肿瘤干细胞代谢重编程与治疗敏感性关系

202XLOGO肿瘤干细胞代谢重编程与治疗敏感性关系演讲人2026-01-12CONTENTS肿瘤干细胞代谢重编程与治疗敏感性关系引言：肿瘤干细胞——肿瘤复发与转移的“种子库”肿瘤干细胞代谢重编程的核心特征与调控机制肿瘤干细胞代谢重编程与治疗敏感性的交互作用靶向肿瘤干细胞代谢重编程的治疗策略与临床转化前景总结与展望目录01肿瘤干细胞代谢重编程与治疗敏感性关系02引言：肿瘤干细胞——肿瘤复发与转移的“种子库”引言：肿瘤干细胞——肿瘤复发与转移的“种子库”肿瘤的发生、发展、复发及转移是困扰临床治疗的重大难题。传统肿瘤治疗手段（如化疗、放疗、靶向治疗）虽可在初期缩小瘤体、延长患者生存期，但往往难以根治肿瘤，其核心原因在于肿瘤中存在一小群具有自我更新、多向分化及肿瘤起始能力的细胞——肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）。CSCs如同肿瘤的“种子库”，在治疗压力下可通过多种机制存活，并在治疗间隙重新增殖，导致肿瘤复发与转移。近年来，随着肿瘤代谢研究的深入，代谢重编程（MetabolicReprogramming）被证实是CSCs维持其干性特征的关键生物学行为之一。与普通肿瘤细胞相比，CSCs表现出独特的代谢表型，不仅满足其快速增殖的能量需求，更通过代谢途径的重塑参与调控DNA损伤修复、表观遗传修饰、信号转导等核心生命过程，从而直接影响肿瘤细胞对治疗的敏感性。引言：肿瘤干细胞——肿瘤复发与转移的“种子库”深入解析CSCs代谢重编程的机制及其与治疗敏感性的关系，对于开发以CSCs为靶点的新型治疗策略、克服肿瘤耐药具有重要的理论意义与临床价值。本文将从CSCs代谢重编程的核心特征、调控机制出发，系统阐述其与不同治疗手段敏感性的相互作用，并探讨基于代谢重编程干预的CSCs靶向治疗策略，以期为优化肿瘤治疗方案提供新的思路。03肿瘤干细胞代谢重编程的核心特征与调控机制肿瘤干细胞代谢重编程的核心特征与调控机制代谢重编程是肿瘤细胞的普遍特征，而CSCs的代谢重编程在“量”与“质”上均表现出独特性：不仅依赖糖酵解等经典Warburg效应，更通过线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）、脂质合成与氧化、氨基酸代谢重编程等途径，构建适应其干细胞特性的代谢网络。这些代谢alterations并非随机发生，而是受内在信号通路与外在微环境的精密调控，共同决定CSCs的干性维持与治疗抵抗能力。糖代谢重编程：从“高效产能”到“干性维持”的动态平衡糖代谢是CSCs能量代谢的核心。普通肿瘤细胞主要依赖糖酵解快速产生ATP和中间代谢物，而CSCs则根据其分化状态、微环境氧浓度及治疗压力，在糖酵解与OXPHOS之间动态切换，形成“糖酵解-OXPHOS双能性代谢模式”。糖代谢重编程：从“高效产能”到“干性维持”的动态平衡糖酵解途径的增强与功能拓展CSCs高表达糖转运蛋白（如GLUT1、GLUT3）及糖酵解关键酶（如HK2、PKM2、LDHA），确保葡萄糖的高摄取与快速酵解。值得注意的是，CSCs的糖酵解并非单纯“产能”，而是通过分流中间代谢物支持干性维持：-戊糖磷酸途径（PPP）分支增强：6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）活性升高，将葡萄糖-6-磷酸（G6P）分流至PPP，产生NADPH和核糖。NADPH维持细胞内还原平衡（如还原型谷胱甘肽GSH的合成），抵抗化疗药物（如顺铂、紫杉醇）诱导的氧化应激；核糖则为DNA修复和核酸合成提供原料，增强CSCs对放疗及DNA损伤药物的耐受性。