统杀伤肿瘤细胞，但CSCs可通过代谢重编程塑造免疫抑制微环境，抑制免疫细胞功能，导致耐药。4免疫治疗抵抗：免疫抑制微环境的代谢塑造4.1免疫抑制性代谢微环境CSCs通过高表达CD73、CD39等酶，将外源性ATP转化为腺苷，腺苷通过结合T细胞上的A2A受体抑制其增殖和活化；通过消耗微环境中的精氨酸（ARG1表达）和色氨酸（IDO表达），抑制T细胞功能和NK细胞杀伤活性；通过分泌乳酸（LDHA高表达），酸化微环境，诱导巨噬细胞向M2型极化，促进Treg细胞浸润。例如，黑色素瘤CSCs分泌的乳酸可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），上调T细胞中PD-1表达，促进T细胞耗竭。4免疫治疗抵抗：免疫抑制微环境的代谢塑造4.2抗原呈递下调与免疫逃逸CSCs通过下调MHC-I类分子和抗原加工相关酶（如TAP1、LMP2），减少肿瘤抗原呈递，避免被CD8+T细胞识别。这一过程与代谢重编程密切相关：例如，糖酵解中间产物甲基乙二醛（MG）可通过修饰MHC-I分子，降低其稳定性；脂质积累可通过抑制干扰素-γ（IFN-γ）信号通路，下调MHC-I表达。05靶向代谢重编程的新治疗策略靶向代谢重编程的新治疗策略基于对CSCs代谢重编程及其介导治疗抵抗机制的深入理解，近年来针对代谢靶点的治疗策略成为研究热点。这些策略主要包括：抑制关键代谢酶、阻断代谢信号通路、调节代谢微环境及联合免疫治疗等。1糖代谢干预：切断能量与生物合成来源1.1糖酵解抑制剂靶向糖酵解关键酶的药物（如2-DG、Lonidamine、FX11）已在临床前研究中展现出抗CSCs活性。2-DG作为葡萄糖类似物，可竞争性抑制HK2，阻断糖酵解第一步；Lonidamine靶向线粒体HK2，破坏其与VDAC的结合，诱导线粒体凋亡；FX11抑制LDHA，阻断乳酸生成，逆转免疫抑制微环境。然而，2-DG的临床应用因全身毒性（如神经毒性）受限，而新型纳米递送系统（如脂质体包封2-DG）可提高其在肿瘤组织中的浓度，降低副作用。1糖代谢干预：切断能量与生物合成来源1.2线粒体糖代谢调节二氯乙酸酯（DCA）作为丙酮酸脱氢激酶（PDH）激活剂，可促进丙酮酸进入线粒体，增强OXPHOS，打破CSCs的“代谢灵活性”。在肝癌CSCs中，DCA可降低HIF-1α稳定性，抑制糖酵解，增强索拉非尼敏感性；此外，针对线粒体复合物I的抑制剂（如metformin、phenformin）可通过抑制OXPHOS，耗竭ATP，诱导CSCs凋亡，其中二甲双胍在临床研究中已显示出与化疗联用的协同效应。2脂代谢干预：阻断脂质合成与氧化2.1脂肪酸合成抑制剂FASN抑制剂（如奥利司他、TVB-2640）可通过抑制软脂酸合成，阻断脂质膜形成及信号蛋白翻译后修饰。在乳腺癌CSCs中，TVB-2640可下调棕榈酰化的β-catenin，抑制干性基因表达，增强紫杉醇敏感性；此外，ACC抑制剂（如ND-646）可通过抑制丙二酰辅酶A合成，减少脂肪酸合成，同时激活AMPK，抑制mTOR通路，抑制CSCs自我更新。2脂代谢干预：阻断脂质合成与氧化2.2脂肪酸氧化调节剂CPT1抑制剂（如etomoxir、perhexiline）可阻断长链脂肪酸进入线粒体，抑制FAO。