糖代谢重编程：从“高效产能”到“干性维持”的动态平衡糖酵解途径的增强与功能拓展-乳酸生成与“乳酸穿梭”：LDHA催化丙酮酸转化为乳酸，乳酸不仅可通过酸化微环境抑制免疫细胞（如T细胞、NK细胞）功能，还可通过单羧酸转运蛋白（MCT1/4）被CSCs摄取后，经乳酸脱氢酶（LDH）转化为丙酮酸进入线粒体，支持OXPHOS，形成“自噬性乳酸循环”，为CSCs提供持续能量。糖代谢重编程：从“高效产能”到“干性维持”的动态平衡线粒体OXPHOS的“非经典”依赖尽管糖酵解活跃，部分CSCs（如白血病干细胞、乳腺癌干细胞）却表现出对OXPHOS的依赖，其线粒体质量与功能显著高于普通肿瘤细胞。这种“OXPHOS偏好性”受转录共激活因子PGC-1α、NRF1等调控，通过增强线粒体生物合成（如线粒体DNA复制、电子传递链复合物组装）维持ATP高效产生。更有趣的是，CSCs的线粒体并非“产能机器”，而是作为“信号枢纽”：线粒体活性氧（mtROS）在低水平时可作为第二信激活HIF-1α、NF-κB等通路，促进干性基因（如OCT4、SOX2、NANOG）表达；线粒体代谢物（如柠檬酸、琥珀酸）则可进入细胞核调控表观遗传修饰（如组蛋白乙酰化），维持CSCs的未分化状态。糖代谢重编程：从“高效产能”到“干性维持”的动态平衡线粒体OXPHOS的“非经典”依赖（二）脂质代谢重编程：膜合成、能量储备与信号调控的“双重角色”脂质是细胞膜结构的基本组成，也是重要的能量储备分子和信号分子。CSCs通过脂质合成、摄取与氧化途径的重编程，满足其快速增殖的膜需求，同时通过脂质代谢产物调控干性相关信号通路。糖代谢重编程：从“高效产能”到“干性维持”的动态平衡脂肪酸合成（FAS）的激活与关键酶调控CSCs高表达脂肪酸合成限速酶——乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合酶（FASN），将葡萄糖代谢中间产物（如citrate）转运至细胞质，在ACC催化下生成丙二酰辅酶A，再经FASN催化合成软脂酸。脂肪酸合成的产物不仅用于构成细胞膜（如磷脂、胆固醇酯），还可作为蛋白质翻译的“棕榈酰化”底物，修饰关键信号蛋白（如Hedgehog、Wnt通路受体），增强其膜定位与信号转导效率。例如，在胶质母细胞瘤干细胞中，FASN介导的棕榈酰化可激活Wnt/β-catenin通路，促进SOX2表达，维持干细胞特性。糖代谢重编程：从“高效产能”到“干性维持”的动态平衡脂肪酸氧化（FAO）的“供能”与“促干”作用在营养匮乏或治疗压力下，CSCs可通过上调肉碱脂酰转移酶（CPT1）活性，增强脂肪酸氧化（FAO），将脂肪酸分解为乙酰辅酶A进入TCA循环，支持OXPHOS。FAO不仅为CSCs提供能量，还可通过产生NAD+激活Sirtuins家族蛋白（如SIRT1），去乙酰化FOXO转录因子，促进抗氧化基因（如SOD2、CAT）表达，增强氧化应激抵抗能力。此外，FAO衍生的乙酰辅酶A可作为组蛋白乙酰化供体，调控干性基因的表观遗传激活，形成“代谢-表观遗传-干性”的正反馈环路。糖代谢重编程：从“高效产能”到“干性维持”的动态平衡胆固醇代谢的“膜流动性”与“信号微环境”调控CSCs高表达低密度脂蛋白受体（LDLR）和胆固醇合成限速酶HMGCR，通过内源合成与外源摄取维持高胆固醇水平。胆固醇酯化后储存于脂滴，不仅可维持细胞膜流动性（利于CSCs侵袭转移），还可作为“胆固醇库”在应激时释放，参与膜脂筏的形成，聚集干性相关受体（如Notch、EGFR）。例如，在胰腺导管腺癌干细胞中，胆固醇积累可通过激活Notch1通路，促进肿瘤起始能力。（三）氨基酸代谢重编程：氮源供给、氧化应激平衡与免疫微环境塑造氨基酸是蛋白质合成的原料，也是氮源、碳源及重要信号分子（如谷氨酸、甘氨酸）的前体。CSCs通过调控氨基酸的摄取、合成与代谢，满足其生物合成需求，同时影响治疗敏感性与免疫微环境。糖代谢重编程：从“高效产能”到“干性维持”的动态平衡谷氨酰胺代谢的“TCA循环补充”与“抗氧化防御”谷氨酰胺是CSCs最常利用的氨基酸之一，通过谷氨酰胺酶（GLS）转化为谷氨酸，再经谷氨酸脱氢酶（GLUD）或谷氨酰胺-丙酮酸转氨酶（GPT）生成α-酮戊二酸（α-KG），补充TCA循环中间产物（“谷氨酰胺解”）。此外，谷氨酰胺代谢分支可生成谷胱甘肽（GSH）：谷氨酸与半胱氨酸、甘氨酸在γ-谷氨酰半胱氨酸连接酶（GCL）催化下合成GSH，是细胞内最重要的抗氧化分子。CSCs通过上调GLS和GCL表达，增强谷氨酰胺代谢与GSH合成，抵抗化疗药物（如阿霉素、顺铂）诱导的氧化损伤，这是其耐药的重要机制之一。糖代谢重编程：从“高效产能”到“干性维持”的动态平衡谷氨酰胺代谢的“TCA循环补充”与“抗氧化防御”2.丝氨酸/甘氨酸代谢的“一碳单位”供应与表观遗传调控丝氨酸和甘氨酸是“一碳单位”代谢的核心氨基酸，可为嘌呤、胸苷及S-腺苷甲硫氨酸（SAM）合成提供甲基。CSCs高表达丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）和甘氨酸脱羧酶（GLDC），将丝氨酸转化为甘氨酸，再经甘氨酸裂解系统产生N5,N10-亚甲基四氢叶酸（-CH2-THF），支持一碳单位循环。一碳单位代谢产物不仅参与核酸合成（支持CSCs增殖），还可通过提供甲基供体SAM调控组蛋白/DNA甲基化（如H3K4me3、DNMT1），维持干性基因的表观遗传激活。例如，在急性髓系白血病干细胞中，SHMT2介导的丝氨酸代谢增强可通过促进组蛋白H3K4三甲基化，激活HOXA9/MEIS1通路，驱动白血病发生发展。糖代谢重编程：从“高效产能”到“干性维持”的动态平衡色氨酸代谢的“免疫逃逸”与“促存微环境”色氨酸经吲胺2,3-双加氧酶（IDO1）或犬尿氨酸酶（TDO）代谢为犬尿氨酸，是CSCs免疫逃逸的关键途径。犬尿氨酸及其代谢产物（如3-羟基犬尿氨酸、喹啉酸）可通过激活芳香烃受体（AHR），抑制T细胞增殖、诱导T细胞耗竭，同时促进调节性T细胞（Tregs）浸润，形成免疫抑制微环境。此外，IDO1/TDO介导的色氨酸代谢还可通过AHR通路激活STAT3信号，促进CSCs自我更新，增强其对放疗及免疫检查点抑制剂的抵抗。（四）代谢重编程的调控网络：内在信号与外在微环境的“协同指挥”CSCs代谢重编程并非孤立事件，而是受内在信号通路与外在肿瘤微环境（TME）共同调控的复杂网络。内在信号通路通过转录因子、表观遗传修饰等直接调控代谢酶表达；外在微环境（如缺氧、酸性pH、营养匮乏）则通过代谢物浓度、细胞间通讯等重塑CSCs代谢表型。糖代谢重编程：从“高效产能”到“干性维持”的动态平衡内在信号通路的核心调控作用-HIF-1α通路：在缺氧条件下，HIF-1α稳定并激活GLUT1、LDHA、PDK1等糖酵解相关基因，同时抑制线粒体生物合成，促进CSCs向糖酵解表型转化。此外，HIF-1α还可诱导自噬相关基因（如BECN1、LC3）表达，通过自噬降解受损细胞器，维持代谢稳态。-Wnt/β-catenin通路：β-catenin入核后激活c-Myc、GLUT1等基因，促进糖酵解与PPP；同时，β-catenin可上调FASN表达，增强脂肪酸合成，支持CSCs干性维持。在结直肠癌干细胞中，Wnt通路激活与脂质代谢重编程形成正反馈环路，驱动肿瘤复发。