在白血病CSCs中，etomoxir可耗竭ATP，诱导线粒体功能障碍，增强化疗药物（如阿糖胞苷）的杀伤作用；此外，激活AMPK的药物（如AICAR）可通过抑制ACC，同时促进线粒体自噬，清除受损线粒体，逆转CSCs的FAO依赖性耐药。3氨基酸代谢干预：剥夺营养与破坏表观遗传调控3.1谷氨酰胺代谢抑制剂GLS抑制剂（如CB-839、Telaglenastat）可阻断谷氨酰胺转化为谷氨酸，抑制TCA循环和GSH合成。在胰腺癌CSCs中，CB-839可导致ROS积累、ATP耗竭及干性基因下调，联合吉西他滨可显著抑制肿瘤生长；此外，谷氨酰胺转运蛋白ASCT2抑制剂（如V-9302）可减少谷氨氨酸摄取，增强放疗敏感性。3氨基酸代谢干预：剥夺营养与破坏表观遗传调控3.2蛋氨酸限制疗法通过饮食限制或蛋氨酸酶（如PEG-MDL）降低血清蛋氨酸水平，可抑制SAM合成，改变表观遗传修饰。在结直肠癌CSCs中，蛋氨酸限制可降低H3K4me3水平，抑制c-Myc表达，增强奥沙利铂敏感性；临床前研究显示，蛋氨酸限制联合PD-1抑制剂可重塑免疫微环境，提高免疫治疗效果。4线粒体功能靶向：破坏能量工厂与信号平台4.1线粒体复合物抑制剂靶向线粒体ETC复合物的药物（如寡霉素、鱼藤酮、抗霉素A）可抑制OXPHOS，诱导ROS过载。在神经胶质瘤CSCs中，鱼藤酮可通过抑制复合物I，激活线粒体凋亡通路，增强替莫唑胺敏感性；此外，线粒体渗透性转换孔（mPTP）开放剂（如苍术苷）可诱导线粒体肿胀，释放细胞色素C，触发CSCs凋亡。4线粒体功能靶向：破坏能量工厂与信号平台4.2线粒体动力学调节剂靶向线粒体分裂（DRP1抑制剂如Mdivi-1）或融合（MFN2激动剂如CGP-37157）的药物可改变线粒体形态，影响其功能。在乳腺癌CSCs中，Mdivi-1可抑制线粒体分裂，减少线粒体碎片化，降低OXPHOS活性，增强多西他赛耐药；而MFN2过表达可促进线粒体融合，维持线粒体功能稳定性，抑制CSCs自我更新。5代谢-免疫联合治疗：重塑免疫微环境与增强免疫应答5.1逆转免疫抑制微环境联合使用代谢调节剂与免疫检查点抑制剂可打破CSCs诱导的免疫抑制。例如，LDHA抑制剂（如GSK2837808A）联合PD-1抑制剂可减少乳酸积累，改善T细胞功能，增强抗肿瘤效果；ARG1抑制剂（如CB-1156）联合CTLA-4抑制剂可恢复精氨酸水平，促进T细胞浸润，在肝癌模型中显示出协同抗CSCs活性。5代谢-免疫联合治疗：重塑免疫微环境与增强免疫应答5.2增强免疫细胞代谢活性通过调节免疫细胞的代谢状态，可提高其抗肿瘤活性。例如，IL-15可增强CD8+T细胞的OXPHOS和糖酵解，促进其增殖和杀伤功能；腺苷A2A受体拮抗剂（如Ciforadenant）可阻断腺苷介导的免疫抑制，与CAR-T细胞联用可提高实体瘤中CSCs的清除率。6代谢表型转换诱导：分化CSCs以降低耐药性诱导CSCs分化为非CSC表型是克服耐药的重要策略，而代谢调节剂可促进这一过程。例如，全反式维甲酸（ATRA）可通过激活PPARγ，上调FAO，诱导急性早幼粒细胞白血病（APL）CSCs分化；维生素D3可通过抑制Wnt/β-catenin通路，下调糖酵解，促进乳腺癌CSCs分化为非致瘤性细胞。分化的CSCs失去自我更新能力，对化疗和靶向治疗的敏感性显著提高。