-Notch通路：Notch受体与配体结合后，通过NICD（Notch胞内结构域）激活HES1、HEY1等基因，调控GLS、CPT1等氨基酸与脂质代谢酶表达，促进CSCs的谷氨酰胺依赖与FAO增强，增强其对靶向治疗的抵抗。糖代谢重编程：从“高效产能”到“干性维持”的动态平衡肿瘤微环境的代谢“胁迫”与“适应”-缺氧微环境：肿瘤内部血管结构异常导致缺氧，HIF-1α激活的同时，还可通过诱导CAIX（碳酸酐酶IX）调节细胞内pH，维持CSCs在酸性环境中的存活能力。-免疫微环境：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、癌症相关成纤维细胞（CAFs）等基质细胞可通过代谢旁路支持CSCs：CAFs通过分泌酮体、乳酸等“代谢燃料”被CSCs摄取，支持OXPHOS（“反向Warburg效应”）；TAMs则通过分泌IL-6、TNF-α等细胞因子，激活CSCs的JAK2/STAT3通路，上调GLS、IDOL1等代谢酶表达，促进其免疫逃逸。04肿瘤干细胞代谢重编程与治疗敏感性的交互作用肿瘤干细胞代谢重编程与治疗敏感性的交互作用治疗敏感性是衡量肿瘤治疗效果的核心指标，而CSCs的代谢重编程通过直接影响药物转运、DNA损伤修复、细胞凋亡及免疫微环境，成为导致治疗抵抗的关键因素。不同治疗手段（化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗）对CSCs代谢的依赖存在差异，其与代谢重编程的相互作用机制也各具特点。化疗耐药：代谢重编程介导的“生存优势”化疗是肿瘤治疗的基石，但CSCs通过代谢重编程产生多重耐药机制，导致化疗效果不佳。化疗耐药：代谢重编程介导的“生存优势”药物外排与代谢解毒增强CSCs高表达ATP结合盒（ABC）转运蛋白（如ABCG2、ABCB1），可将化疗药物（如阿霉素、紫杉醇）主动泵出细胞外，降低细胞内药物浓度。同时，代谢重编程增强解毒系统功能：GSH-Px（谷胱甘肽过氧化物酶）在GSH存在下催化过氧化物还原，清除化疗药物诱导的活性氧（ROS）；醛酮还原酶（AKR1C3）则可将化疗药物（如环磷酰胺）的活性代谢物失活，减弱其杀伤作用。例如，在乳腺癌干细胞中，ABCG2介导的药物外排与GSH合成的协同作用，是其对多西他赛耐药的核心机制。化疗耐药：代谢重编程介导的“生存优势”DNA损伤修复能力提升化疗药物（如顺铂、吉西他滨）主要通过诱导DNA损伤杀伤肿瘤细胞，而CSCs通过代谢重编程增强DNA修复能力：-谷氨酰胺代谢：通过α-KG激活TET家族蛋白，促进DNA去甲基化，修复化疗诱导的DNA损伤；-糖酵解-PPP分支增强：提供核糖和NADPH，支持DNA修复酶（如PARP、DNA聚合酶）的合成与活性；-蛋白质合成：mTORC1通路激活后，促进DNA修复蛋白（如BRCA1、RAD51）的翻译，增强同源重组修复（HRR）效率。化疗耐药：代谢重编程介导的“生存优势”抗凋亡通路激活CSCs通过代谢重编程上调抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1）表达，抑制凋亡信号传导。例如，线粒体OXPHOS衍生的ATP可激活PI3K/Akt通路，促进Bad蛋白磷酸化（失活），阻断凋亡级联反应；脂肪酸合成产生的神经酰胺（Ceramide）则被转化为鞘氨醇-1-磷酸（S1P），通过S1P/S1PR1轴抑制Caspase-3活化，减弱化疗药物诱导的细胞凋亡。（二）放疗抵抗：代谢重编程调控的“ROS平衡”与“DNA损伤响应”放疗通过电离辐射（IR）诱导DNA双链断裂（DSBs）和ROS产生杀伤肿瘤细胞，而CSCs通过代谢重编程维持ROS稳态，增强DNA修复能力，导致放疗抵抗。化疗耐药：代谢重编程介导的“生存优势”ROS清除能力增强IR产生的ROS是杀伤肿瘤细胞的关键效应分子，但CSCs通过代谢重编程降低ROS水平：-PPP增强：NADPH为硫氧还蛋白（Trx）和谷氧还蛋白（Grx）提供还原力，清除过氧化氢（H2O2）和超氧阴离子（O2-）；-谷氨酰胺代谢：GSH合成增强，直接中和ROS；-线粒体质量控制：线粒体自噬（Mitophagy）清除受损线粒体，减少mtROS产生。例如，在胶质瘤干细胞中，Parkin介导的线粒体自噬通过降低mtROS水平，显著增强其对放疗的抵抗能力。化疗耐药：代谢重编程介导的“生存优势”DNA损伤修复效率提升IR诱导的DSBs是放疗杀伤的主要靶点，CSCs通过代谢重编程激活DSBs修复通路：-ATM/ATR-Chk1/2通路：代谢产物（如NAD+、ATP）维持该通路的能量供应，促进γ-H2AX焦点形成（DSBs标志物）；-同源重组修复（HRR）：BRCA1/2在NAD+依赖的去乙酰化酶SIRT1激活后，促进DSBs末端重组合成；-非同源末端连接（NHEJ）：DNA-PKcs在脂肪酸合成产物（如磷脂酰肌醇）参与下，增强DSBs末端连接效率。3214化疗耐药：代谢重编程介导的“生存优势”缺氧微环境的“辐射保护”作用肿瘤内部缺氧区域（HypoxicNiches）是CSCs的主要聚集地，缺氧可通过HIF-1α上调缺氧诱导因子（HIFs）表达，促进GLUT1、LDHA等糖酵解基因表达，同时抑制ROS产生，直接减弱IR的杀伤效应。此外，缺氧还可诱导CSCs进入“休眠状态”（Quiescence），降低细胞增殖活性，使其对依赖细胞周期同步化的放疗（如分割放疗）不敏感。靶向治疗耐药：代谢途径“旁路激活”与“信号代偿”靶向治疗通过抑制肿瘤特异性驱动信号通路（如EGFR、ALK、BRAF）杀伤肿瘤细胞，但CSCs通过代谢重编程激活旁路途径或产生信号代偿，导致靶向耐药。靶向治疗耐药：代谢途径“旁路激活”与“信号代偿”代谢途径“旁路激活”替代靶点通路依赖例如，EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者对EGFR-TKI（如吉非替尼）耐药的核心机制之一是CSCs通过上调AXL受体酪氨酸激酶（RTK），激活PI3K/Akt/mTOR通路，绕过EGFR依赖；同时，AXL可诱导GLUT1表达，增强糖酵解，为耐药CSCs提供能量支持。此外，在BRAF突变黑色素瘤中，CSCs通过FAO增强替代BRAF/MEK/ERK通路的能量供应，导致BRAF抑制剂（如维罗非尼）耐药。靶向治疗耐药：代谢途径“旁路激活”与“信号代偿”信号通路“反馈性激活”与“表观遗传重塑”靶向治疗抑制下游信号通路后，可通过负反馈机制激活上游或平行通路。例如，mTOR抑制剂（如依维莫司）可抑制S6K1活性，解除其对IRS-1的负反馈，增强PI3K/Akt信号；同时，代谢重编程介导的表观遗传修饰（如DNMT1介导的抑癌基因甲基化沉默）可恢复驱动通路的表达，导致耐药。例如，在慢性髓系白血病（CML）干细胞中，BCR-ABL抑制剂（如伊马替尼）可通过上调DNMT1，沉默p21^CIP1/WAF1^基因，促进白血病干细胞自我更新。靶向治疗耐药：代谢途径“旁路激活”与“信号代偿”肿瘤干细胞“干性维持”与“分化阻滞”靶向治疗虽可杀伤分化肿瘤细胞，但对CSCs干性影响有限。CSCs通过代谢重编程维持干性基因（如OCT4、SOX2、NANOG）表达：例如，Wnt通路激活可通过β-catenin/c-Myc轴促进LDHA表达，增强糖酵解，同时激活NANOG启动子，维持干细胞特性。此外，CSCs可通过代谢中间产物（如α-KG、琥珀酸）调控TET家族蛋白和组去甲基化酶（KDMs）活性，维持干性基因的表观遗传激活，分化阻滞于未分化状态，逃避靶向药物的杀伤。免疫治疗抵抗：代谢重编程塑造的“免疫抑制微环境”免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂、CAR-T细胞疗法）通过激活机体抗肿瘤免疫应答杀伤肿瘤细胞，但CSCs通过代谢重编程抑制免疫细胞功能，形成免疫抑制微环境，导致免疫治疗抵抗。免疫治疗抵抗：代谢重编程塑造的“免疫抑制微环境”代谢“竞争”与免疫细胞功能耗竭CSCs高表达免疫检查点分子（如PD-L1、CD47）和代谢转运蛋白（如CD73、CD39），通过代谢竞争抑制T细胞功能：-葡萄糖摄取竞争：CSCs高表达GLUT1，消耗微环境中葡萄糖，导致T细胞因葡萄糖缺乏而活化受阻（“葡萄糖饥饿”）；-腺苷生成：CD39（外核苷酸酶）和CD73（5'-核苷酸酶）将ATP代谢为腺苷，腺苷通过A2A受体抑制T细胞增殖、IFN-γ分泌，促进Treg分化；-乳酸积累：LDHA产生的乳酸酸化微环境（pH<6.5），抑制T细胞浸润（通过降低CXCL9/CXCL10表达）和细胞毒性功能，同时促进巨噬细胞向M2型极化。3214免疫治疗抵抗：代谢重编程塑造的“免疫抑制微环境”免疫抑制细胞的招募与激活1CSCs通过代谢重编程分泌趋化因子（如CCL2、CXCL12）和代谢因子（如PGE2、TGF-β），招募并激活免疫抑制细胞：2-髓源性抑制细胞（MDSCs）：CSCs分泌的IL-6、GM-CSF可促进MDSCs分化，MDSCs通过精氨酸酶1（ARG1）消耗精氨酸，抑制T细胞TCRζ链表达；3-调节性T细胞（Tregs）：CSCs代谢产物（如TGF-β、视黄酸）可促进Tregs分化，Tregs通过CTLA-4竞争结合B7分子，抑制CD8+T细胞活化；4-肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：CSCs分泌的M-CSF、IL-10可诱导M2型TAMs极化，M2-TAMs通过分泌IL-10、TGF-β抑制免疫应答，同时分泌EGF、VEGF促进CSCs增殖。免疫治疗抵抗：代谢重编程塑造的“免疫抑制微环境”CSCs的“免疫编辑”与“抗原丢失”长期免疫治疗压力可诱导CSCs发生“免疫编辑”（Immunoediting）：通过上调MHCI类分子表达下调、抗原加工呈递相关分子（如TAP1、LMP2）缺失，减少肿瘤抗原呈递，逃逸CD8+T细胞识别；同时，CSCs可通过代谢重编程（如色氨酸代谢）激活AHR通路，诱导免疫检查点分子（如PD-L1、TIM3）表达，形成“免疫抵抗-代谢重编程”的正反馈环路。例如，在黑色素瘤中，IDO1介导的色氨酸代谢可通过AHR/PD-L1轴，促进CSCs对PD-1抑制剂的抵抗。05靶向肿瘤干细胞代谢重编程的治疗策略与临床转化前景靶向肿瘤干细胞代谢重编程的治疗策略与临床转化前景基于CSCs代谢重编程与治疗敏感性的密切关系，以CSCs代谢为靶点的治疗策略成为克服肿瘤耐药的新方向。目前，研究主要集中在代谢酶抑制剂、代谢重编程调控信号通路干预、代谢微环境重塑及联合治疗策略等方面，部分药物已进入临床前或临床试验阶段，展现出良好的应用前景。代谢酶抑制剂：直接阻断CSCs代谢依赖途径糖酵解与PPP抑制剂-2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）：竞争性抑制己糖激酶（HK），阻断糖酵解第一步，同时抑制NADPH产生，增强氧化应激敏感性。临床前研究显示，2-DG联合紫杉醇可显著降低乳腺癌干细胞比例，抑制肿瘤复发。-6-氨基烟酰胺（6-AN）：抑制G6PD，阻断PPP，减少核糖和NADPH生成，增强化疗药物（如吉西他滨）对胰腺癌干细胞的杀伤作用。-LCZ696（沙库巴曲缬沙坦）：通过抑制MCT1阻断乳酸外排，酸化CSCs内环境，诱导其凋亡，联合PD-1抑制剂可显著改善肝癌模型小鼠的生存期。123代谢酶抑制剂：直接阻断CSCs代谢依赖途径脂质代谢抑制剂-TVB-2640（FASN抑制剂）：通过抑制FASN阻断脂肪酸合成，减少棕榈酰化修饰，抑制Wnt/β-catenin通路，降低结直肠癌干细胞干性。目前，TVB-2640联合紫杉醇治疗三阴性乳腺癌的I期临床试验已显示出初步疗效。-Etomoxir（CPT1抑制剂）：抑制CPT1阻断FAO，减少脂肪酸进入线粒体氧化，降低OXPHOS依赖，诱导急性髓系白血病干细胞分化，增强阿糖胞苷敏感性。代谢酶抑制剂：直接阻断CSCs代谢依赖途径氨基酸代谢抑制剂-CB-839（GLS抑制剂）：抑制谷氨酰胺酶，阻断谷氨酰胺解，减少α-KG和GSH合成，增强顺铂对肺癌干细胞的氧化损伤敏感性。I期临床试验显示，CB-839联合化疗在GLS高表达的晚期实体瘤患者中显示出可控的安全性和初步抗肿瘤活性。-NXP800（IDO1抑制剂）：抑制IDO1阻断色氨酸代谢，减少犬尿氨酸生成，逆转T细胞耗竭，联合PD-1抑制剂可改善黑色素瘤患者的免疫治疗响应率。信号通路干预：阻断代谢重编程的“上游调控”HIF-1α通路抑制剂-PX-478：通过抑制HIF-1α表达与核转位，下调GLUT1、LDHA等糖酵解基因，逆转缺氧CSCs的放疗抵抗。在胶质瘤模型中，PX-478联合放疗可显著延长小鼠生存期。-Acriflavine：阻断HIF-1α与HIF-1β的二聚化，抑制其转录活性，降低CSCs在缺氧微环境中的存活能力。信号通路干预：阻断代谢重编程的“上游调控”PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂-Everolimus（mTOR抑制剂）：通过抑制mTORC1减少蛋白质合成，降低GLUT1、FASN等代谢酶表达，抑制乳腺癌干细胞干性。联合CDK4/6抑制剂（如Palbociclib）可显著改善ER+乳腺癌患者的无进展生存期。-Dactolisib（PI3K/mTOR双抑制剂）：同时抑制PI3K和mTOR通路，阻断糖酵解与脂质合成交叉对话，诱导多发性骨髓瘤干细胞凋亡。信号通路干预：阻断代谢重编程的“上游调控”Notch通路抑制剂-γ-分泌酶抑制剂（GSIs，如DAPT）：抑制Notch受体裂解，减少NICD释放，下调GLS、CPT1等代谢酶表达，降低胰腺癌干细胞对吉西他滨的耐药性。代谢微环境重塑：打破CSCs与免疫细胞的“代谢共生”靶向免疫抑制性代谢途径-抗CD73/CD39抗体：阻断CD73和CD39活性，减少腺苷生成，恢复T细胞功能，联合PD-1抑制剂可增强肝癌小鼠的抗肿瘤免疫应答。-ARG1抑制剂（如CB-1158）：抑制MDSCs的精氨酸酶1活性，恢复T细胞TCRζ链表达，改善肿瘤微环境免疫抑制状态。代谢微环境重塑：打破CSCs与免疫细胞的“代谢共生”改善肿瘤微环境代谢状态-二甲双胍（Metformin）：通过抑制线粒体复合物I降低OXPHOS，减少乳酸生成，逆转酸性微环境，增强T细胞浸润。临床研究显示，二甲双胍联合PD-1抑制剂可改善非小细胞肺癌患者的治疗效果。-阿司匹林（Aspirin）：通过抑制COX-2减少PGE2合成，降低M2型TAMs极化，重塑免疫微环境，增强结直肠癌患者对免疫治疗的响应。联合治疗策略：协同增效与耐药逆转1联合治疗是克服CSCs代谢重编程介导耐药的关键策略，主要包